專利名稱：治療疼痛的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種用于預(yù)防或治療疼痛的藥物組合物，特別是涉及一種用于預(yù)防或治療偏頭痛和/或痛經(jīng)的含有貝諾酯和多潘立酮的藥物組合物。
背景技術(shù)：
疼痛是機(jī)體受到損傷時發(fā)生的一種不愉快的感覺和情緒性體驗，是一組復(fù)雜的病理、生理改變的臨床表現(xiàn)，疼痛可以是局部的，也可以是全身性疾病的反映，人們把具有以“疼痛”為主要癥狀的疾病總稱為“痛癥”。
以偏頭痛和痛經(jīng)為代表的兩類疼痛是人們經(jīng)常遇到的。
偏頭痛是一類有家族發(fā)病傾向的周期性發(fā)作疾病。表現(xiàn)為發(fā)作性的偏側(cè)搏動性頭痛，伴有惡心、嘔吐及羞明，經(jīng)一段歇期后再次發(fā)病。在安靜、黑暗環(huán)境內(nèi)或睡眠后頭痛緩解。在頭痛發(fā)生前或發(fā)作時可伴有神經(jīng)、精神功能障礙。其發(fā)病機(jī)理目前尚不清楚，有兩種可能的假說(1)血管源性假說；(2)神經(jīng)源性假說。偏頭痛的發(fā)病原因可能與下列因素有關(guān)(1)遺傳因素；(2)內(nèi)分泌因素；(3)飲食因素；(4)其他因素(如情緒、環(huán)境等)。
臨床表現(xiàn)偏頭痛常在白天發(fā)作，一般都局限于頭的一側(cè)，頭痛部位可能會發(fā)生變化，有的枕部和頭頂疼痛，有的是面部和頸部疼痛。發(fā)作時，疼痛逐漸加重，幾分鐘到1～2小時頭痛達(dá)到高峰，可持續(xù)幾個小時乃至幾天，隨后逐漸減弱或消失。少數(shù)病人無明顯誘因，突然出現(xiàn)劇烈頭痛，在幾秒鐘內(nèi)即達(dá)到高峰，疼痛可持續(xù)數(shù)小時甚至幾天。疼痛時常有搏動感，有些病人表現(xiàn)為非搏動性鈍痛，少數(shù)病人表現(xiàn)為頭部刺痛，或有打擊感。壓迫頭痛部位的動脈或病側(cè)頸動脈或眼球可使頭痛減輕，不壓迫后疼痛恢復(fù)原狀?；顒涌墒诡^痛加劇，臥床休息可使疼痛減輕，短期睡眠可使疼痛完全消失。
偏頭痛發(fā)作時常伴隨的胃腸道癥狀有最常見的是惡心，多半病人伴有嘔吐，少數(shù)病人出現(xiàn)腹瀉，多數(shù)病人惡心、嘔吐、腹瀉同時發(fā)生，另有少數(shù)病人在偏頭痛發(fā)作時主要出現(xiàn)胃腸道癥狀，即偏頭痛的等值癥。
偏頭痛發(fā)作時常伴隨的視覺癥狀有輕者出現(xiàn)單眼或雙眼畏光，眼前出現(xiàn)暗點及閃光幻覺；重者可出現(xiàn)眼前發(fā)黑、視野缺損、單眼盲、一過性視力喪失，甚至出現(xiàn)視覺感知障礙、視物變形、復(fù)視或多視、視物顏色改變等多種癥狀。
痛經(jīng)(dysmenorrhea)，也稱經(jīng)痛、月經(jīng)痛，系指女性經(jīng)期前后或行經(jīng)期間，出現(xiàn)下腹部和腰部痙攣性疼痛，并有全身不適。痛經(jīng)是婦女常見的一種疾病，尤以青年女子為多，嚴(yán)重影響日常生活。
與偏頭痛患者相似，有痛經(jīng)史的患者通常還伴有惡心、嘔吐等胃腸道癥狀，有的還表現(xiàn)為頭痛、面色蒼白或出冷汗等不適癥狀。
另外，患有偏頭痛和痛經(jīng)的病人出現(xiàn)的胃腸道不適有時表現(xiàn)為反酸或胃灼燒感，這種感覺與胃酸過多有關(guān)。這樣，在用于預(yù)防或治療疼痛，特別是偏頭痛和痛經(jīng)的以貝諾酯和多潘立酮為基本組成的藥物組合物中，針對反酸或胃灼燒感等胃腸不適癥狀，加入有效量的制酸劑，對該藥物組合物用于預(yù)防或治療疼痛是有益的。
