專利名稱：制備磷酸鈣化合物的聚合物溶膠的方法及在金屬移植體上涂布此溶膠的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種根據(jù)溶膠-凝膠合成法制備磷酸鈣化合物的聚合物溶膠的方法，該溶膠包含具有優(yōu)異生物活性的磷灰石，也涉及在金屬移植體上涂布該聚合物溶膠的方法，其中聚合物溶膠涂布在該金屬移植體上，然后經(jīng)熱處理形成與該金屬移植體牢固粘結(jié)的致密涂層。本發(fā)明特別涉及一種制備磷酸鈣化合物的聚合物溶膠的方法，其中由于鈣和磷成分完全溶解在該聚合物溶膠中，所以該聚合物溶膠是透明均勻的且具有優(yōu)異的可潤濕性，以及將含有羥磷灰石的磷酸鈣陶瓷的聚合物溶膠涂布在牙科及整形外科領(lǐng)域廣泛應(yīng)用的各種金屬移植體上的方法，其中該聚合物溶膠涂布在該金屬移植體上，然后經(jīng)熱處理形成與該金屬移植體牢固粘結(jié)的致密涂層。
背景技術(shù)：
在Kitsugi等的Biomaterials 16，1101-1107(1995)中已有將諸如羥磷灰石(Hydrixyapatite，HA，Ca10(PO4)6(OH)2)、磷酸三鈣(Tricalciumphosphate，TCP，Ca3(PO4)2)、磷酸四鈣(Tetracalcium phosphate，TTCP，Ca4P2O9)、焦磷酸鈣(Calcium pyrophosphate，CPP，Ca2P2O7)等的磷酸鈣陶瓷移植到兔子骨組織中的報告，他們使用透射電子顯微鏡(TEMTransmission Electron Microscope)觀察磷酸鈣陶瓷和骨組織間的界面，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在該界面上磷酸鈣陶瓷與骨組織化學(xué)結(jié)合。
上述磷酸鈣陶瓷的所有例子在與骨頭直接結(jié)合這一點上完全相同，但是在人體內(nèi)的溶解速度互不相同。眾所周知，羥磷灰石是可移入到人體內(nèi)的最穩(wěn)定磷酸鈣陶瓷，其化學(xué)特性與構(gòu)成人體骨組織的無機(jī)物最類似，所以臨床上正致力于把羥磷灰石陶瓷作為人造骨骼材料。然而，羥磷灰石陶瓷盡管其生物適和性優(yōu)異，但其不能克服一般陶瓷所具有的脆性缺點，因而容易損壞。所以在必須能反復(fù)承受負(fù)荷的部位主要還是使用由不銹鋼、鈷鉻合金、鈦合金等金屬材料制成的移植體。
為了將金屬材料的優(yōu)異機(jī)械強(qiáng)度與羥磷灰石的強(qiáng)生物適和性相結(jié)合，正在進(jìn)行在金屬移植體的表面涂布羥磷灰石的研究。在金屬移植體表面上涂布羥磷灰石的最通常方法是等離子體噴涂法。等離子噴涂法是將羥磷灰石粉末利用載氣使其通過20000～30000℃的等離子體區(qū)域，瞬間熔融后，粘合到目標(biāo)基板上的涂布方法。等離子體噴涂法與濺射法、化學(xué)氣相沉積法等其它方法相比其優(yōu)點在于粘合強(qiáng)度大。
但是，當(dāng)羥磷灰石粒子通過非常熱的等離子體區(qū)域時，其化學(xué)結(jié)構(gòu)受到損壞，從而諸如磷酸三鈣、磷酸四鈣、氧化鈣、非結(jié)晶焦磷酸鈣這樣的分解產(chǎn)物大量產(chǎn)生，當(dāng)涂布的目標(biāo)基板移入到體內(nèi)時，目標(biāo)基板上的涂層將被人體吸收，從而導(dǎo)致發(fā)生涂層從目標(biāo)基板解離或涂層強(qiáng)度明顯降低的問題(參見Filiaggi et al.J.Biomed.Mater.Res.，251211-1229，1991)。
