專利名稱：含有鹽酸西替利嗪的口服藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥制劑技術(shù)。
背景技術(shù)：
近年來，由于氣候和環(huán)境的變化，各種有害氣體、粉塵及其他污染源的大量涌現(xiàn)，使其成為導(dǎo)致人們產(chǎn)生各種過敏反應(yīng)的致敏原。季節(jié)的變遷，野外作業(yè)，花粉過敏，吸入有害氣體及塵粒等，造成越來越多的人群患有各種不同類型的過敏性疾病，如過敏性鼻炎，蕁麻疹，皮膚紅腫、瘙癢、起紅點(diǎn)及過敏原引起的哮喘等極為常見。因此，注意環(huán)境變化，加強(qiáng)自自身護(hù)理，開發(fā)治療過敏性藥物都是非常重要的。
目前治療過敏性疾病以抗組胺藥為主，主要有西替利嗪、特非那丁、阿司咪唑、氯雷他定、阿伐斯汀、左卡巴斯汀等。
西替利嗪作為一種強(qiáng)效抗過敏藥，具有以下優(yōu)點(diǎn)1、強(qiáng)效抗組胺作用 有研究發(fā)現(xiàn)西替利嗪起效快、作用時(shí)間長(zhǎng)，受試者服用10mg的西替利嗪與80mg的特非那丁等效。
2、療效與安全性俱佳 本品不同于經(jīng)典抗組胺藥，它起效快，作用時(shí)間長(zhǎng)，它不損害認(rèn)知功能或不引起明顯的嗜睡，也不引起鎮(zhèn)靜或活動(dòng)受損，而第一代抗組胺藥由于其親酯性，易于透過血腦屏障，所以會(huì)產(chǎn)生嗜睡、幻覺等一系列中樞副反應(yīng)。本品分子結(jié)構(gòu)為極性，不易透過血腦屏障，因而大大減少了中樞鎮(zhèn)靜作用。
3、服藥次數(shù)少 在臨床使用中，本品每天只需服用一次，減少了病人的服藥次數(shù)，提高了病人的依從性。
4、劑量小 成人每天一次，每次只需服用本品10mg，兒童只需服用2.5mg-5mg，劑量相對(duì)來說，比較小，而特非那丁成人需一天兩次，一次60mg。
5、副作用少 西替利嗪的鎮(zhèn)靜作用與阿司咪唑、特非那丁相似，明顯低于傳統(tǒng)的抗組胺藥。但它也不同于大劑量的阿司咪唑和特非那丁，在其建議給藥劑量或更高的劑量下沒有心臟毒性，不會(huì)引起藥物相互作用，長(zhǎng)期應(yīng)用不會(huì)引起肥胖。
鹽酸西替利嗪最早由比利時(shí)化學(xué)聯(lián)合公司(UCB)開發(fā)，1987年首次在比利時(shí)上市，此后，又相繼在法國(guó)、英國(guó)、西班牙等國(guó)上市，本品上市后在歐洲一直居抗組胺藥的首位，且美國(guó)和加拿大也已批準(zhǔn)上市。魯南制藥股份有限公司于2000年獲得鹽酸西替利嗪片(規(guī)格為10mg)的新藥證書，批準(zhǔn)文號(hào)為國(guó)藥準(zhǔn)字X20000379。
西替利嗪作為一種療效極為優(yōu)良的抗組胺藥物，在世界范圍內(nèi)得到了極為廣泛的使用。由于臨床上常用的劑型多是普通片劑，對(duì)于很多吞咽困難的老年患者或者兒童，服用特別的不方便，另外，在野外作業(yè)等無水的特殊情況下，有需要立即服藥時(shí)，服用普通的片劑也是不可能的。因而開發(fā)一種適合于老年患者和兒童患者服用的，不需要水送服的劑型，符合廣大患者的利益，具有很好的市場(chǎng)需求。
但由于西替利嗪具有很嚴(yán)重的苦澀口感，開發(fā)成一種在口腔內(nèi)迅速崩解的口崩片或者口服的液體制劑，會(huì)在很大程度上影響患者的用藥情緒和用藥依從性，尤其是對(duì)嬰幼兒患者，藥物服用的困難一直是困擾患兒家長(zhǎng)的難題。皮膚過敏性疾病在嬰幼兒中也較為常見，開發(fā)一種嬰幼兒樂于接受的西替利嗪服用劑型，是自西替利嗪上市近20年來眾多制藥企業(yè)奮斗的目標(biāo)。

發(fā)明內(nèi)容