非甾體抗炎藥(如阿司匹林、撲熱息痛、布洛芬等)是一類具有解熱、鎮(zhèn)痛和消炎作用的藥物，它們對偏頭痛、痛經(jīng)、頭痛、牙痛、神經(jīng)痛、關(guān)節(jié)痛、及肌肉痛等中等程度的鈍痛有較好的效果，其鎮(zhèn)痛的最大特點在于不具有成癮性。但是，這類藥通常會造成胃腸不適，如惡心、嘔吐、胃灼燒感、胃腸道潰瘍等，更令人遺憾的是，這些藥源性的不良反應(yīng)與多數(shù)疼痛特別是偏頭痛和痛經(jīng)發(fā)作時伴發(fā)的胃腸道癥狀一致。這幾乎不可能有益地將非甾體抗炎藥應(yīng)用于預(yù)防或治療疼痛，特別是偏頭痛和痛經(jīng)。
以多潘立酮為代表的胃動力藥是一類能增加胃腸推進(jìn)性蠕動的藥物，對疼痛(特別是偏頭痛、痛經(jīng))、非甾體抗炎藥等原因引起的惡心、嘔吐均有良好的療效。胃動力藥的這一作用為非甾體抗炎藥應(yīng)用于預(yù)防或治療疼痛，特別是用于預(yù)防和治療偏頭痛和痛經(jīng)起到了有益的作用。
為此，臨床上有將非甾體抗炎藥與胃腸動力藥制成復(fù)方制劑應(yīng)用于預(yù)防和治療疼痛，特別是偏頭痛的情況。如阿司匹林與滅吐靈的復(fù)方制劑(如MigraMaxTM)，撲熱息痛與滅吐靈的復(fù)方制劑(如ParaMaxTM)，撲熱息痛與多潘立酮的復(fù)方制劑(如DomperamolTM)，布洛芬與多潘立酮的復(fù)方制劑(如CN1115150C)。盡管有眾多的復(fù)方藥劑應(yīng)用實例。但是，以新型的非甾體抗炎藥貝諾酯(Benorilate)和多潘立酮(Domperidone)為基本藥效成分的復(fù)方藥劑在疼痛的預(yù)防或治療中，特別是在用于伴發(fā)胃腸道不適的偏頭痛和痛經(jīng)的應(yīng)用中卻未見報道。
我們在研究中發(fā)現(xiàn)，以有效劑量的貝諾酯和多潘立酮組成的復(fù)方藥劑用于偏頭痛、痛經(jīng)等疼痛患者中，不但可以明顯地減輕疼痛，而且伴發(fā)的胃腸道癥狀也明顯地減少。在不影響治療效果的情況下，在上述兩種基本藥效成份中，再加入適量的制酸劑，可以更好地保護(hù)胃粘膜，明顯地減輕胃酸偏多造成的燒心等胃腸道癥狀。更有益的發(fā)現(xiàn)是，使用本發(fā)明的組合物，治療疼痛特別是偏頭痛和痛經(jīng)時，療效明顯的比其他非甾體抗炎藥與多潘立酮的組合物的效果優(yōu)。
本發(fā)明的目的是提供一種預(yù)防或治療疼痛特別是偏頭痛和痛經(jīng)的方法，以及為實現(xiàn)該方法制備的有優(yōu)良的效果，并且安全性高的藥物組合物。按照本發(fā)明方案，以貝諾酯和多潘立酮為基本藥效成分用于患有疼痛，特別是偏頭痛、痛經(jīng)的病人，可有益地減輕疼痛的癥狀及伴發(fā)的胃腸道不適，并且提高了病人對藥物的耐受程度。

發(fā)明內(nèi)容