為解決上述問題研究了改進(jìn)的涂布方法，但是羥磷灰石陶瓷的可能燒結(jié)溫度為1100℃或更高，這本身就是存在的問題。金屬移植體主要是使用不銹鋼316L和鈦合金(Ti-6Al-4V)，但是在1100℃或更高的溫度時，其機(jī)械強(qiáng)度會大大降低并被劇烈氧化，所以必須在1000℃或更低的溫度下才能致密燒結(jié)羥磷灰石涂層。
近來為降低羥磷灰石陶瓷的燒結(jié)溫度，對合成納米級羥磷灰石粒子(1nm＝10-9m)進(jìn)行了許多試驗。溶膠-凝膠合成法非常符合這種目的，所謂溶膠-凝膠法就是水解金屬有機(jī)物以生成3～4nm的初始粒子，將初始粒子經(jīng)過縮聚反應(yīng)以形成凝膠網(wǎng)孔。除去溶劑，凝膠網(wǎng)孔干燥收縮，將其進(jìn)行熱處理而生成最終的陶瓷粒子。由于陶瓷粒子在化學(xué)上均勻、尺寸大大縮小，且陶瓷粒子具有優(yōu)異的反應(yīng)性，所以溶膠-凝膠合成法很有利。但是由于由溶膠-凝膠法制得的陶瓷粒子的量相對較少，所以溶膠-凝膠合成法僅能用于涂布方法這樣的特殊目的。
當(dāng)將由溶膠-凝膠法合成的磷灰石涂布至目標(biāo)體上時，磷灰石在相對較低溫度下結(jié)晶，其燒結(jié)溫度大大降低，從這點來看，其作為新型的磷灰石涂布方法具有發(fā)展前景。在含有磷灰石的磷酸鈣陶瓷的溶膠-凝膠合成法中重要的是選擇適當(dāng)?shù)拟}鹽、磷酸鹽及溶劑。另外，在溶膠-凝膠合成法中，均勻混和鈣和磷酸并使彼此充分接觸以得到所需要的老化條件是重要的。
美國專利第5,766,669號揭示了一種將磷灰石涂布到金屬基板上的方法，此方法包括將硝酸鈣(Ca(NO3)2)與磷酸銨溶液混和以制成磷灰石溶膠，將該磷灰石溶膠涂布到該金屬基板上，及在950℃～1000℃下熱處理制得的金屬基板，由此制成磷灰石涂層。另外，美國專利第6,569,489號也揭示了一種將磷灰石涂布到基板上的方法，此方法包括在pH為6.0～7.5、溫度為100℃或更低的溶解有鈣離子、磷酸根離子、碳酸根離子的水溶液中浸漬要涂布的基板，浸漬足夠長的時間以使磷灰石涂層和基板化學(xué)結(jié)合，從而在基板上形成結(jié)晶的磷灰石涂層。
另外，D.M.Liu等(Biomaterials 22 1721-1730，(2001))試圖將磷灰石溶膠涂布到純鈦基板上，其中是將硝酸鈣(Ca(NO3)2)溶解于無水乙醇中制得的溶液與通過將亞磷酸三乙酯和水加入到無水乙醇中并水解得到的溶液而成的另一種溶液混合，從而制得磷灰石溶膠。另外，K.A.Gross等(J.Mater.Sci.Mater.In Med.9 839-843，(1998))等提出一種制備磷灰石涂層的技術(shù)，包括將乙醇鈣溶到乙醇和乙二醇的混合溶劑中所成的第一種溶液與亞磷酸三乙酯溶到乙醇和乙二醇的混合溶劑中所成的第二種溶液混合，由此制備磷灰石溶膠，將該溶膠涂布到鈦基板上后，在800℃條件下熱處理得到的基板，從而得到磷灰石涂層。
但是，采用磷灰石水溶液涂布基板或使用硝酸鈣作為鈣鹽不是理想的，因為當(dāng)在基板上涂布磷灰石水溶液時，由于磷灰石溶膠對基板的可潤濕性較差，所以不能在整個基板上得到均勻厚度的涂層。
另外，使用乙醇和乙二醇的混和溶劑的情況也和將水作為溶劑的情況相同，磷灰石溶膠對基板的可潤濕性下降，所以從根本上存在在基板上不能得到均勻致密的涂層的嚴(yán)重缺陷。可潤濕性優(yōu)異的溶膠由于能在整個基板表面上均勻分散，所以對于形成均勻的涂層是有益的。因此，在溶膠-凝膠涂布法中最重要的因素是由溶膠-凝膠合成法制得的溶膠對基板的可潤濕性。
使用現(xiàn)有技術(shù)常用的磷灰石溶膠的涂布方法因為使用可潤濕性差的溶膠，所以存在涂層不致密、厚度不均勻的問題。由此，盡管使用磷灰石溶膠的涂布方法簡單且不需要價格高昂的設(shè)備，但還是不能廣泛應(yīng)用。

發(fā)明內(nèi)容
