專利名稱：一種抗癌藥物組合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種抗癌藥物組合物，屬于藥物技術領域。
背景技術：
實體腫瘤的治療主要包括手術、放療及化療等方法。在所用的各種化療藥物中，抗代謝類藥物的作用效果較為明顯，已廣泛應用于多種惡性腫瘤。然而，進一步研究發(fā)現(xiàn)，許多腫瘤細胞內(nèi)的DNA修復功能在治療之后明顯增加。后者常導致腫瘤細胞對抗代謝類藥物的耐受性的增強，其結果是治療失敗。
最近發(fā)現(xiàn)，滅活或抑制細胞內(nèi)的DNA修復蛋白能夠增強部分腫瘤細胞對化療的敏感性(參見多蘭等“O6-芐基鳥嘌呤類似物對人腫瘤細胞對烷化劑的細胞毒敏感性的作用”《癌癥研究》51期3367-3372頁(1991年)(Dolan et al.，Cancer Res.，51，3367-3372，1991))。然而，腫瘤間質中的血管、結締組織、基質蛋白、纖微蛋白及膠原蛋白等不僅為腫瘤細胞的生長提供了支架及必不可少的營養(yǎng)物質，還影響了化療藥物在腫瘤周圍及腫瘤組織內(nèi)的滲透和擴散(參見尼提等“細胞外間質的狀況對實體腫瘤內(nèi)藥物運轉的影響”《癌癥研究》60期2497-503頁(2000年)(Netti PA，Cancer Res.2000，60(9)2497-503)。由于實體腫瘤過度膨脹性增生，其間質壓力、組織彈性壓力、流體壓力及間質的粘稠度均較其周圍正常組織為高，因此，常規(guī)化療，難于腫瘤局部形成有效藥物濃度(參見孔慶忠等“瘤內(nèi)放置順鉑加系統(tǒng)卡莫司汀治療大鼠腦腫瘤”《外科腫瘤雜志》69期76-82頁(1998年)(Kong Qet al.，J Surg Oncol.1998 Oct；69(2)76-82)，單純提高給藥劑量又受到全身反應的限制。
由于決定治療效果的主要因素是腫瘤局部的藥物濃度以及腫瘤細胞對藥物的敏感程度。而腫瘤間質中的血管、結締組織、基質蛋白、纖微蛋白及膠原蛋白等不僅為腫瘤細胞的生長提供了支架及必不可少的營養(yǎng)物質，還影響了化療藥物在腫瘤周圍及腫瘤組織內(nèi)的滲透和擴散。因此，本發(fā)明的一個具體的主題是局部放置的抗癌藥物組合物。

發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明針對現(xiàn)有技術的不足，提供一種抗癌藥物組合物。
本發(fā)明抗癌藥物組合物，包括抗癌有效成分和/或藥用輔料，其中抗癌有效成分為(A)抗代謝類藥物，和下列(B)、(C)之一或其組合(B)DNA-依賴的蛋白激酶抑制劑，(C)聚(ADP-核糖)聚合酶抑制劑。
其中有效成分(B)和(C)均為DNA修復酶抑制劑，在組合物中不同時為0。DNA修復酶抑制劑除能抑制腫瘤生長外，還能增加腫瘤細胞對(A)的敏感性?？勾x類藥物可以分別在不同環(huán)節(jié)阻止DNA的合成，抑制細胞分裂增值，通過影響細胞周期和DNA合成而發(fā)揮作用。
上述抗代謝類藥物選自，但不限于，脫氧氟尿苷(Doxifloridine，氟鐵龍)、5-脫氧氟尿苷、氟脲苷(fluridine)、丙硫氧嘧啶、氟尿嘧啶(Fluoracil，F(xiàn)luracil)、丁基氟尿嘧啶、雙喃氟啶、5-氟嘧啶醇、磺巰嘌呤鈉、巰咪嘌呤、6-巰基嘌呤、6-氨基嘌呤鹽酸鹽、甘氨硫嘌呤、硫烏嘌呤、溶癌呤、硫酸肼、衛(wèi)康醇、亞絲醌、芬可洛寧、異優(yōu)散酮、抑素、氯屈磷酸、氯屈磷酸二鈉、環(huán)亮氨酸、地查枸林、甲黃酸地查枸林、白瑞夸爾、奧昔嘌醇、澳馬利特、溴巴酸(鈉)、百利德定、溴脲苷、氟脲己胺、葉酸、甲氨蝶呤(methotrexate，MTX)，10-乙基去氮氨蝶呤(氨基撲發(fā)寧)、氟甲氨蝶呤、二氧甲氨蝶呤、5，10-雙去氮四氫葉酸、甲滿蝶呤、丁巰嘌呤、丁克他酰胺、胱氮雜烏苷、卡莫氟(Carmofur)、尿嘧啶替加氟、戊稀吲哚、硫若星、優(yōu)福定(Tegafur-Uracil，UFT)、甲氧檗因、甲酰溶肉瘤素、氨(基)蝶呤(aminopterin)、氨蝶呤鈉(Aminopterin Sodium)、8-氮鳥嘌呤(8-azaguanine)、二甲胺腺苷、(硝基)咪唑硫嘌呤(azathioprine)、尿嘧啶、巰甲脲嘧啶、重氮絲氨酸(azaserine)、雷替曲塞(Raltitrexed)、雷替曲占、鹽酸洛拉曲克、槐定堿、甲酰四氫葉酸、甲基四氫高葉酸、唑來磷酸、替莫唑胺、比卡魯胺、門冬酰胺酶(L-Asparaginase，左旋門冬酰胺)、左亞葉酸鈣、亞葉酸鈣(CalciumLevofolinate、甲酰四氫葉酸鈣)、坤來斯巴、三嗪苯酰胺、曲麥克特、曲馬多、氯巴比酸、5-重氮脲嘧啶、吡拉西坦、托泊替康、鹽酸拓撲替康、阿糖胞苷(cytosine arabinoside、Cytarabine(Ara-C))、環(huán)胞苷(cyclotidine，Cyclocytidine]、羥基胍、5-氟尿嘧啶核苷、5-氟尿嘧啶脫氧核苷又稱氟脲嘧啶脫氧核苷(floxuridine)、甘油柑堿、阿壘可散、異惡唑醋酸、氨格魯米特(乙苯胺哌啶酮，氨基導眠能，氨格魯米特)、氨萘非特、氯胞苷、阿他美坦、氮雜胞苷(Azacitidine，5-氮雜胞苷，阿托胞苷，氮胞苷)、抗瘤氨酸(異芳芥，異位溶肉瘤素)、脫氧氮雜胞苷、右雷佐生[Dexrazoxane]、克雷斯托、克尼斯他酸、克拉利平、克拉利賓、加洛他濱[Galocitabine]、吉西他濱[Gemcitabine]、伊巴他濱[Ibacitabine]、依諾他濱[Enocitabine]、安西他濱[Ancitabine]、地西他濱[Decitabine]、氟西他濱(Flurocitabine)、卡培他濱(Capecitabine)、依諾他濱、咪唑他濱、克蘭非魯、卡拉酰胺、卡唑酰胺、卡巴萘醌、偶氮苯溴丙胺、姜黃素、姜黃素二酮、酮曲沙、三甲曲沙、斯?jié)姽艑?、去氧斯?jié)姽艑?、萘脲磷酸胺、氯化地特卡里、磷酸氟達那苷、氟芐噻酮、藤黃酸、戈舍瑞林、氮枸嶺、海尼白瑞寧、肌苷二醛、氯苯氨啶、二溴甘露醇(Dibromomannitol，Mitobronitol)、二溴衛(wèi)矛醇(Mitolactol)、柯替波斯地、益若藍精、多潘(Chlorethylaminouracil，Dopan)、美洛格瑞、丙米腙、迷托醌、米托坦、法扎拉濱(Fazarabine)、氟達拉濱(fludarabine)、克拉屈濱(cladribine)，戊糖苷(pentostatin)、苯來寧、苯來美特、磷嘧阿澤胺、匹毛尼唑、聚烯瑞尼酸、蝶酰天冬氨酸、蝶酰三谷氨酸、嘌米舌泊、利波腺苷、雙曲秦、裂裥多糖、溴茴丙烯酸鈉、氨偶氮芐、曲丁磺酯、三乙密胺、三亞胺醌、曲西瑞賓、磷酸曲西瑞賓、雷藤素甲、曲普瑞林、九布洛唑、優(yōu)福定、維他命B-17、威麥寧、z-氮雜腺苷、扎西胞苷、依匹哌啶[Epipropidine]、阿莫諾期、阿多來新(Adozelesin)、阿克羅寧(Acronine)、阿拉諾新(Alanosine)、阿美蒽醌(Ametantrone)、阿那曲唑、阿那西戎、阿那昔酮(Anaxirone)、阿斯吲醒、阿西維辛(Acivicin)、阿替韋啶[Atevirdine]、艾多昔芬(idoxifene)、癌可萘、昂究吉寧、個魯達卜辛、抗瘤酮、抗瘤酮A-10、阿沙芳、蘆筍精、芥吲酸、白瑞夸爾(鈉)、(鹽酸)必?？?、格拉司瓊、托烷司瓊、氮烯咪胺、恩丹西酮、胸腺素、曲馬多、甲磺酸伊馬替尼、雙氯芬酸、沙利度胺、托氟殺星、托瑞米芬、安溴索、高烏甲素、耐普等因、胸腺肽、氟他胺、乙亞胺、胺苯、氧化新喹、N-甲基甲酰胺、牢可達唑、蒽甲硫脲、奧昔舒侖、氧化石蒜堿、泊芬撒爾、泊澤尼普定、戊必羅爾、螺氯丙醇、原白頭翁素、佳代胞、雷替尼卜定、生索拉德、素道霉素、茄軟酯堿、亞胺醌、斯替苯嘧啶、泰莫佐羅、臺多西隆、硫奧里發(fā)新、硝氨丫啶、安丫啶、5-氟尿嘧啶(Fluorouracil，5-FU)、巰嘌呤(Mercaptopurine，樂疾寧、6-MP)、硫鳥嘌呤(thioguanine，6-TG)、替加氟(Tegafur，喃氟啶、FT-207)或羥基脲(Hydroxycarbamide，hydroxyurea)。