貝諾酯(即Benorilate，撲炎痛，4-羥基乙酰苯胺的乙酰水楊酸酯，C17H15NO5，Mr＝313.31)為對乙酰氨基酚與阿司匹林的酯化產(chǎn)物，是一種新型的抗炎、解熱、鎮(zhèn)痛藥，除用于關(guān)節(jié)炎、感冒發(fā)燒、術(shù)后疼痛、風(fēng)濕痛外，還廣泛用于各類疼痛，包括偏頭痛和痛經(jīng)，它的最大特點是很少引起胃腸出血，本品作為解熱消炎鎮(zhèn)痛藥已載入2000年版中國藥典。貝諾酯通常以200mg、500mg的單位制劑銷售，人用每天最大劑量達(dá)8000mg，成人用于鎮(zhèn)痛日劑量最大達(dá)4500mg。本發(fā)明術(shù)語“貝諾酯”除指貝諾酯本身外，還可以用貝諾酯的藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、多晶型物代替，在這些情況下，本發(fā)明涉及到的劑量應(yīng)至少符合以下兩種情況之一a)相當(dāng)于等摩爾數(shù)的貝諾酯的重量；b)相當(dāng)于可獲得相同治療效果時的貝諾酯的重量。
多潘立酮(即Domperidone，哌雙咪酮，嗎丁林，5-氯-1-[1-[3-(2，3-二氫-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-基)丙基]哌啶-4-基]-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮，C22H24ClN5O2，Mr＝425.91)是一種作用較強(qiáng)的多巴胺受體拮抗劑，具有良好的止吐作用，對偏頭痛、痛經(jīng)、顱外傷及顱內(nèi)病灶、放射治療以及左旋多巴、非甾體抗炎藥等引起的惡心、嘔吐均有良好的療效。已在臨床應(yīng)用的多潘立酮的劑型有片劑、栓劑、注射液、滴劑、混懸液等，其日應(yīng)用劑量因劑型和適應(yīng)癥的不同而有所差別，成人最大日用劑量可達(dá)200mg。本發(fā)明術(shù)語“多潘立酮”除指多潘立酮堿本身外，還可以用多潘立酮的藥學(xué)上可接受的鹽(如鹽酸鹽、馬來酸鹽等)、溶劑化物、多晶型物代替，在這些情況下，本發(fā)明涉及到的劑量應(yīng)至少符合以下兩種情況之一a)相當(dāng)于等摩爾數(shù)的多潘立酮(即多潘立酮堿)的重量；b)相當(dāng)于可獲得相同治療效果時的多潘立酮(即多潘立酮堿)的重量。
用于中和胃酸的制酸劑，可以立即緩解胃酸偏多造成的燒心等癥狀，從而保護(hù)胃粘膜。制酸劑的日用劑量據(jù)認(rèn)為應(yīng)當(dāng)少于80毫摩爾鹽酸中和量。制酸劑優(yōu)選自碳酸鈣、碳酸氫鈣、碳酸鎂、碳酸氫鎂、氧化鎂、氫氧化鎂、氫氧化鋁、鋁碳酸鎂、碳酸氫鈉、碳酸鈉中的一種或一種以上。
本發(fā)明包括兩方面，一方面是提供了一種治療疼痛，特別是偏頭痛和痛經(jīng)的方法；另一方面是提供了用治療上有效劑量的貝諾酯和治療上有效劑量的多潘立酮，并配合適當(dāng)種類和數(shù)量的藥學(xué)上可接受的輔料或載體組成的藥物組合物，這一藥物組合物中還可以含有治療上有效劑量的用于緩解燒心等癥狀的制酸劑。
按照本發(fā)明的第一種方案，即提供一種用于預(yù)防或治療疼痛，特別是偏頭痛和痛經(jīng)的方法，該方法包括給患者使用至少兩種藥效成份，即a).治療上有效劑量的貝諾酯；b).治療上有效劑量的多潘立酮。
以上述兩種基本成份用于預(yù)防或治療疼痛，特別是偏頭痛和痛經(jīng)的方法中，還可以給患者施用有效劑量的制酸劑。
根據(jù)本技術(shù)方案，藥效成分可以通過多種途徑供患者使用，可以舉例出但不限于舉例的途徑有口服給藥、口腔含化給藥、注射給藥、腔道(如鼻腔、直腸或陰道)給藥、局部(如外用)給藥。在某些情況下，為使本發(fā)明獲得更好的臨床療效，本發(fā)明并不給患者使用制酸劑，如口服途徑給藥是施用制酸劑的優(yōu)選途徑，而直腸用藥不宜用制酸劑，這一點并不與本發(fā)明的精神相矛盾。