我們經(jīng)過大量、反復(fù)的試驗(yàn)研究，在試用多種矯味劑的基礎(chǔ)上，根據(jù)西替利嗪的化學(xué)結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)和環(huán)糊精及其衍生物對(duì)藥物的包和作用以及對(duì)很多中藥不良?xì)馕兜醚谏w作用，創(chuàng)造性的提出，將西替利嗪用環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物包合后再用矯味劑進(jìn)行矯味的做法，并在試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)具有意想不到的效果，即環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物與很多矯味劑聯(lián)合應(yīng)用后，不但在掩蓋西替利嗪苦味上起到了協(xié)同性的作用，而且口感有了極大的提高。這必將極大的方便老人和兒童患者服用，大大提高兒童患者用藥的依從性，為兒科醫(yī)師提供了優(yōu)異的選擇。本發(fā)明所得到的含有西替利嗪的藥物組合物，其特點(diǎn)在于將活性成分用環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物包合后，再和矯味劑混合。我們?cè)谠囼?yàn)中發(fā)現(xiàn)，單獨(dú)的環(huán)糊精包合或者單獨(dú)的矯味劑使用，無論在多大劑量上均無法達(dá)到本發(fā)明的效果，而將二者合用后，出現(xiàn)了意想不到的效果。有效掩蓋鹽酸西替利嗪其苦澀的味道是本發(fā)明所要解決的技術(shù)難題，將環(huán)糊精或者環(huán)湖精的衍生物與矯味劑聯(lián)合應(yīng)用于含有西替利嗪的可口服的藥物制劑中是本發(fā)明的技術(shù)關(guān)鍵和必要的技術(shù)特征。我們?cè)谠囼?yàn)中發(fā)現(xiàn)，環(huán)糊精或者環(huán)湖精的衍生物與矯味劑的聯(lián)合應(yīng)用在口崩片、咀嚼片等口服固體制劑或者口服溶液、糖漿劑等口服液體制劑中使用，均取得了良好的效果，下面將我們的部分實(shí)驗(yàn)處方公布如下
具體實(shí)施例方式
下面通過具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的闡述。
實(shí)施例(處方量為1000片用量)八種具體處方實(shí)施例1鹽酸西替利嗪 2gβ-環(huán)糊精 10g甘露醇60g低取代羥丙基纖維素10g阿斯巴甜 0.5g蒸餾水適量滑石粉0.5g制備工藝主藥過120目篩與β-環(huán)糊精溶于60～80℃熱水中，保持60min以上，冷卻，β-環(huán)糊精析出后過濾，烘干，過篩；交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、阿斯巴甜過100目篩，按處方量稱取，混合均勻，加入蒸餾水適量，制粒，烘干，整粒，加入處方量滑石粉，混勻，壓片即得。
實(shí)施例2鹽酸西替利嗪5g二甲基β-環(huán)糊精 20g乳糖50g交聯(lián)羧甲基淀粉鈉20g薄荷香精1g蒸餾水 適量硬脂酸鎂0.5g制備工藝將主藥過120目篩與二甲基β-環(huán)糊精充分研磨混勻，乳糖、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉、薄荷香精過100目篩，按處方量稱取，混合均勻，加入蒸餾水適量，制粒，烘干，整粒，加入處方量硬脂酸鎂，混勻，壓片即得。
實(shí)施例3
鹽酸西替利嗪 15g羥丙基β-環(huán)糊精80g甘露醇 90g羧甲基淀粉鈉 15g檸檬香精 1g蒸餾水 適量硬脂酸鎂 1g制備工藝同實(shí)施例2，本實(shí)施例中的檸檬香精也可以用巧克力香精代替。
實(shí)施例4鹽酸西替利嗪5g羥乙基β-環(huán)糊精 20g甘露醇 90g交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮 8g橘子香精1g蒸餾水 適量硬脂酸鎂1g制備工藝同實(shí)施例2。
實(shí)施例5鹽酸西替利嗪10g羧甲基β-環(huán)糊精 40g葡萄糖 70g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 20g橘子香精1g甜蜜素 0.5g蒸餾水 適量微粉硅膠1g
制備工藝同實(shí)施例2。