因此，本發(fā)明針對現(xiàn)有技術(shù)中的上述問題而提出，本發(fā)明的一個目的是提供一種制備磷酸鈣化合物的聚合物溶膠的方法，其中由于鈣和磷成分完全溶解在該聚合物溶膠中，所以該聚合物溶膠是透明均勻的且具有優(yōu)異的可潤濕性和生物活性。
本發(fā)明的另一目的是提供一種將含有羥磷灰石的磷酸鈣陶瓷的聚合物溶膠涂布在牙科及整形外科領(lǐng)域廣泛使用的各種金屬移植體上的方法，其中該聚合物溶膠涂布在該金屬移植體上，然后經(jīng)熱處理形成與該金屬移植體牢固粘結(jié)的致密涂層。
為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供一種含有磷灰石的磷酸鈣化合物的聚合物溶膠的制備方法，該方法包括制備含有完全溶解在有機(jī)酸中的乙醇鈣(Ca(OC2H5)2)的鈣鹽溶液和含有溶解在所述有機(jī)酸中的亞磷酸三乙酯(P(OC2H5)3)或磷酸三乙酯(PO(OC2H5)3)的磷酸鹽溶液，將所述的鈣鹽溶液和所述的磷酸鹽溶液混和以制得混合溶液，并老化所述的混合溶液。所述的有機(jī)酸選自丙酸(CH3CH2COOH)、乙酸(CH3COOH)及甲酸(HCOOH)中的任一種。
本發(fā)明還提供一種在金屬移植體上涂布磷酸鈣陶瓷的方法，該方法包括以下步驟通過浸漬、高速旋轉(zhuǎn)或噴涂等方法將聚合物溶膠涂布到金屬移植體的表面上；在60～100℃下水解該金屬移植體上含有該聚合物溶膠的涂層；在300～500℃下預(yù)熱處理在該金屬移植體上經(jīng)水解的涂層，以燃燒掉殘留在經(jīng)水解的涂層中的有機(jī)物；重復(fù)上述步驟使涂層增加到需要的厚度；在氮氣中于500～800℃下燒結(jié)得到的金屬移植體。
為了制備含有磷灰石的聚合物溶膠，準(zhǔn)備特定的鈣鹽溶液和磷酸鹽溶液，將其混和，然后老化。在本發(fā)明中，將乙醇鈣粉末加到諸如丙酸、乙酸及甲酸等的有機(jī)酸中使有機(jī)酸中鈣鹽的摩爾濃度為0.005～1.0M，充分?jǐn)嚢柚敝菱}鹽完全溶解在有機(jī)酸中，從而制得鈣鹽溶液(溶液A)。
此時，如果添加到有機(jī)酸中的乙醇鈣粉末的摩爾濃度小于0.005M，那么濃度偏低，得到的磷灰石量不足。另一方面，如果添加到有機(jī)酸中的乙醇鈣粉末的摩爾濃度超過1.0M，那么乙醇鈣在有機(jī)酸溶劑中溶解不充分。因為乙醇鈣具有潮解性，所以處理乙醇鈣本身或溶液時必須在充分干燥的氬氣或氮氣中進(jìn)行。
另外，將亞磷酸三乙酯或磷酸三乙酯加到諸如丙酸、乙酸及甲酸等的有機(jī)酸中使磷酸鈣化合物中鈣和磷的摩爾比為1.0～2.0，然后充分?jǐn)嚢枰灾频昧姿猁}溶液(溶液B)。與固體乙醇鈣不同，因為亞磷酸三乙酯或磷酸三乙酯是液體，所以不需要經(jīng)過其它的溶解處理。此時，因為磷酸三乙酯水解速度慢，所以其與鈣鹽的反應(yīng)慢，因此制備磷灰石的時間變長，從而使用亞磷酸三乙酯作為磷酸鹽。
所述的磷酸鹽溶液(溶液B)中鈣和磷的摩爾比(Ca/P)是1～2的原因在于當(dāng)鈣鹽溶液(溶液A)和磷酸鹽溶液(溶液B)混和得到的磷酸鈣化合物中鈣和磷的摩爾比(Ca/P)脫離上述摩爾比時，不能得到生物活性優(yōu)異的磷酸鈣化合物。
當(dāng)將含有完全溶于其中的乙醇鈣的鈣鹽溶液(溶液A)與含有溶于其中的亞磷酸三乙酯或磷酸三乙酯的磷酸鹽溶液(溶液B)混和時，根據(jù)鈣和磷的摩爾比(Ca/P)可以合成下面所述的磷酸鈣化合物。
具體而言，當(dāng)鈣和磷的摩爾比(Ca/P)為1.0的時候制得焦磷酸鈣(Ca2P2O7)、Ca/P為1.5時制得磷酸三鈣(Ca3(PO4)2)、Ca/P為1.67時制得羥磷灰石(Ca10(PO4)6(OH)2)、Ca/P為2.0時制得磷酸四鈣(Ca4P2O9)。眾所周知，焦磷酸鈣(CPP；Ca2P2O7)、磷酸三鈣(TCP；Ca3(PO4)2)、羥磷灰石(HA；Ca10(PO4)6(OH)2)及磷酸四鈣(TTCP；Ca4P2O9)都具有優(yōu)異的生物活性。