本發(fā)明方案中，貝諾酯的一天使用量為200～4500mg。以一日一次或多次使用，每次以一個或多個單元劑量給藥。每個單元劑量含貝諾酯50～4500mg，優(yōu)選的每個單元劑量含貝諾酯100～1500mg，進(jìn)一步優(yōu)選的每個單元劑量含貝諾酯200～1000mg。
本發(fā)明方案中，多潘立酮的一天使用量為5～200mg，優(yōu)選的一天使用量為10～100mg。以一日一次或多次使用，每次以一個或多個單元劑量給藥。每個單元劑量含多潘立酮2.5～200mg，優(yōu)選的每個單元劑量含多潘立酮5～100mg，進(jìn)一步優(yōu)選的每個單元劑量含多潘立酮5～25mg，更進(jìn)一步優(yōu)選的每個單元劑量含多潘立酮5～20mg。
按照本發(fā)明方案，使用貝諾酯和多潘立酮兩種基本成份用于預(yù)防或治療疼痛，特別是偏頭痛和痛經(jīng)的方法中，還可以給患者施用有效劑量的制酸劑。制酸劑的一天使用量相當(dāng)于0～60毫摩爾鹽酸中和量，優(yōu)選的一天使用量相當(dāng)于0～30毫摩爾鹽酸中和量。以一日一次或多次使用，每次以一個或多個單元劑量給藥。每個單元劑量含制酸劑的量相當(dāng)于0～60毫摩爾鹽酸中和量，優(yōu)選的每個單元劑量含制酸劑的量相當(dāng)于0～30毫摩爾鹽酸中和量，進(jìn)一步優(yōu)選的每個單元劑量含制酸劑的量相當(dāng)于0～20毫摩爾鹽酸中和量，更進(jìn)一步優(yōu)選的每個單元劑量含制酸劑的量相當(dāng)于0～10毫摩爾鹽酸中和量。
所述術(shù)語“單元劑量”通常指一次使用劑量。多數(shù)的藥物組合物制劑為單劑量藥劑，這種情況下，所述術(shù)語“單元劑量”還可以包括這樣的情況，即用貝諾酯和多潘立酮兩種基本藥效成份制成的用于預(yù)防或治療疼痛(特別是偏頭痛和痛經(jīng))的藥物組合物單元雖然呈現(xiàn)給患者的是多次用藥劑量的形式，但是該多劑量藥劑在使用時可以用分劑量器具取用一個單服劑量的藥劑，例如用定量器具取用一次用藥劑量的多劑量口服液或干混懸劑臨用時配制的口服液，這種用分劑量器具取用的量即為單元劑量。
所述術(shù)語“一天使用量”還可以包括這樣的情況，即從疼痛發(fā)作時開始起，24小時內(nèi)的用藥劑量。
按照本發(fā)明的第二種方案，即本發(fā)明提供了用治療上有效劑量的貝諾酯和治療上有效劑量的多潘立酮，必要時可以配合適當(dāng)種類和數(shù)量的藥學(xué)上可接受的輔料或基質(zhì)組成的藥物組合物，這一藥物組合物中還可以含有治療上有效劑量的用于緩解燒心等癥狀的制酸劑。
使用本藥物組合物時，各有效成份一日使用劑量與本發(fā)明的第一方案一致，一日一次或多次給藥，每次以一個或多個單位制劑形式給藥。每個單位制劑含有貝諾酯50～4500mg，優(yōu)選的每個單位制劑含貝諾酯100～1500mg，進(jìn)一步優(yōu)選的每個單位制劑含貝諾酯200～1000mg。
本發(fā)明藥物組合物的每個單位制劑含多潘立酮2.5～200mg，優(yōu)選的每個單位制劑含多潘立酮5～100mg，進(jìn)一步優(yōu)選的每個單位制劑含多潘立酮5～25mg，更進(jìn)一步優(yōu)選的每個單位制劑含多潘立酮5～20mg。