實(shí)施例6鹽酸西替利嗪 3g甲基γ-環(huán)糊精 10g甘露醇70g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉10g橘子香精 1g蒸餾水適量硬脂酸鎂 1g制備工藝同實(shí)施例2。
實(shí)施例7鹽酸西替利嗪 3gγ-環(huán)糊精 10g甘露醇70g橘子香精 1g蒸餾水適量制備工藝同實(shí)施例2。
實(shí)施例8鹽酸西替利嗪口服溶液鹽酸西替利嗪 15g葡萄糖基α-環(huán)糊精 60g蔗糖 70g橘子香精 1g5％苯扎溴銨 5ml醋酸鈉-醋酸緩沖溶液(pH7.0)適量無菌蒸餾水1000ml制備工藝先將鹽酸西替利嗪和葡萄糖基α-環(huán)糊精溶于適量的熱蒸餾水中，60℃溫浴30min以上，加入處方量的蔗糖和橘子香精，加醋酸鈉-醋酸緩沖溶液適量和處方量的5％苯扎溴銨溶液，蒸餾水加至1000ml即可。本實(shí)施例中的葡萄糖基α-環(huán)糊精也可以用α-環(huán)糊精或麥芽糖基α-環(huán)糊精代替。
實(shí)施例9鹽酸西替利嗪 15g二甲基β-環(huán)糊精 60g果糖 70g檸檬香精 1g醋酸鈉-醋酸緩沖溶液(pH7.0)適量尼泊金甲酯2g無菌蒸餾水1000ml制備工藝同實(shí)施例8。
實(shí)施例10鹽酸西替利嗪 15g二甲基β-環(huán)糊精 60g巧克力香精1g無菌蒸餾水1000ml制備工藝先將鹽酸西替利嗪和葡萄糖基α-環(huán)糊精溶于適量的熱蒸餾水中，60℃溫浴30min以上，加入處方量的蔗糖和橘子香精，蒸餾水加至1000ml用NaOH溶液調(diào)節(jié)pH5～8即可。
權(quán)利要求
1.一種含有鹽酸西替利嗪的口服藥物組合物，其特征在于它除了含有活性成分鹽酸西替利嗪外，還含有下面兩種成分環(huán)糊精或環(huán)糊精的衍生物和矯味劑。
2.如權(quán)利要求1所述的口服藥物組合物，其特征在于它們是口服的固體制劑或口服的液體制劑。
3.如權(quán)利要求1所述的環(huán)糊精或環(huán)糊精的衍生物，它們是α-環(huán)糊精、β-環(huán)糊精、γ-環(huán)糊精、葡萄糖基α-環(huán)糊精、麥芽糖基α-環(huán)糊精、二甲基β-環(huán)糊精、羥丙基β-環(huán)糊精、羥乙基β-環(huán)糊精、羧甲基β-環(huán)糊精、甲基γ-環(huán)糊精、羥丙基γ-環(huán)糊精。
4.如權(quán)利要求1所述的矯味劑，它們是巧克力香精、檸檬香精、橘子香精、甜蜜素、阿斯巴甜、蔗糖、果糖或葡萄糖中的一種或多種。
5.如權(quán)利要求2所述的口服固體制劑，其特征在于還含有填充劑、崩解劑或潤(rùn)滑劑。
6.如權(quán)利要求5所述的填充劑優(yōu)選為甘露醇、乳糖、葡萄糖中的一種或多種，崩解劑優(yōu)選為低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮或交聯(lián)羧甲基纖維素鈉中的一種或多種，潤(rùn)滑劑優(yōu)選為硬脂酸鎂、微粉硅膠或者滑石粉。
7.如權(quán)利要求2所述的口服液體制劑，其特征在于還含有防腐劑。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種由鹽酸西替利嗪、環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物和矯味劑三種成分構(gòu)成的藥物組合物，該藥物組合物有效掩蓋了活性成分西替利嗪強(qiáng)烈的苦澀味道。在試驗(yàn)中我們發(fā)現(xiàn)，用環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物把西替利嗪包合后再使用矯味劑，在掩蓋藥物苦味和改善口感上取得了意想不到的效果，本發(fā)明的組合物可以添加其它的必要成分制備成患者經(jīng)口服用的液體或固體制劑。
文檔編號(hào)A61P37/08GK1660098SQ20041003647
公開日2005年8月31日 申請(qǐng)日期2004年12月9日 優(yōu)先權(quán)日2004年12月9日
發(fā)明者趙志全 申請(qǐng)人:魯南制藥股份有限公司