將通過混和鈣鹽溶液和磷酸鹽溶液得到的磷酸鈣化合物的混和溶液，在從常溫到80℃溫度下老化預(yù)定的時間，從而制得磷酸鈣化合物的聚合物溶膠。其中常溫下的老化時間最長為一周，80℃時最長為10小時。若不滿足以上條件，就會有部分沉淀生成，從而得不到整體均勻的溶膠。
經(jīng)過前述過程制得的溶膠呈淺赤褐色、透明并具有優(yōu)異的可潤濕性。
如前所述，得到生物活性優(yōu)異的磷酸鈣化合物的聚合物溶膠之后，采用浸漬、高速旋轉(zhuǎn)或噴涂等方法將該聚合物溶膠涂布到金屬移植體上，然后將涂布有聚合物溶膠的金屬移植體在60℃～100℃下水解，在300℃～500℃下預(yù)熱處理經(jīng)水解的涂層，以燃燒掉殘留在涂層上的有機(jī)物；重復(fù)上述步驟以將涂層增加到需要的厚度。然后，厚度合適的涂層涂布完成后，在氮氣中在500～1000℃下燒結(jié)得到的金屬移植體。
此時，如果燒結(jié)溫度不足500℃，有機(jī)物就不能完全燃燒。另一方面，如果燒結(jié)溫度超過1000℃，移植體的機(jī)械強(qiáng)度將大大減小并且劇烈氧化。
將如前所述得到的磷酸鈣化合物的聚合物溶膠涂布到各種金屬移植體的表面，再經(jīng)過熱處理，從而在金屬移植體上形成均勻、結(jié)構(gòu)微細(xì)的致密涂層，并且聚合物溶膠對金屬移植體的粘結(jié)強(qiáng)度較高。


從下面結(jié)合附圖對優(yōu)選實施例的詳細(xì)說明中可以清楚和更易理解本發(fā)明的這些和其它目的和優(yōu)點，其中圖1是按本發(fā)明制備的透明、穩(wěn)定的磷灰石溶膠的照片。
圖2是表明在無定形二氧化硅基板上滴一滴磷灰石溶膠后的狀態(tài)的照片，用以測定溶膠的接觸角。
圖3是表明在無定形二氧化硅基板上形成的磷灰石涂層截面的掃描電子顯微鏡(SEM)照片。
圖4是將磷灰石涂布的基板在600℃～800℃下熱處理1小時后，用X射線衍射法測定的涂層的X射線衍射圖。
圖5是使用X射線能量散布分析儀(EDS)分析磷灰石涂層的圖譜，用于測定涂層的構(gòu)成成分。
圖6和圖7分別是用原子力顯微鏡觀察在700℃下熱處理1小時的磷灰石涂層的微細(xì)結(jié)構(gòu)和表面粗糙度所得的照片。
圖8是表明用鈦合金和不銹鋼制成的常用密質(zhì)骨釘?shù)恼掌?，及通過將本發(fā)明的磷灰石溶膠涂布在常用密質(zhì)骨釘上并在700℃下熱處理1小時后制得的磷灰石涂布的骨釘?shù)恼掌?br> 具體實施例方式
下面參照附圖詳細(xì)說明本發(fā)明的優(yōu)選實施例。
圖1是按本發(fā)明制備的磷灰石溶膠的照片。按照本發(fā)明，將磷酸鈣化合物的混合溶液在60℃老化6小時以制得磷灰石溶膠，其呈淺赤褐色且透明穩(wěn)定。溶膠透明是指沒有沉淀且溶膠均勻，這表明當(dāng)其作為涂布液使用時能形成均勻的涂層。
圖2是表明在無定形二氧化硅基板上滴一滴磷灰石溶膠后的狀態(tài)的照片，用以測定溶膠的接觸角。在實驗中使用的磷灰石溶膠是在60℃下老化6小時制成的。通常接觸角越大可潤濕性越差。如圖2所示，本發(fā)明的磷灰石溶膠在基板上分散到不能測定接觸角的程度時，就可確定可潤濕性優(yōu)異。另外，如果溶膠的可潤濕性優(yōu)異，那么溶膠可在基板等的被涂布體上均勻噴涂，所以磷灰石溶膠適于作為涂布用的溶膠。
溶膠的涂布方法是在鈷或鈦合金等的金屬基板，具體來說即是在牙科、整形外科等領(lǐng)域使用的各種金屬移植體例如密質(zhì)骨釘?shù)谋砻嫔线M(jìn)行涂布，可以將預(yù)先洗凈的金屬移植體浸漬在老化的溶膠中，浸漬后用高速旋轉(zhuǎn)法或者噴涂法等方法進(jìn)行涂布。