上述抗代謝類藥物可選其中的一種或多種。
上述抗代謝類藥物優(yōu)選6-巰基嘌呤、5-氟尿嘧啶(5-FU)、脫氧氟尿苷、氟脲苷、巰嘌呤、硫鳥嘌呤、甲氨蝶呤、卡莫氟、替加氟、加洛他濱、伊巴他濱、依諾他濱、安西他濱、地西他濱、氟西他濱、依諾他濱、咪唑他濱、迷托醌、米托坦、阿糖胞苷、羥基脲、5-氟尿嘧啶核苷、卡培他濱、吉西他濱、氟達拉濱、克拉屈濱或戊糖苷。
上述抗代謝類藥物在組合物中的含量可從0.01％-99.99％，以1％-50％為佳，以2％-40％為最佳，而聚(ADP-核糖)聚合酶抑制劑及DNA-依賴的蛋白激酶抑制劑在組合物中所占的比例也因具體情況而定，可從0.01％-99.99％，以1％-50％為佳，以2％-40％為最佳。以上均為重量百分比。
上述DNA-依賴的蛋白激酶抑制劑(DNA-dependent protein kinase(DNA-PK)inhibitors)選自，但不限于，渥曼青霉素(wortmannin，WM)、苯并吡喃(benzochromenone，NU7026)、2-(嗎啡酚-4-基)-苯并吡喃-4-基(2-(morpholin-4-yl)-benzo[h]chomen-4-one)、6-芳香基-2-嗎啡酚-4-基-4H-吡喃-4-基(6-aryl-2-morpholin-4-yl-4H-pyran-4-ones)、6-芳香基-2-嗎啡酚-4-基-4H-噻喃-4-基(6-aryl-2-morpholin-4-yl-4H-thiopyran-4-ones)、2-(4-嗎琳基)-8-苯基色酮(2-(4-morpholinyl)-8-phenylchromone，LY294002)、2-(4-嗎琳基)-8-苯基-4H-1-苯并吡喃-4-1(2-(4-morphol inyl)-8-phenyl-4H-1-benzopyran-4-one，MPB)、1-(2-羥基-4-嗎啡酚-4-基-苯基)-橋亞乙基)(1-(2-hydroxy-4-morpholin-4-yl-phenyl)-ethanone，HMPE)、激酶抑制劑(SU11752)、香草醛(vanillin，3-methoxy-4-hydroxybenzaldehyde)、2-氨基嘌呤(2-Aminopurine，2-AP)、7-乙基-10-羥基喜樹堿(SN-38，7-ethyl-10-hydroxycamptothecin)、3-氰基-6-亞肼基甲基-5-(4-吡啶基)吡啶-[1H]-2-1(3-cyano-6-hydrazonomethyl-5-(4-pyridyl)pyrid-[1H]-2-one，OK-1035)或苯基丁酸鹽(Phenylbutyrate，PB)。以上蛋白激酶抑制劑可單選或多選，優(yōu)選渥曼青霉素、苯并吡喃、6-芳香基-2-嗎啡酚-4-基-吡喃-4-基、2-(4-嗎琳基)-8-苯基色酮、7-乙基-10-羥基喜樹堿、3-氰基-6-亞肼基甲基-5-(4-吡啶基)吡啶-[1H]-2-1或苯基丁酸。
上述聚(ADP-核糖)聚合酶抑制劑(poly(ADP-ribose)polymerase-1 inhibitor)選自但不限于，3-氨基苯甲酰胺(3-aminobenzamide，3-AB)、苯甲酰胺(benzamide)、3，4-二氫甲氧異喹啉-1(2H)-苯甲酰胺(3，4-dihydro-5-methoxyisoquinolin-1(2H)-one，PD 128763)、聚合酶抑制劑(AG14361)、多聚聚合酶抑制劑(GPI 15427)、氨基取代的2-芳香基苯并咪唑-4-羧酰胺(2-arylbenzimidazole-4-carboxamide)、苯并咪唑-4-羧酰胺(benzimidazole-4-carboxamides，BZ1-6)、三環(huán)內(nèi)酰胺硫化氫(tricyclic lactam indoles，TI1-5)、三環(huán)苯并咪唑羧酰胺(tricyclic benzimidazolecarboxamide，TBC)、苯并咪唑(benzimidazole)、1H-三環(huán)苯并咪唑羧酰胺(1H-Benzimidazole-4-carboxamides，BC)、2-芳香基-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺(2-aryl-1H-benzimidazole-4-carboxamides，ABC)、2-苯基-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺(2-phenyl-1H-benzimidazole-4-carboxamide，PBC)、2--(4-羥甲基苯基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺(2-(4-hydroxymethylphenyl)-1H-benzimidazole-4-carboxamide，HMPBC)、2-(3-甲氧苯基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺(2-(3-methoxyphenyl)-1H-benzimidazole-4-carboxamide，MPBC)、8-羥基-2-甲基喹唑啉酮(NU1025，8-hydroxy-2-methylquinazolin-4-one)或2-(4-羥苯基)苯并咪唑-4-羧酰胺[NU1085，2-(4-hydroxyphenyl)benzamidazole-4-carboxamide]。
藥用輔料包括下列之一或其組合(1)生物相容性多聚物，包括生物可降解的或生物不可降解的多聚物及其混合物或共聚物，(2)水溶性低分子化合物，或/和(3)用于實現(xiàn)針劑和緩釋劑等藥物劑型的合適的添加劑及賦型劑。
上述生物可降解的多聚物包括天然的和/或合成的多聚物。合成的多聚物如，但不限于，聚酐類、聚羥基酸、聚酯(polyesters)、聚酰胺(polyamides)、聚原酸酯(polyorthoesters)、聚磷腈(polyphosphazenes)、對羧苯基丙烷(p-CPP)、葵二酸(sebacicacid)、聚苯丙生(對羧苯基丙烷與葵二酸的共聚物)等；天然的多聚物如，但不限于，蛋白質及多糖，包括透明質酸、膠原蛋白、明膠、白蛋白等。