按照本發(fā)明的藥物組合物的每個單位制劑中，其中，相對于貝諾酯100得量份而言，含有多潘立酮0.05～400重量份，優(yōu)選的含有多潘立酮0.3～100重量份，進(jìn)一步優(yōu)選的含有多潘立酮0.5～12.5重量份。
本發(fā)明藥物組合物中還可以含有有效治療量的制酸劑，每個單位制劑含制酸劑的量相當(dāng)于0～60毫摩爾鹽酸中和量，優(yōu)選的每個單位制劑含制酸劑的量相當(dāng)于0～30毫摩爾鹽酸中和量，進(jìn)一步優(yōu)選的每個單位制劑含制酸劑的量相當(dāng)于0～20毫摩爾鹽酸中和量，更進(jìn)一步優(yōu)選的每個單位制劑含制酸劑的量相當(dāng)于0～10毫摩爾鹽酸中和量。
所述的術(shù)語“單位制劑”通常指一個單個的或最小包裝的藥劑，如一片片劑、一粒膠囊劑、一包顆粒劑；還可以包括這樣的情況，即一個單位制劑是多劑量的形式，通過特定的使用方法獲得一次使用有效劑量的藥效成份，如多劑量的口服液用定量器具取用一次使用劑量的藥劑即相當(dāng)于一個“單位制劑”。
本發(fā)明的藥物組合物中除藥效成分外，還可以含有藥學(xué)上允許使用的輔料，可以舉例出但不受舉例限制的輔料類型有賦形劑、崩解劑、粘合劑、潤滑劑、助流劑、稀釋劑、緩沖劑、穩(wěn)定劑、包衣劑、著色劑、矯味劑、甜味劑、緩釋劑、控釋劑、助溶劑。所述的輔料還可以包括各種形式的藥物載體，可以舉例出但不受舉例限制的藥物載體型輔料有硬膠囊殼、軟膠囊殼、栓劑基質(zhì)、半固體膏劑基質(zhì)等。這些輔料是藥學(xué)領(lǐng)域熟知的，在本發(fā)明的藥物組合物中加入適當(dāng)種類和數(shù)量的輔料，使藥效成分占本藥物組合物的1～99％重量份。
本發(fā)明的藥物組合物可以通過二類藥劑形態(tài)體現(xiàn)a)貝諾酯和多潘立酮可以與其它藥劑學(xué)上允許使用的輔料混合制成單個制劑，這種單個制劑中的各個藥效成份可以是緊密混合物，也可以是通過藥劑工藝(如包衣技術(shù)、雙層片技術(shù))將各個藥效成份完全或部分地隔離，這種單個制劑中的各個藥效成份的釋放速度是不受限制的。
b)貝諾酯和多潘立酮也可以分別制成制劑，配成制劑盒，各個藥效成份分別制成的制劑劑型可以相同，也可以不同。
本發(fā)明提供的用治療上有效劑量的貝諾酯和治療上有效劑量的多潘立酮制成的藥物組合物，根據(jù)用法可以制成各種劑型。劑型從外觀形態(tài)區(qū)分可以舉例出但不受舉例限制的劑型有液體制劑、糖漿劑、散劑、顆粒劑、片劑、膠囊劑、注射劑、栓劑等。劑型從內(nèi)在性質(zhì)區(qū)分可以舉例出但不受舉例限制的劑型有乳劑、混懸劑、緩釋制劑(部分或全部成分，各成分的部分劑量或全部劑量)、控釋制劑(部分或全部成分，各成分的部分劑量或全部劑量)、分散片、泡騰劑(片或顆粒)。劑型從物料的三維尺寸區(qū)分可以舉例出但不受舉例限制的劑型有普通制劑、納米制劑(部分或全部粉體粒子的長徑小于1000nm)。
本發(fā)明提供的用于預(yù)防或治療疼痛，特別是偏頭痛和痛經(jīng)的含有治療上有效劑量的貝諾酯和治療上有效劑量的多潘立酮的藥物組合物，從用藥途徑的角度考慮，該藥物組合物優(yōu)選通過口服途徑用藥，從藥物劑型的角度考慮，該藥物組合物優(yōu)選口服固體制劑。