涂布結(jié)束的移植體放入60℃～100℃的干燥機(jī)中保持10～15分鐘，以進(jìn)一步水解，然后直接放入300℃～500℃的電爐中熱處理，以燃燒掉殘留在涂層表面的有機(jī)物，結(jié)晶成磷灰石涂層。為達(dá)到合適的厚度，需要重復(fù)上述操作。為了增大磷灰石溶膠的結(jié)晶度以及增大涂層顆粒的尺寸，需要提高熱處理溫度。但是500℃或更高的溫度時，金屬板可能氧化，所以需在氬氣或氮氣這樣的惰性氣體中進(jìn)行熱處理。
另外，在需要制得磷灰石粉末而不將磷灰石溶膠進(jìn)行涂布時，可采用熱水煮沸法對溶膠加熱，保持在100℃使溶劑完全揮發(fā)得到粉末，將該粉末在氧化性氣體中在700℃～1000℃下熱處理兩個小時，從而得到磷灰石粉末。
下面通過實施例詳細(xì)說明本發(fā)明，但是本發(fā)明不局限于下述實施例。
實施例1及比較例1～3在充滿干燥氬氣的手套狀操作室(glove box)中，將乙醇鈣分別溶解在5毫升的丙酸(實施例1)、5毫升的乙醇(比較例1)、5毫升的2-甲氧基乙醇(比較例2)、5毫升的乙二醇(比較例3)中，得到濃度為0.25M的鈣鹽溶液A。將亞磷酸三乙酯分別溶解在5毫升的丙酸(實施例1)、5毫升的乙醇(比較例1)、5毫升的2-甲氧基乙醇(比較例2)、5毫升的乙二醇(比較例3)中，制成磷酸鹽溶液B，控制亞磷酸三乙酯的量使當(dāng)溶液A和溶液B混合時鈣和磷的摩爾比為1.67。將溶液B緩緩注入到溶液A中，混和兩溶液后充分?jǐn)嚢?0分鐘。然后，觀察溶液中是否生成沉淀及溶液的可潤濕性，將此結(jié)果記入下表1中。
表1

如表1所示，除了丙酸(實施例1)，還使用乙醇(比較例1)、2-甲氧基乙醇(比較例2)、乙二醇(比較例3)作為溶劑以溶解乙醇鈣，但是使用乙醇(比較例1)時乙醇鈣不溶；使用2-甲氧基乙醇(比較例2)時產(chǎn)生沉淀；使用丙酸(實施例1)和乙二醇(比較例3)時沒有產(chǎn)生沉淀，得到透明的溶液。
在使用無定形二氧化硅基板的可潤濕性試驗中，使用丙酸(實施例1)、乙醇(比較例1)及2-甲氧基乙醇(比較例2)時可潤濕性優(yōu)異，但是使用乙二醇(比較例3)時可潤濕性差，并且發(fā)生凝固現(xiàn)象。
因此可以看出，從是否產(chǎn)生沉淀和可潤濕性等綜合考慮，適于涂布的是丙酸(實施例1)。
實施例2和實施例3在充滿干燥氬氣的手套狀操作室中，將乙醇鈣分別溶解在5毫升的乙酸(實施例2)、5毫升的甲酸(實施例3)中，得到濃度為0.25M的鈣鹽溶液A。將亞磷酸三乙酯分別溶解在5毫升的乙酸(實施例2)、5毫升的甲酸(實施例3)中，制成磷酸鹽溶液B，控制亞磷酸三乙酯的量使當(dāng)溶液A和溶液B混合時鈣和磷的摩爾比為1.67。將溶液B緩緩注入到溶液A中，混和兩溶液后充分?jǐn)嚢?0分鐘。然后，觀察溶液中是否生成沉淀及溶液的可潤濕性，將此結(jié)果記入下表2中。
表2


除了用乙酸(實施例2)和甲酸(實施例3)作溶劑外，采用和上述實施例1相同的方式進(jìn)行實驗，從結(jié)果可以看出乙酸和甲酸不產(chǎn)生沉淀，可潤濕性優(yōu)異，所以乙酸和甲酸適合于涂布用。
實施例4～7在充滿干燥氬氣的手套狀操作室中，將乙醇鈣溶解在5毫升的丙酸中，得到濃度分別為0.3M、0.5M、1.0M、1.2M(實施例4～7)的鈣鹽溶液A。將亞磷酸三乙酯溶解在5毫升的丙酸中，制成磷酸鹽溶液B，控制亞磷酸三乙酯的量使當(dāng)溶液A和溶液B混合時鈣和磷的摩爾比為1.67。將溶液B緩緩注入到溶液A中，混和兩溶液后充分?jǐn)嚢?0分鐘。然后，觀察溶液中是否生成沉淀及溶液的可潤濕性，將此結(jié)果記入下表3中。
表3