上述聚酐類可選用，但不限于，芳香聚酐、脂肪族聚酐；其中芳香聚酐將解較慢，熔點高，有機溶劑中溶解度低，然而，芳香聚酐與脂肪族聚酐的共聚物卻較為理想(美國專利4757128)。其中的代表物是聚苯丙生(對羧苯基丙烷(p-CPP)與葵二酸(SA)的共聚物)，而對羧苯基丙烷為芳香聚酐，葵二酸則是一個芳香二酸與一個脂肪二酸的共聚物?？蛇x用的其它芳香或脂肪族聚酐的共聚物在其它美國專利中已有詳細描述(US 4857311；4888176；4789724)。
上述聚羥基酸可選用，但不限于，聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)、聚乳酸(PLA)與聚乙醇酸的混合物、乙醇酸和羥基羧酸的共聚物(PLGA)；當PLA和PLGA混合時，其含量重量百分比分別為0.1-99.9％和99.9-0.1％。聚乳酸的分子量可為，但不限于，5000-100,000，但以10,000-50000為優(yōu)選，以10,000-20000為最優(yōu)選；聚乙醇酸的分子量可為，但不限于，5000-100,000，但以10,000-50000為優(yōu)選，以10,000-20000為最優(yōu)選；以上聚羥基酸可單選或多選。當單選時，以聚乳酸(PLA)或羥基羧酸和乙醇酸的共聚物(PLGA)為優(yōu)選，共聚物的分子量可為，但不限于，1000-100,000，但以10,000-50000為優(yōu)選；以10,000-20000為最優(yōu)選；當多選時，以高分子多聚物或不同高分子多聚物組成的復合多聚物或共聚物為優(yōu)選，以含不同分子量聚乳酸或葵二酸的復合多聚物或共聚物為最優(yōu)選，如，但不限于，分子量為5000-10000的聚乳酸與分子量為20000-50000的聚乳酸混合、分子量為10000-20000的聚乳酸與分子量為30000-80000的PLGA混合、分子量為5000-10000的聚乳酸與葵二酸混合、分子量為30000-80000的PLGA與葵二酸混合。
上述生物不可降解的多聚物包括，但不限于有機硅聚合物、乙烯乙酸乙烯酯共聚物(Ethelene-vinyl acetate copolymer，EVAc)、聚丙烯腈(polyacrylonitriles)，聚氨基甲酸酯(polyurethanes)及聚磷腈(polyphosphazenes)等。組合物可通過直接擴散的方式將有效成分釋放出來。
為調節(jié)藥物釋放速度或改變本發(fā)明抗癌藥物組合物的其它特性，可以改變聚合物的單體成分或分子量、添加或調節(jié)藥用輔料的組成及配比，添加水溶性低分子化合物，如，但不限于，各種糖和鹽等。其中糖可為，但不限于，木糖醇、低聚糖及甲殼素等，其中鹽可為但不限于，鉀鹽和鈉鹽等。
本發(fā)明抗癌藥物組合物所用的藥用輔料可為上述藥用輔料中的任何一種或多種物質，但以水溶性高分子聚合物為主選，在各種高分子聚合物中，以聚乳酸、葵二酸、含聚乳酸或葵二酸的高分子多聚物的混合物或共聚物為首選，混合物和共聚物可選自，但不限于，PLGA、乙醇酸和羥基羧酸的混合物、葵二酸與芳香聚酐或脂肪族聚酐的混合物或共聚物。乙醇酸和羥基羧酸的共混比例是10/90-90/10(重量)，最好是25/75-75/25(重量)。共混的方法是任意的。乙醇酸和羥基羧酸共聚時的含量分別為重量百分比10-90％和90-10％。芳香聚酐的代表物是對羧苯基丙烷(p-CPP)，對羧苯基丙烷(p-CPP)與葵二酸共聚時的含量分別為重量百分比10-60％和20-90％，共混重量比是10-40∶50-90，最好是重量比15-30∶65-85。
藥用輔料在《藥用輔料大全》(第123頁，四川科學技術出版社1993年出版，羅明生和高天惠主編)中已有詳細描述。另外，中國專利(申請?zhí)?6115937.5；91109723.6；9710703.3；01803562.0)及美國發(fā)明專利(專利號5,651,986)也列舉了某些藥用輔料。包括充填劑、增溶劑、吸收促進劑、成膜劑、膠凝劑、制(或致)孔劑、賦型劑或阻止劑。以上藥用輔料有的具有多重作用，因此有的同種物質被列為不同的類別。本發(fā)明抗實體腫瘤組合物可選用的支持物可為上述藥用輔料中的任何一種或多種物質，并不完全根據(jù)其分類或定義來限制組合物的技術特征。
抗癌藥物組合物的有效成分可均勻地包裝于整個藥用輔料中，也可包裝于載體支持物中心或其表面；可通過直接擴散或經(jīng)多聚物降解的方式或如此兩種方式將有效成分釋放。除此之外，抗癌藥物組合物的有效成分也可均勻地包裝于脂質體中，或以現(xiàn)有技術方法制成微球。
本發(fā)明的特點在于所用的藥用輔料除高分子聚合物外，還含有上述任意一種或多種其它藥用輔料。添加的藥用輔料統(tǒng)稱為添加劑。添加劑可根據(jù)其功能分為充填劑、致孔劑、賦型劑、分散劑、等滲劑、保存劑、阻止劑、增溶劑、吸收促進劑、成膜劑、膠凝劑等。
藥用輔料還可為流質，如，但不限于芝麻油、混懸液、蒸餾水、生理沖液、以及半固態(tài)物質，如(但不限于)果凍、糊劑、軟膏等，上述藥用輔料適用于含或不含添加劑的組合物。
本發(fā)明抗癌藥物組合物可制成多種劑型。如，但不限于，針劑、混懸液、軟膏、膠囊及緩釋劑等；呈各種形狀，如，但不限于，顆粒樣、片狀、球形、塊狀、針狀、棒狀及膜狀。在各種劑型中，以體內(nèi)緩慢釋放劑或體內(nèi)植入劑為主。上述劑型和形狀適用于含或不含添加劑的組合物。
由于本發(fā)明抗癌藥物組合物可使常規(guī)化療、免疫治療、高熱治療、光化學治療、電療、生物治療、激素治療、磁療、超聲治療、放療及基因治療等方法的作用效果加強。因此在局部緩慢釋放的同時可與上述非手術療法合用，從而使其抗癌效果進一步加強。
當與上述非手術療法合用時，本發(fā)明抗癌藥物組合物可與非手術療法同時應用，也可在非手術療法實施前幾天內(nèi)應用，其目的在于盡可能增強腫瘤的敏感性。DNA修復酶抑制劑(聚(ADP-核糖)聚合酶抑制劑和DNA-依賴的蛋白激酶抑制劑)對抗代謝類藥物有明顯的增效作用，從而為根治各種人體及動物原發(fā)和轉移實體腫瘤提供一種更有效的新的方法，具有非常高的臨床應用價值及顯著的經(jīng)濟和社會效益。
給藥途徑本發(fā)明抗癌藥物組合物可經(jīng)各種途徑應用，如經(jīng)脈、動脈、皮下、肌肉、皮內(nèi)、腔內(nèi)、瘤內(nèi)、瘤周等。給藥途徑取決于多種因素，為于腫瘤所在部位獲有效濃度，藥物可經(jīng)其它多種途徑給予，如選擇性地動脈灌注，腔內(nèi)灌注(intracavitary)，腹腔(intraperitoneal)或胸腔(intrapleural)及椎管內(nèi)給藥。在多種途徑中，以局部給藥，如以選擇性動脈、瘤內(nèi)、瘤周注射為主，以瘤內(nèi)、瘤周或瘤腔緩慢釋放的形式為優(yōu)選，如可選用可種緩釋泵及緩釋膠囊或體內(nèi)(緩釋)植入劑。
當抗癌藥物組合物的有效成分為抗代謝類藥物增效劑(聚(ADP-核糖)聚合酶抑制劑和/或DNA-依賴的蛋白激酶抑制劑)時，該抗癌藥物組合物以局部給藥為主，如以選擇性動脈、瘤內(nèi)、瘤周注射為主，以瘤內(nèi)、瘤周或瘤腔緩慢釋放的形式為優(yōu)選，其中瘤體內(nèi)植入劑為最優(yōu)選。