在實施例4～7中，將乙醇鈣溶解在溶劑中，乙醇鈣的濃度為0.3～1.2M，可以觀察到濃度為0.3M、0.5M、1.0M(實施例4～6)時，乙醇鈣基本上完全溶解，但是濃度為1.2M時，能明顯看到不溶的乙醇鈣。
實施例8～12在充滿干燥氬氣的手套狀操作室中，將乙醇鈣溶解在5毫升的丙酸中，得到濃度為0.25M的鈣鹽溶液A。將亞磷酸三乙酯溶解在5毫升的丙酸中，制成磷酸鹽溶液B，控制亞磷酸三乙酯的量使當(dāng)溶液A和溶液B混合時鈣和磷的摩爾比為1.67。將溶液B緩緩注入到溶液A中，混和兩溶液后充分?jǐn)嚢?0分鐘。
在10分鐘內(nèi)將混和溶液的溫度從常溫升溫到預(yù)定溫度(常溫、40℃、60℃、80℃及90℃；實施例8～12)，在預(yù)定溫度下老化，同時觀察不同時間的沉淀變化，將此結(jié)果記入下表4中。
表4

如上所述，表明混和溶液的老化溫度分別是常溫、40℃、60℃、80℃及90℃(實施例8～12)進(jìn)行的實驗結(jié)果，可看出生成沉淀的時間與老化溫度成比例縮短。另外，在90℃下老化時，在3小時后開始產(chǎn)生沉淀，所以不能在涂布中確保適合的時間。
實施例13～16在充滿干燥氬氣的手套狀操作室中，將乙醇鈣溶解在5毫升的丙酸中，得到濃度為0.25M的鈣鹽溶液A。將亞磷酸三乙酯溶解在5毫升的丙酸中，制成磷酸鹽溶液B，控制亞磷酸三乙酯的量使當(dāng)溶液A和溶液B混合時鈣和磷的摩爾比分別為1.0、1.5、1.67、2.0(實施例13～16)。將溶液B緩緩注入到溶液A中，混和兩溶液后充分?jǐn)嚢?0分鐘。
在10分鐘內(nèi)將混和溶液的溫度從常溫升到120℃，在該溫度下將溶劑完全揮發(fā)后，產(chǎn)生的粉末在1000℃熱處理4小時。熱處理后的粉末通過X射線衍射法分析以確定結(jié)晶態(tài)，其結(jié)果如表5所示。
表5

如上所述，制成鈣和磷的摩爾比分別為1.0、1.5、1.67、2.0(實施例13～16)的混和溶液后，將從混和溶液中除去溶劑得到的粉末熱處理后，可以確定鈣和磷的摩爾比(Ca/P)為1.0(實施例13)時得到β型焦磷酸鈣(β-Ca2P2O7)、摩爾比(Ca/P)為1.5(實施例14)時得到β型磷酸三鈣(β-Ca3(PO4)2)、摩爾比(Ca/P)為1.67(實施例15)時得到羥磷灰石(Ca10(PO4)6(OH)2)、摩爾比(Ca/P)為2.0(實施例16)時得到磷酸四鈣(Ca4P2O9)的晶體。
實施例17在充滿干燥氬氣的手套狀操作室中，將乙醇鈣溶解在5毫升的丙酸中，得到濃度為0.25M的鈣鹽溶液A。將亞磷酸三乙酯溶解在5毫升的丙酸中，制成磷酸鹽溶液B，控制亞磷酸三乙酯的量使當(dāng)溶液A和溶液B混合時鈣和磷的摩爾比為1.67。將溶液B緩緩注入到溶液A中，混和兩溶液后充分?jǐn)嚢?0分鐘。將溶液的溫度升溫到60℃后，在6小時內(nèi)保持此溫度以進(jìn)行老化。6小時后，將制成的溶液在常溫下冷卻，由此制成涂布用的磷灰石溶膠。
準(zhǔn)備在丙酮溶液中洗過的無定形二氧化硅基板，將其浸漬在磷灰石溶膠中，然后慢慢取出，放入保持在100℃的干燥機(jī)中10分鐘以水解。10分鐘后，將其移到保持在500℃的電爐中15分鐘，以將殘留在涂層上的有機(jī)物燃燒掉，從而磷灰石結(jié)晶化。重復(fù)5次上述過程。然后，將涂層的狀態(tài)記入下表6中。
比較例4比較例4采取和實施例17同樣的方式進(jìn)行，制成磷灰石涂布用溶膠之后，準(zhǔn)備在丙酮溶液中洗過的無定形二氧化硅基板，將其浸漬在磷灰石溶膠中，然后慢慢取出，放入保持在100℃的干燥機(jī)中10分鐘以水解。10分鐘后，重復(fù)5次涂布過程。最后，將基板移到保持在500℃的電爐中15分鐘。過15分鐘后取出基板，用肉眼觀察涂布狀態(tài)，狀態(tài)結(jié)果如表6所示。
表6


在實施例17中重復(fù)5次涂布磷灰石涂布用溶膠→水解→涂層在500℃保持15分鐘的操作時，能得到透明均勻的涂層，但是在比較例4中重復(fù)5次涂布→水解的操作，然后涂層在500℃保持15分鐘時，結(jié)果是涂層局部被剝離且涂層不均勻。
然后，為了增加磷灰石的結(jié)晶度和涂層粒子的尺寸，將涂布過的基板以每分鐘增加5℃的速度從600℃升溫到800℃，然后保持1小時進(jìn)行熱處理。熱處理后，再以每分鐘降低5℃的速度冷卻。圖3是為了測定由該方法制成的磷灰石涂層的厚度而制作的涂層截面的掃描電子顯微鏡照片，從圖3中能確認(rèn)涂層的厚度大約為5微米(μm)。
圖4是涂布有磷灰石的基板在600℃～800℃下熱處理1小時后，為確認(rèn)涂層的構(gòu)成成分，采用薄膜X射線衍射分析法觀察的X射線衍射圖，其中在2θ為20°～40°的范圍內(nèi)以每分鐘5°的速度進(jìn)行掃描。從圖4可看出，對于600℃熱處理的基板能看到羥磷灰石衍射峰，當(dāng)溫度增加到700℃和800℃時衍射峰分裂成幾個峰，這表明涂層的結(jié)晶度增加了。
圖5是采用裝有掃描電子顯微鏡(SEM)的X射線能量散布分析儀(EDS)進(jìn)行分析的涂層圖譜，用以測定涂層的構(gòu)成成分。檢測到大量的鈣和磷，及檢測到微量構(gòu)成基板的硅。因此，可以確定涂層是由含有鈣和磷的羥磷灰石構(gòu)成。
圖6和圖7分別是用原子力顯微鏡(AFM)觀察在700℃下熱處理1小時的磷灰石涂層的微細(xì)結(jié)構(gòu)和表面粗糙度所得的照片。參照圖6，50～100nm的磷灰石粒子燒結(jié)致密，參照圖7，涂層的凸凹處較少且厚度均勻。
另一方面，為了研究涂層的粘結(jié)強(qiáng)度使用計劃測試儀(Scratch tester)進(jìn)行分析，但是當(dāng)向探針施加25N的力時涂層開始剝離。通常由于陶瓷涂層對切削工具的粘結(jié)強(qiáng)度約為30N，由此來看本發(fā)明制成的涂層其粘結(jié)強(qiáng)度適合于醫(yī)療應(yīng)用。
圖8是在臨床實踐中所用的由鈦合金(Ti-6Al-4V)和不銹鋼(SUS 316L)制成的常用密質(zhì)骨釘(Ti、SUS)的照片，及通過將本發(fā)明的羥磷灰石溶膠(HA)涂布在常用密質(zhì)骨釘上并在700℃下熱處理1小時后制得的羥磷灰石涂布的骨釘(Ti-HA，SUS-HA)的照片。如圖8所示，羥磷灰石涂布的骨釘其涂層透明致密。因此，在臨床實踐中使用的金屬移植體也能用本發(fā)明的溶膠涂布。
如前所述，本發(fā)明提供一種磷酸鈣化合物的聚合物溶膠的制備方法，其中由于鈣和磷成分完全溶解在該聚合物溶膠中，所以該聚合物溶膠是透明均勻的且具有優(yōu)異的可潤濕性，以及提供將磷酸鈣陶瓷的聚合物溶膠涂布在牙科及整形外科領(lǐng)域廣泛應(yīng)用的各種金屬移植體上的方法，其中該聚合物溶膠涂布在該金屬移植體上，然后經(jīng)熱處理形成與該金屬移植體牢固粘結(jié)的均勻、結(jié)構(gòu)細(xì)微的致密涂層。
因此，本發(fā)明能非常有效地將含有生物活性強(qiáng)的磷灰石的磷酸鈣陶瓷以所需要的厚度致密地涂布到金屬移植體表面。
以上對本發(fā)明的特定優(yōu)選實施例進(jìn)行了詳細(xì)說明，但應(yīng)該理解所用的實施例只是說明性的而不是限制性的。對上述啟示的各種修改和變化對本領(lǐng)域所屬技術(shù)人員是很明顯的，這樣的修改和變化仍然屬于本發(fā)明范圍。
權(quán)利要求
1.一種制備磷酸鈣化合物的聚合物溶膠的方法，包括制備含有溶解在有機(jī)酸中的乙醇鈣的鈣鹽溶液和含有溶解在所述有機(jī)酸中的亞磷酸三乙酯或磷酸三乙酯的磷酸鹽溶液；及將所述的鈣鹽溶液和所述的磷酸鹽溶液混和制得混合溶液，并老化所述的混合溶液。