給藥劑量抗癌藥物的用量取決于很多因素，如，但不限于，腫瘤體積、病人體重、給藥方式、病情進展情況及治療反應。但其原則是能夠降低腫瘤細胞對DNA的修復能力，增加化療等療法的作用效果。聚(ADP-核糖)聚合酶抑制劑或DNA-依賴的蛋白激酶抑制劑的有效劑量為0.01-80毫克/公斤體重，以1-50毫克/公斤體重為理想，以2-10毫克/公斤體重為最理想。聚(ADP-核糖)聚合酶抑制劑和/或DNA-依賴的蛋白激酶抑制劑在組合物中所占的比例因具體情況而定，可從0.01％-99.99％，以1％-50％為佳，以2％-40％為最佳。以上均為重量百分比。
當局部應用時，其血中濃度維持在較低水平，而瘤內(nèi)濃度維持在較高水平。
當聚(ADP-核糖)聚合酶抑制劑和/或DNA-依賴的蛋白激酶抑制劑與抗代謝類藥物聯(lián)合應用時，二者的比例可為任意的，但以1∶9到9∶1為佳，3∶7到7∶3為佳，，而抗代謝類藥物的有效劑量為0.01-200毫克/公斤體重，以1-30毫克/公斤體重為理想，以2-20毫克/公斤體重為最理想。以上均為重量百分比。
本發(fā)明抗癌藥物組合物可以用于制備治療人的各種實體腫瘤，包括起源于大腦、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、腎臟、肝、膽囊、頭頸部、口腔、甲狀腺、皮膚、黏膜、腺體、血管、骨組織、淋巴結、肺臟、食管、胃、乳腺、胰腺、眼睛、鼻咽部、子宮、卵巢、子宮內(nèi)膜、子宮頸、前列腺、膀胱、結腸、直腸的原發(fā)或轉移的癌或肉瘤或癌肉瘤的藥物。
本發(fā)明抗癌藥物組合物也可以用于治療寵物及動物的各種實體腫瘤，當用于治療寵物及動物的各種實體腫瘤時，本發(fā)明抗癌藥物組合物的有效成份最好選用種屬特異性的物質。
本發(fā)明抗癌藥物組合物中還可加入其它藥用成分，如，但不限于，抗菌素、止疼藥、抗凝藥、止血藥等。以上藥用成分可單選或多選，可加入到含或不含添加劑的組合物，其含量因具體需要而定。
本發(fā)明抗癌藥物組合物可通過以下方式應用。
將上述有效成分包裝于藥用輔料中，然后局部應用。該組合物可經(jīng)各種途徑給藥，以局部給藥，如選擇性動脈注射和直接瘤體內(nèi)注射為佳，其中又以局部緩慢釋放為最佳。當局部應用時，本發(fā)明抗癌藥物組合物可直接置于原發(fā)或轉移的實體腫瘤周圍或瘤體內(nèi)，也可直接置于原發(fā)或轉移的實體腫瘤全部或部分切除后所形成的腔內(nèi)。
本發(fā)明抗癌藥物組合物主要成份以生物可容性物質為支持物，故不引起異物反應。支持物體內(nèi)放置后可降解吸收，故不再手術取出。因在腫瘤局部釋放所含藥物，從而選擇性地提高并延長局部藥物濃度，同時可降低由常規(guī)途徑給藥所造成的全身毒性反應。
抗癌藥物組合物可制成各種形狀，其中有效成份的含量因不同需要而定。可從0.1％-99.9％，以1％-50％為佳，以2％-40％為最佳。該抗癌藥物組合物可制成各種劑型，如，但不限于，針劑、混懸液、軟膏、膠囊、及植入緩釋劑等；呈各種形狀，如，但不限于，顆粒樣、片狀、球形、塊狀、針狀、棒狀及膜樣；可經(jīng)各種途徑給藥，以動脈途徑為佳，腫瘤體內(nèi)直接放置為最佳。本發(fā)明的最佳劑型為生物可容性、可降解吸收的植入緩釋劑，可因不同臨床需要而制成各種形狀。其主要成份的包裝方法和步驟在美國專利中(US5651986)已有詳細描述，包括若干種制備緩釋制劑的方法如，但不限于，(i)把載體支持物粉末與藥物混合然后壓制成植入劑，即所謂的混合法；(ii)把載體支持物熔化，與待包裝的藥物相混合，然后固體冷卻，即所謂的熔融法；(iii)把載體支持物溶解于溶劑中，把待包裝的藥物溶解或分散于聚合物溶液中，然后蒸發(fā)溶劑，乾燥，即所謂的溶解法。其中溶解法可用以微球的制造，其方法是任意的，抗實體腫瘤組合物也可包裝脂質體中。
本發(fā)明抗癌藥物組合物制備技術的特點在于將聚(ADP-核糖)聚合酶抑制劑和/或DNA-依賴的蛋白激酶抑制劑與抗代謝類藥物單獨或聯(lián)合包裝于藥用輔料中，按照比例將有效成份和藥用輔料溶解，待充份混勻之后干燥。待干燥后立即成形并消毒分裝。
以上聚(ADP-核糖)聚合酶抑制劑和/或DNA-依賴的蛋白激酶抑制劑能夠不同程度的抑制或降低腫瘤細胞DNA修復酶的活性，本發(fā)明的體內(nèi)外實驗發(fā)現(xiàn)其對抗代謝類藥物的明顯增效作用。當二者聯(lián)合局部應用，尤其是局部放置，不僅能夠克服全身給藥帶來的毒性反應，而且解決了腫瘤局部藥物濃度過低以及細胞對藥物的敏感性問題。
試驗一、DNA修復酶抑制劑對腫瘤細胞生長的抑制作用如上所述，腫瘤細胞內(nèi)DNA修復酶的活性增高是其對抗代謝類藥物產(chǎn)生耐受性的主要原因，因此，DNA修復酶抑制劑能夠增強抗代謝類藥物對腫瘤細胞生長的抑制作用。本實驗以肺癌(LH)腫瘤細胞為試驗對象，向體外培養(yǎng)24小時的腫瘤細胞中加入濃度為5mM/ml的DNA修復酶抑制劑和5mM/ml的5-氟尿嘧啶(5-FU)，繼續(xù)培養(yǎng)48小時后檢測對腫瘤細胞生長的抑制作用。抑制效果(％)見表1所示。
表1
注解LY294002、NU7026、SU11752、SN-38、OK-1035、AG14361、GPI 15427、NU1025NU1085分別為2-(4-嗎琳基)-8-苯基色酮、苯并吡喃、蛋白激酶抑制劑-11752、7-乙基-10-羥基喜樹堿、3-氰基-6-亞肼基甲基-5-(4-吡啶基)吡啶-[1H]-2-1、聚合酶抑制劑-14361、聚合酶抑制劑-15427、8-羥基-2-甲基喹唑啉酮和2-(4-羥苯基)苯并咪唑-4-羧酰胺。
5-FU單獨應用時對肺癌(LH)細胞生長的抑制率為59％。由上表可以看出，所試DNA修復酶抑制劑對5-FU均有明顯增效作用，其中2-芳香基-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、苯并咪唑-4-羧酰胺、聚合酶抑制劑-15427和苯并吡喃的作用尤為明顯，在90％以上。
按照同樣方法檢測，用包括CNS-1、C6、9L、胃腺上皮癌(SA)、骨腫瘤(BC)、乳腺癌(BA)、肺癌(LH)、甲狀腺乳頭狀腺癌(PAT)、肝癌等)不同腫瘤細胞，對不同DNA修復酶抑制劑和其它抗代謝類藥物的作用進行了比較后。
試驗二、DNA修復酶抑制劑對腫瘤細胞生長的抑制作用按照試驗一的方法檢測不同DNA修復酶抑制劑對甲氨蝶呤的增效作用，乳腺癌(BA)細胞生長抑制率(％)見表2所示。
表2
表2中的LY294002、NU7026、SU11752、SN-38、OK-1035、AG14361、GPI 15427、NU1025、NU1085分別為2-(4-嗎琳基)-8-苯基色酮、苯并吡喃、蛋白激酶抑制劑-11752、7-乙基-10-羥基喜樹堿、3-氰基-6-亞肼基甲基-5-(4-吡啶基)吡啶-[1H]-2-1、聚合酶抑制劑-14361、聚合酶抑制劑-15427、8-羥基-2-甲基喹唑啉酮和2-(4-羥苯基)苯并咪唑-4-羧酰胺。
試驗三、DNA修復酶抑制劑對腫瘤細胞生長的抑制作用按照試驗一的方法檢測不同DNA修復酶抑制劑對替加氟的增效作用，肝癌細胞生長抑制率(％)見表3所示。
表3
表3中的LY294002、NU7026、SU11752、SN-38、OK-1035、AG14361、GPI 15427、NU1025、NU1085分別為2-(4-嗎琳基)-8-苯基色酮、苯并吡喃、激酶抑制劑、7-乙基-10-羥基喜樹堿、3-氰基-6-亞肼基甲基-5-(4-吡啶基)吡啶-[1H]-2-1、聚合酶抑制劑、多聚聚合酶抑制劑、8-羥基-2-甲基喹唑啉酮和2-(4-羥苯基)苯并咪唑-4-羧酰胺。
試驗四、DNA修復酶抑制劑對腫瘤細胞生長的抑制作用按照試驗一的方法檢測不同DNA修復酶抑制劑對吉西他濱的增效作用，腦腫瘤細胞生長抑制率(％)見表4所示。
表4
表4中的LY294002、NU7026、SU11752、SN-38、OK-1035、AG14361、GPI 15427、NU1025、NU1085分別為2-(4-嗎琳基)-8-苯基色酮、苯并吡喃、激酶抑制劑、7-乙基-10-羥基喜樹堿、3-氰基-6-亞肼基甲基-5-(4-吡啶基)吡啶-[1H]-2-1、聚合酶抑制劑、多聚聚合酶抑制劑、8-羥基-2-甲基喹唑啉酮和2-(4-羥苯基)苯并咪唑-4-羧酰胺。
試驗五、DNA修復酶抑制劑對腫瘤細胞生長的抑制作用按照試驗一的方法檢測不同DNA修復酶抑制劑對阿糖胞苷的增效作用，胰腺癌細胞生長抑制率(％)見表5所示。
表5
表5中的LY294002、NU7026、SU11752、SN-38、OK-1035、AG14361、GPI 15427、NU1025、NU1085分別為2-(4-嗎琳基)-8-苯基色酮、苯并吡喃、激酶抑制劑、7-乙基-10-羥基喜樹堿、3-氰基-6-亞肼基甲基-5-(4-吡啶基)吡啶-[1H]-2-1、聚合酶抑制劑、多聚聚合酶抑制劑、8-羥基-2-甲基喹唑啉酮和2-(4-羥苯基)苯并咪唑-4-羧酰胺。
試驗六、DNA修復酶抑制劑對腫瘤細胞生長的抑制作用按照試驗一的方法檢測不同DNA修復酶抑制劑對克拉屈濱的增效作用，胃癌細胞生長抑制率(％)見表6所示。
表6
表6中的LY294002、NU7026、SU11752、SN-38、OK-1035、AG14361、GPI 15427、NU1025、NU1085分別為2-(4-嗎琳基)-8-苯基色酮、苯并吡喃、激酶抑制劑、7-乙基-10-羥基喜樹堿、3-氰基-6-亞肼基甲基-5-(4-吡啶基)吡啶-[1H]-2-1、聚合酶抑制劑、多聚聚合酶抑制劑、8-羥基-2-甲基喹唑啉酮和2-(4-羥苯基)苯并咪唑-4-羧酰胺。
試驗二到六的結果表明，所用DNA修復酶抑制劑[聚(ADP-核糖)聚合酶抑制劑和DNA-依賴的蛋白激酶抑制劑]及各種抗代謝類藥物在所用的濃度下對腫瘤細胞生長均有明顯的抑制作用，但二者合用時具有明顯的增效作用。
試驗七、蛋白激酶抑制劑及抗代謝類藥物的體內(nèi)抑瘤作用。
以大白鼠為試驗對象，將2×105個腫瘤細胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長14天后將其分為以下10組(見表7)。第一組為對照，第2到10組為治療組，其中，第2組為渥曼青霉素(WM)，第3到6組分別為5-氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、卡莫氟和吉西他濱。第7到10組分別為MX與5-氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、卡莫氟及吉西他濱的聯(lián)合。所有藥物均經(jīng)瘤內(nèi)注射，劑量為5mg/kg。治療后第30天測量腫瘤體積大小，比較治療效果(見表7)。
表7
渥曼青霉素(WM)為DNA修復酶抑制劑，更具體的說，為蛋白激酶抑制劑，而5-氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、卡莫氟及吉西他濱均為抗代謝類藥物。
試驗八、聚(ADP-核糖)聚合酶抑制劑及抗代謝類藥物的體內(nèi)抑瘤作用。
以大白鼠為試驗對象，將2×105個腫瘤細胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長14天后將其分為以下10組(見表8)。第一組為對照，第2到10組為治療組，其中，第2組為，第3到6組分別為6-巰基嘌呤、脫氧氟尿苷、氟脲苷、巰嘌呤。第7到10組分別為MX與6-巰基嘌呤、脫氧氟尿苷、氟脲苷及巰嘌呤的聯(lián)合。所有藥物均經(jīng)瘤內(nèi)注射，劑量為5mg/kg。治療后第30天測量腫瘤體積大小，比較治療效果(見表8)。
表8
注解BD苯并咪唑；其BD為聚(ADP-核糖)聚合酶抑制劑，而6-巰基嘌呤、脫氧氟尿苷、氟脲苷、巰嘌呤均為抗代謝類藥物。
試驗九、聚(ADP-核糖)聚合酶抑制劑及抗代謝類藥物的體內(nèi)抑瘤作用。
以大白鼠為試驗對象，將2×105個腫瘤細胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長14天后將其分為以下10組(見表9)。第一組為對照，第2到10組為治療組，其中，第2組為苯甲酰胺(BM)，第3到6組分別為硫鳥嘌呤、替加氟、加洛他濱、伊巴他濱。第7到10組分別為HX與硫鳥嘌呤、替加氟、加洛他濱、伊巴他濱的聯(lián)合。所有藥物均經(jīng)瘤內(nèi)放置，劑量為5mg/kg。治療后第30天測量腫瘤體積大小，比較治療效果(見表9)。
表9
注解苯甲酰胺(BM)為聚(ADP-核糖)聚合酶抑制劑，而硫鳥嘌呤、替加氟、加洛他濱、伊巴他濱均為抗代謝類藥物。
試驗七到九的結果表明，所用DNA修復酶抑制劑[聚(ADP-核糖)聚合酶抑制劑和DNA-依賴的蛋白激酶抑制劑]及各種抗代謝類藥物在該濃度時對腫瘤細胞生長均有明顯的抑制作用，但二者合用時具有明顯的增效作用。
本發(fā)明加工成抗癌藥物組合物的的制備方法如下1.將稱重的藥用輔料放入容器中，加一定量的有機溶劑溶解均勻，有機溶劑的量不嚴格限定，以充分溶解為宜。
2.加入稱重之抗癌有效成份重新?lián)u勻。抗癌有效成份與藥用輔料的用量比例因具體要求而定。
3.去除有機溶劑。真空干燥或低溫干燥法均可。
4.將干燥后的固體組合物根據(jù)需要制成各種形狀。
5.分裝后射線滅菌(射線劑量因體積而異)備用。也可用其它方法滅菌。
總之，上述所列的各種DNA修復酶抑制劑，包括各種聚(ADP-核糖)聚合酶抑制劑和DNA-依賴的蛋白激酶抑制劑均能抑制甲基轉移酶的活性。實驗結果也表明本發(fā)明中的DNA修復酶抑制劑對所列抗代謝類藥物的增效作用。因此，本發(fā)明所述的抗癌復合物的有效成分為任意一種(或多種)DNA修復酶抑制劑或是任意一種(或多種)DNA修復酶抑制劑和任意一種(或多種)抗代謝類藥物的聯(lián)合。其中DNA修復酶抑制劑包括各種聚(ADP-核糖)聚合酶抑制劑和DNA-依賴的蛋白激酶抑制劑。
含有以上有效成分的抗癌藥物組合物可制成任意劑型或形狀，但以緩慢釋放劑為優(yōu)選，其中以體內(nèi)植入劑為最優(yōu)選。
具體實施方式
下面通過實施例對本發(fā)明做進一步說明，但不限于此。
實施例1.