2.如權(quán)利要求1所述的制備磷酸鈣化合物的聚合物溶膠的方法，其中所述的有機(jī)酸選自丙酸、乙酸及甲酸中的至少一種。
3.如權(quán)利要求1所述的制備磷酸鈣化合物的聚合物溶膠的方法，其中所述的乙醇鈣溶解在所述的有機(jī)酸中使得所述的有機(jī)酸中乙醇鈣的摩爾濃度為0.005～1.0M。
4.如權(quán)利要求1所述的制備磷酸鈣化合物的聚合物溶膠的方法，其中所述的亞磷酸三乙酯或磷酸三乙酯溶解在所述的有機(jī)酸中使得所述的磷酸鈣化合物中鈣和磷的摩爾比為1.0～2.0。
5.如權(quán)利要求4所述的制備磷酸鈣化合物的聚合物溶膠的方法，其中所述的磷酸鈣化合物選自羥磷灰石、磷酸三鈣、磷酸四鈣及焦磷酸鈣中的至少一種。
6.如權(quán)利要求1所述的制備磷酸鈣化合物的聚合物溶膠的方法，其中所述的混合溶液在常溫下的老化時間最長為一周，或者在80℃時老化時間最長為10小時。
7.一種在金屬移植體上涂布磷酸鈣陶瓷的方法，包括如下步驟制備含有溶解在有機(jī)酸中的乙醇鈣的鈣鹽溶液和含有溶解在所述有機(jī)酸中的亞磷酸三乙酯或磷酸三乙酯的磷酸鹽溶液；將所述的鈣鹽溶液和所述的磷酸鹽溶液混和制得混合溶液，并將所述的混合溶液在常溫下老化最長為一周或者在80℃時老化最長為10小時，從而制得磷酸鈣化合物的聚合物溶膠；將所述的聚合物溶膠涂布到金屬移植體的表面上；水解所述的金屬移植體上含有所述的聚合物溶膠的涂層；預(yù)熱處理在所述的金屬移植體上經(jīng)水解的涂層，以燃燒掉殘留在經(jīng)水解的涂層中的有機(jī)物；重復(fù)上述步驟使鍍膜增加到需要的厚度；及在氮氣中于500～800℃下燒結(jié)得到的金屬移植體。
8.如權(quán)利要求7所述的涂布磷酸鈣化合物陶瓷的涂布方法，其中所述的有機(jī)酸選自丙酸、乙酸及甲酸中的至少一種。
9.如權(quán)利要求7所述的磷酸鈣化合物陶瓷的噴鍍方法，其中所述的乙醇鈣溶解在所述的有機(jī)酸中使得所述的有機(jī)酸中乙醇鈣的摩爾濃度為0.005～1.0M。
10.如權(quán)利要求7所述的磷酸鈣化合物陶瓷的噴鍍方法，其中所述的亞磷酸三乙酯或磷酸三乙酯溶解在所述的有機(jī)酸中使得所述的磷酸鈣化合物中鈣和磷的摩爾比為1.0～2.0。
11.如權(quán)利要求7所述的磷酸鈣化合物陶瓷的噴鍍方法，其中所述的涂布方法選自浸漬、高速旋轉(zhuǎn)或噴涂法中的任一種。
12.如權(quán)利要求7所述的磷酸鈣化合物陶瓷的噴鍍方法方法，其中所述的水解的在60～100℃下進(jìn)行。
13.如權(quán)利要求7所述的磷酸鈣化合物陶瓷的噴鍍方法方法，其中所述的預(yù)熱處理在300～500℃下進(jìn)行。
全文摘要
本發(fā)明公開一種根據(jù)溶膠－凝膠合成法制備透明均勻的磷酸鈣化合物的聚合物溶膠的方法，該溶膠包含具有優(yōu)異可潤濕性和生物活性的磷灰石，也涉及在金屬移植體上涂布該聚合物溶膠的方法，其中聚合物溶膠涂布在該金屬移植體上，然后經(jīng)熱處理形成與該金屬移植體牢固粘結(jié)的致密涂層。本發(fā)明的磷酸鈣化合物的聚合物溶膠是通過如下步驟制備的制備含有溶解在有機(jī)酸中的乙醇鈣的鈣鹽溶液和含有溶解在該有機(jī)酸中的亞磷酸三乙酯或磷酸三乙酯的磷酸鹽溶液；及將該鈣鹽溶液和該磷酸鹽溶液混和制得混合溶液，并老化該混合溶液。
文檔編號A61L27/00GK1644561SQ20041002982
公開日2005年7月27日 申請日期2004年3月29日 優(yōu)先權(quán)日2004年1月20日
發(fā)明者柳昡丞, 李東洙, 洪國善, 李春基, 李哉協(xié), 李棟豪, 張鳳淳, 金陳永, 鄭圣守 申請人:Seoul大學(xué)校