將80mg藥用輔料乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)放入容器中，加入100毫升二氯甲烷溶解混勻后，加入10mg2-(4-嗎琳基)-8-苯基色酮和10mg 5-氟尿嘧啶，重新?lián)u勻后真空干燥去除有機溶劑。將干燥后的固體組合物立即成形，分裝后射線滅菌，得含重量百分比10％2-(4-嗎琳基)-8-苯基色酮和10％5-氟尿嘧啶的抗癌藥物組合物，體內(nèi)植入劑。該抗癌藥物組合物在體外生理鹽水中的釋藥時間為14-24天，在小鼠皮下的釋藥時間為20-35天左右。
實施例2.如實施例1所述，所不同的是所含有效成分為(a)1-50％的6-巰基嘌呤、5-氟尿嘧啶(5-FU)、脫氧氟尿苷、氟脲苷、巰嘌呤或硫鳥嘌呤與1-50％的渥曼青霉素、苯并吡喃、6-芳香基-2-嗎啡酚-4-基-吡喃-4-基、6-芳香基-2-嗎啡酚-4-基-4H-噻喃-4-基、2-(4-嗎琳基)-8-苯基色酮、1-(2-羥基-4-嗎啡酚-4-基-苯基)-橋亞乙基)、激酶抑制劑、香草醛、2-氨基嘌呤、7-乙基-10-羥基喜樹堿、3-氰基-6-亞肼基甲基-5-(4-吡啶基)吡啶-[1H]-2-1或苯基丁酸鹽的組合；或者(b)1-50％的6-巰基嘌呤、5-氟尿嘧啶(5-FU)、脫氧氟尿苷、氟脲苷、巰嘌呤或硫鳥嘌呤與1-50％的3-氨基苯甲酰胺、苯甲酰胺、3，4-二氫甲氧異喹啉-1(2H)-苯甲酰胺、聚合酶抑制劑、多聚聚合酶抑制劑、氨基取代的2-芳香基苯并咪唑-4-羧酰胺、苯并咪唑-4-羧酰胺、三環(huán)內(nèi)酰胺硫化氫或三環(huán)苯并咪唑羧酰胺的組合；或者(c)1-50％的6-巰基嘌呤、5-氟尿嘧啶(5-FU)、脫氧氟尿苷、氟脲苷、巰嘌呤或硫鳥嘌呤與1-50％的2-(4-嗎琳基)-8-苯基色酮、苯并咪唑、1H-三環(huán)苯并咪唑羧酰胺、2-芳香基-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、2-苯基-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、2-(4-羥甲基苯基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、2-(3-甲氧苯基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、8-羥基-2-甲基喹唑啉酮或2-(4-羥苯基)苯并咪唑-4-羧酰胺的組合。
以上均為重量百分比。
實施例3.
將80mg分子量為10000的PLGA(羥基乙酸和乙醇酸的共聚物)放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入10mg渥曼青霉素和10mg甲氨蝶呤，重新?lián)u勻后真空干燥去除有機溶劑。將干燥后的固體組合物立即成形，分裝后射線滅菌，得含重量百分比10％甲氨蝶呤和10％渥曼青霉素的抗癌藥物組合物，體內(nèi)植入劑。該抗癌藥物組合物在體外生理鹽水中的釋藥時間為15-20天，在小鼠皮下的釋藥時間為30-40天左右。
實施例4.如實施例3所述，所不同的是所含有效成分為a)1-50％的甲氨蝶呤、卡莫氟、替加氟、加洛他濱、伊巴他濱、依諾他濱、安西他濱、地西他濱、氟西他濱、依諾他濱或咪唑他濱與1-50％的2-(4-嗎琳基)-8-苯基色酮、苯并吡喃、6-芳香基-2-嗎啡酚-4-基-吡喃-4-基、6-芳香基-2-嗎啡酚-4-基-4H-噻喃-4-基、1-(2-羥基-4-嗎啡酚-4-基-苯基)-橋亞乙基)、激酶抑制劑、香草醛、2-氨基嘌呤、7-乙基-10-羥基喜樹堿、3-氰基-6-亞肼基甲基-5-(4-吡啶基)吡啶-[1H]-2-1或苯基丁酸鹽的組合；或者b)1-50％的甲氨蝶呤、卡莫氟、替加氟、加洛他濱、伊巴他濱、依諾他濱、安西他濱、地西他濱、氟西他濱、依諾他濱或咪唑他濱與1-50％的3-氨基苯甲酰胺、苯甲酰胺、3，4-二氫甲氧異喹啉-1(2H)-苯甲酰胺、聚合酶抑制劑、多聚聚合酶抑制劑、氨基取代的2-芳香基苯并咪唑-4-羧酰胺、苯并咪唑-4-羧酰胺、三環(huán)內(nèi)酰胺硫化氫或三環(huán)苯并咪唑羧酰胺的組合；或者c)1-50％的甲氨蝶呤、卡莫氟、替加氟、加洛他濱、伊巴他濱、依諾他濱、安西他濱、地西他濱、氟西他濱、依諾他濱或咪唑他濱與1-50％的苯并咪唑、1H-三環(huán)苯并咪唑羧酰胺、2-芳香基-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、2-苯基-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、2-(4-羥甲基苯基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、2-(3-甲氧苯基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、8-羥基-2-甲基喹唑啉酮或2-(4-羥苯基)苯并咪唑-4-羧酰胺的組合。
以上均為重量百分比。
實施例5.
將80mg聚苯丙生(對羧苯基丙烷(p-CPP)∶葵二酸(SA)共聚物)放入容器中，加100毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入10mg渥曼青霉素和10mg甲氨蝶呤，重新?lián)u勻后真空干燥去除有機溶劑。將干燥后的固體組合物立即成形，分裝后射線滅菌，得含重量百分比10％甲氨蝶呤和10％渥曼青霉素的抗癌藥物組合物，體內(nèi)植入劑。該抗癌藥物組合物在體外生理鹽水中的釋藥時間為15-20天，在小鼠皮下的釋藥時間為30-40天左右。
實施例6.如實施例5所述，所不同的是所含有效成分為a)2-40％的甲氨蝶呤、迷托醌、米托坦、阿糖胞苷、羥基脲、5-氟尿嘧啶核苷、卡培他濱、吉西他濱、氟達拉濱、克拉屈濱或戊糖苷與2-40％的渥曼青霉素、2-(4-嗎琳基)-8-苯基色酮、苯并吡喃、6-芳香基-2-嗎啡酚-4-基-吡喃-4-基、6-芳香基-2-嗎啡酚-4-基-4H-噻喃-4-基、1-(2-羥基-4-嗎啡酚-4-基-苯基)-橋亞乙基)、激酶抑制劑、香草醛、2-氨基嘌呤、7-乙基-10-羥基喜樹堿、3-氰基-6-亞肼基甲基-5-(4-吡啶基)吡啶-[1H]-2-1或苯基丁酸鹽的組合；或者b)2-40％的甲氨蝶呤、迷托醌、米托坦、阿糖胞苷、羥基脲、5-氟尿嘧啶核苷、卡培他濱、吉西他濱、氟達拉濱、克拉屈濱或戊糖苷與2-40％的3-氨基苯甲酰胺、苯甲酰胺、3，4-二氫甲氧異喹啉-1(2H)-苯甲酰胺、聚合酶抑制劑、多聚聚合酶抑制劑、氨基取代的2-芳香基苯并咪唑-4-羧酰胺、苯并咪唑-4-羧酰胺、三環(huán)內(nèi)酰胺硫化氫或三環(huán)苯并咪唑羧酰胺的組合；或者
c)2-40％的甲氨蝶呤、迷托醌、米托坦、阿糖胞苷、羥基脲、5-氟尿嘧啶核苷、卡培他濱、吉西他濱、氟達拉濱、克拉屈濱或戊糖苷與2-40％的苯并咪唑、1H-三環(huán)苯并咪唑羧酰胺、2-芳香基-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、2-苯基-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、2-(4-羥甲基苯基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、2-(3-甲氧苯基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、8-羥基-2-甲基喹唑啉酮或2-(4-羥苯基)苯并咪唑-4-羧酰胺的組合。
以上均為重量百分比。
實施例7.
將80mg藥用輔料(EVAc)放入容器中，加入100毫升二氯甲烷溶解混勻后，加入10mg渥曼青霉素(WM)和10毫克5-FU，重新?lián)u勻后真空干燥去除有機溶劑。將干燥后的固體組合物立即成形，分裝后射線滅菌，得含重量百分比10％渥曼青霉素和重量百分比10％5-FU的抗癌藥物組合物。該抗癌藥物組合物在體外生理鹽水中的釋藥時間為15-25天，在小鼠皮下的釋藥時間為25-40天左右。
實施例8.如實施例7所述，所不同的是其中的有效成分分別為a)重量百分比5-20％的5-FU或甲氨蝶呤與重量百分比5-20％的苯并吡喃、6-芳香基-2-嗎啡酚-4-基-吡喃-4-基、2-(4-嗎琳基)-8-苯基色酮、6-芳香基-2-嗎啡酚-4-基-4H-噻喃-4-基、1-(2-羥基-4-嗎啡酚-4-基-苯基)-橋亞乙基)、激酶抑制劑、香草醛、2-氨基嘌呤、7-乙基-10-羥基喜樹堿、3-氰基-6-亞肼基甲基-5-(4-吡啶基)吡啶-[1H]-2-1或苯基丁酸鹽的組合；或者b)重量百分比5-20％的5-FU或甲氨蝶呤與重量百分比5-20％的3-氨基苯甲酰胺、苯甲酰胺、3，4-二氫甲氧異喹啉-1(2H)-苯甲酰胺、聚合酶抑制劑、多聚聚合酶抑制劑、氨基取代的2-芳香基苯并咪唑-4-羧酰胺、苯并咪唑-4-羧酰胺、三環(huán)內(nèi)酰胺硫化氫或三環(huán)苯并咪唑羧酰胺的組合；或者c)重量百分比5-20％的5-FU或甲氨蝶呤與重量百分比5-20％的苯并咪唑、1H-三環(huán)苯并咪唑羧酰胺、2-芳香基-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、2-苯基-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、2-(4-羥甲基苯基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、2-(3-甲氧苯基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、8-羥基-2-甲基喹唑啉酮或2-(4-羥苯基)苯并咪唑-4-羧酰胺的組合。
實施例9.如實施例7所述，所不同的是所含有效成分為a)2-30％渥曼青霉素和2-30％6-巰基嘌呤、5-氟尿嘧啶、脫氧氟尿苷、氟脲苷、巰嘌呤、硫鳥嘌呤、甲氨蝶呤、卡莫氟、替加氟、加洛他濱、伊巴他濱、依諾他濱、安西他濱、地西他濱、氟西他濱、依諾他濱、咪唑他濱、迷托醌、米托坦、阿糖胞苷、羥基脲、5-氟尿嘧啶核苷、卡培他濱、吉西他濱、氟達拉濱、克拉屈濱或戊糖苷的組合；或b)2-30％2-(4-嗎琳基)-8-苯基色酮和2-30％6-巰基嘌呤、5-氟尿嘧啶、脫氧氟尿苷、氟脲苷、巰嘌呤、硫鳥嘌呤、甲氨蝶呤、卡莫氟、替加氟、加洛他濱、伊巴他濱、依諾他濱、安西他濱、地西他濱、氟西他濱、依諾他濱、咪唑他濱、迷托醌、米托坦、阿糖胞苷、羥基脲、5-氟尿嘧啶核苷、卡培他濱、吉西他濱、氟達拉濱、克拉屈濱或戊糖苷的組合；或c)2-30％苯并吡喃和2-30％6-巰基嘌呤、5-氟尿嘧啶、脫氧氟尿苷、氟脲苷、巰嘌呤、硫烏嘌呤、甲氨蝶呤、卡莫氟、替加氟、加洛他濱、伊巴他濱、依諾他濱、安西他濱、地西他濱、氟西他濱、依諾他濱、咪唑他濱、迷托醌、米托坦、阿糖胞苷、羥基脲、5-氟尿嘧啶核苷、卡培他濱、吉西他濱、氟達拉濱、克拉屈濱或戊糖苷的組合。
以上均為重量百分比。
實施例10.
如實施例1、3或7所述，所不同的是所用藥用輔料為下列a)-d)之一a)分子量為5000-15000、10000-20000、25000-35000或30000-50000的聚乳酸(PLA)；b)分子量為5000-15000、10000-20000、25000-35000或30000-50000的聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物(PLGA)；c)乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)；d)對羧苯基丙烷(p-CPP)∶葵二酸(SA)共聚物(聚苯丙生)聚合物，對羧苯基丙烷∶葵二酸重量比為10∶90、20∶80、30∶70、40∶60、50∶50或60∶40。
如上所述，本發(fā)明抗癌藥物組合物的制備方法可根據(jù)具體情況加以選擇?？拱┧幬锝M合物可用現(xiàn)有的方法制成各種劑型，因此，以上實施例僅用于說明，而并非局限本發(fā)明的應用。該組合物除單獨應用外，還可與許多治療措施聯(lián)合應用如與放射治療、高熱治療、免疫治療、光療、電療等聯(lián)合應用。當該組合物與化療或放療等其它治療措施聯(lián)合應用時，局部放置應用該組合物作為增效劑具有獨特的優(yōu)點及很高的臨床應用價值。
權利要求
1.一種抗癌藥物組合物，由抗癌有效成分和/或藥用輔料，其特征在于其中抗癌有效成分為(A)抗代謝類藥物，和下列(B)、(C)之一或其組合(B)DNA-依賴的蛋白激酶抑制劑，(C)聚(ADP-核糖)聚合酶抑制劑。
2.根據(jù)權利要求1所述之抗癌藥物組合物，其特征在于所述(A)組份抗代謝類藥物選自6-巰基嘌呤、5-氟尿嘧啶(5-FU)、巰嘌呤、硫鳥嘌呤、甲氨蝶呤、卡莫氟、替加氟、阿糖胞苷、羥基脲、5-氟尿嘧啶核苷、加洛他濱、吉西他濱、伊巴他濱、依諾他濱、安西他濱、地西他濱、氟西他濱、卡培他濱、依諾他濱、咪唑他濱、迷托醌、米托坦、氟達拉濱、克拉屈濱或戊糖苷中的一種或多種。
3.根據(jù)權利要求1所述之抗癌藥物組合物，其特征在于所述(B)組份DNA-依賴的蛋白激酶抑制劑選自渥曼青霉素、苯并吡喃、6-芳香基-2-嗎啡酚-4-基-吡喃-4-基、6-芳香基-2-嗎啡酚-4-基-4H-噻喃-4-基、2-(4-嗎琳基)-8-苯基色酮、1-(2-羥基-4-嗎啡酚-4-基-苯基)-橋亞乙基)、激酶抑制劑、香草醛、2-氨基嘌呤、7-乙基-10-羥基喜樹堿、3-氰基-6-亞肼基甲基-5-(4-吡啶基)吡啶-[1H]-2-1或苯基丁酸鹽中的一種或多種。
4.根據(jù)權利要求1所述之抗癌藥物組合物，其特征在于所述(C)組份聚(ADP-核糖)聚合酶抑制劑選自3-氨基苯甲酰胺、苯甲酰胺、3，4-二氫甲氧異喹啉-1(2H)-苯甲酰胺、聚合酶抑制劑、多聚聚合酶抑制劑、氨基取代的2-芳香基苯并咪唑-4-羧酰胺、苯并咪唑-4-羧酰胺、三環(huán)內(nèi)酰胺硫化氫、三環(huán)苯并咪唑羧酰胺、苯并咪唑、1H-三環(huán)苯并咪唑羧酰胺、2-芳香基-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、2-苯基-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、2-(4-羥甲基苯基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、2-(3-甲氧苯基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、8-羥基-2-甲基喹唑啉酮或2-(4-羥苯基)苯并咪唑-4-羧酰胺中的一種或多種。
5.根據(jù)權利要求1所述之抗癌藥物組合物，其特征在于該組合物的抗癌有效成分為(a)2-30％的5-FU或甲氨蝶呤與1-20％的苯并吡喃、6-芳香基-2-嗎啡酚-4-基-吡喃-4-基、2-(4-嗎琳基)-8-苯基色酮、6-芳香基-2-嗎啡酚-4-基-4H-噻喃-4-基、1-(2-羥基-4-嗎啡酚-4-基-苯基)-橋亞乙基)、激酶抑制劑、香草醛、2-氨基嘌呤、7-乙基-10-羥基喜樹堿、3-氰基-6-亞肼基甲基-5-(4-吡啶基)吡啶-[1H]-2-1或苯基丁酸鹽的組合；或者(b)2-30％的5-FU或甲氨蝶呤與2-30％的3-氨基苯甲酰胺、苯甲酰胺、3，4-二氫甲氧異喹啉-1(2H)-苯甲酰胺、聚合酶抑制劑、多聚聚合酶抑制劑、氨基取代的2-芳香基苯并咪唑-4-羧酰胺、苯并咪唑-4-羧酰胺、三環(huán)內(nèi)酰胺硫化氫或三環(huán)苯并咪唑羧酰胺的組合；或者(c)2-30％的5-FU或甲氨蝶呤與2-30％的苯并咪唑、1H-三環(huán)苯并咪唑羧酰胺、2-芳香基-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、2-苯基-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、2-(4-羥甲基苯基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、2-(3-甲氧苯基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺、8-羥基-2-甲基喹唑啉酮或2-(4-羥苯基)苯并咪唑-4-羧酰胺的組合；以上均重量百分比。
6.根據(jù)權利要求1所述之抗癌藥物組合物，其特征在于該組合物的抗癌有效成分為(a)2-30％渥曼青霉素和2-30％ 6-巰基嘌呤、5-氟尿嘧啶、脫氧氟尿苷、氟脲苷、巰嘌呤、硫鳥嘌呤、甲氨蝶呤、卡莫氟、替加氟、加洛他濱、伊巴他濱、依諾他濱、安西他濱、地西他濱、氟西他濱、依諾他濱、咪唑他濱、迷托醌、米托坦、阿糖胞苷、羥基脲、5-氟尿嘧啶核苷、卡培他濱、吉西他濱、氟達拉濱、克拉屈濱或戊糖苷的組合；或(b)2-30％2-(4-嗎琳基)-8-苯基色酮和2-30％ 6-巰基嘌呤、5-氟尿嘧啶、脫氧氟尿苷、氟脲苷、巰嘌呤、硫鳥嘌呤、甲氨蝶呤、卡莫氟、替加氟、加洛他濱、伊巴他濱、依諾他濱、安西他濱、地西他濱、氟西他濱、依諾他濱、咪唑他濱、迷托醌、米托坦、阿糖胞苷、羥基脲、5-氟尿嘧啶核苷、卡培他濱、吉西他濱、氟達拉濱、克拉屈濱或戊糖苷的組合；或(c)2-30％苯并吡喃和2-30％ 6-巰基嘌呤、5-氟尿嘧啶、脫氧氟尿苷、氟脲苷、巰嘌呤、硫鳥嘌呤、甲氨蝶呤、卡莫氟、替加氟、加洛他濱、伊巴他濱、依諾他濱、安西他濱、地西他濱、氟西他濱、依諾他濱、咪唑他濱、迷托醌、米托坦、阿糖胞苷、羥基脲、5-氟尿嘧啶核苷、卡培他濱、吉西他濱、氟達拉濱、克拉屈濱或戊糖苷的組合；以上均為重量百分比。
7.根據(jù)權利要求1所述之抗癌藥物組合物，其特征在于該抗癌藥物組合物是3-氰基-6-亞肼基甲基-5-(4-吡啶基)吡啶-[1H]-2-1、聚合酶抑制劑或多聚聚合酶抑制劑與6-巰基嘌呤、5-氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、卡莫氟、替加氟、阿糖胞苷、羥基脲、吉西他濱、氟達拉濱、克拉屈濱或戊糖苷的組合。
8.根據(jù)權利要求1所述之抗癌藥物組合物，其特征在于藥用輔料選自高分子多聚物及其混合物或共聚物。
9.根據(jù)權利要求1所述之抗癌藥物組合物，其特征在于藥用輔料選自聚乳酸、羥基乙酸和乙醇酸的共聚物、乙烯乙酸乙烯酯共聚物、對羧苯基丙烷/葵二酸共聚物及其混合物或共聚物。
10.權利要求1所述之抗癌藥物組合物的應用，用于制備治療起源于人及動物大腦、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、腎臟、肝、膽囊、頭頸部、口腔、甲狀腺、皮膚、粘膜、腺體、血管、骨組織、淋巴結、肺臟、食管、胃、乳腺、胰腺、眼睛、鼻咽部、子宮、卵巢、子宮內(nèi)膜、子宮頸、前列腺、膀胱、結腸或直腸的原發(fā)或繼發(fā)的癌、肉瘤或癌肉瘤的藥物。
全文摘要
一種抗癌藥物組合物，屬于藥物技術領域。包括藥用輔料和抗癌有效成分?？拱┯行С煞种饕獮榭勾x類藥物和DNA修復酶抑制劑。其中DNA修復酶抑制劑選自聚(ADP－核糖)聚合酶抑制劑和/或DNA－依賴的蛋白激酶抑制劑，DNA修復酶抑制劑可有效地破壞腫瘤細胞內(nèi)的DNA修復功能，從而降低腫瘤細胞對抗代謝類藥物的耐受性，而藥用輔料主要為生物可容性可降解吸收的高分子多聚物，在其降解吸收的過程中能將DNA修復酶抑制劑緩慢釋放于腫瘤局部，在明顯降低其全身毒性反應的同時還可于腫瘤局部維持有效藥物濃度。該抗癌藥物組合物腫瘤局部放置，能夠降低藥物的全身毒性反應，還能選擇性地提高腫瘤局部的藥物濃度，增強化療藥物及放射治療等非手術療法的治療效果。
文檔編號A61K45/06GK1634586SQ200410036100
公開日2005年7月6日 申請日期2004年11月22日 優(yōu)先權日2004年11月22日
發(fā)明者孔慶忠 申請人:山東藍金生物工程有限公司, 孔慶忠