本發(fā)明藥物組合物優(yōu)選的劑型是口服固體制劑，并優(yōu)選單劑量的制劑，其中除含有至少兩種藥效成份外還可加有適當(dāng)種類和數(shù)量的藥劑輔料，可舉例出但不受舉例限制的輔料有稀釋劑(如微晶纖維素)、崩解劑(如淀粉)、潤滑劑(如硬脂酸鎂)、粘合劑(如淀粉漿)。組合物中的各藥效成份可以是充分混合均勻的，還可以是相互隔離的。如采用雙層片技術(shù)，將多潘立酮和制酸劑隔離在不同層，將貝諾酯隔離成速釋部分和緩釋部分；又如采用包衣工藝，將多潘立酮包裹在腸溶衣中(如用丙烯酸樹脂包衣)，使制酸劑在胃中迅速中和過量胃酸，而多潘立酮在小腸吸收。據(jù)報道制酸劑對多潘立酮口服用藥的體內(nèi)過程可能有不利的影響，因此這種將制酸劑與多潘立酮隔離的方式對治療是有益的。采用泡騰技術(shù)也是可行的，如泡騰酸和泡騰堿在胃中使片劑迅速崩解，其中稍過量的泡騰堿還可以中和過量的胃酸，這些過量的泡騰堿也可以作為本發(fā)明的制酸劑，這并不違背本發(fā)明的精神。本發(fā)明藥物組合物優(yōu)選的口服固體制劑首選口服片劑，如普通片劑、包衣片劑、多層(各層釋放性能并不限制)片劑、咀嚼片劑、分散片劑、泡騰片劑等，本發(fā)明藥物組合物優(yōu)選的口服固體制劑還可采用膠囊劑、散劑、顆粒劑等。
本發(fā)明藥物組合物還可采用液體藥劑的形式，可采用單劑量的形式，也可采用多劑量的形式，其中除含有至少兩種藥效成分(貝諾酯和多潘立酮)外，還可以加有適當(dāng)種類和數(shù)量的藥劑輔料，可以舉例出但不受舉例限制的藥劑輔料有溶劑(如水、多元醇)、增稠劑或混懸劑(如聚乙烯吡咯烷酮)、防腐劑、矯味劑(如蔗糖)?？诜后w藥劑的制劑形態(tài)有口服液、糖漿劑等。本領(lǐng)域?qū)I(yè)人員知道的以液態(tài)形式為內(nèi)容物的軟膠囊劑和臨用時配制成液態(tài)形式的干混懸劑在分類上屬于液體藥劑，還可以歸屬為固體藥劑，具體歸為哪一類并不違背本發(fā)明的精神。
本發(fā)明的藥物組合物還可采用直腸給藥的栓劑形式，可采用單劑量的形式，將藥效成分分散到栓劑基質(zhì)中，可以舉例出但不受舉例限制的栓劑基質(zhì)有聚乙二醇類、半合成脂肪酸甘油酯類及其他可得到的商品化基質(zhì)。栓劑還可以通過已知的技術(shù)制成上下(或內(nèi)外)兩層或多層，各層的藥物釋放速度不受限制，各層的藥物種類和分配量也可以不受限制，如將栓劑制成上下兩層，下層為速釋層，含有部分的貝諾酯和部分的多潘立酮，上層為緩釋層，也含有部分的貝諾酯和部分的多潘立酮。
本發(fā)明的藥物組合物還可采用局部給藥的藥劑形式，如霜劑、軟膏劑、凝膠劑、可貼敷的固體或半固體藥劑。局部給藥的藥劑優(yōu)選通過皮膚吸收藥效成分。藥效成分分散在基質(zhì)中，基質(zhì)成分可以舉例出但不受舉例限制的有石蠟、蜂蠟、凡士林、表面活性劑(如吐溫類)、促滲劑(如氮酮、丙二醇)、防腐劑等。
本發(fā)明還可采用非腸道給藥方式，如制成混懸型的滅菌注射液供注射用。本發(fā)明還可采用噴霧方式使用，如制成多劑量的混懸型(或真溶液型)的噴霧劑(或氣霧劑)使用。另外，本發(fā)明還可以用口腔含化的方式使用，如制成口含片劑供口腔含化用。
本發(fā)明用于預(yù)防或治療疼痛，特別是偏頭痛和痛經(jīng)的方法中，除施用有效劑量的貝諾酯和多潘立酮外，還可施用有效劑量的制酸劑，與本發(fā)明精神不相違背的是，必要時還可以同時施用其他藥學(xué)上的藥效成分和/或增效成分。本發(fā)明用于預(yù)防或治療疼痛，特別是偏頭痛和痛經(jīng)的藥物組合物中，除含有有效劑量的貝諾酯和多潘立酮外，還可以含有有效劑量的制酸劑，與本發(fā)明精神不相違背的是，必要時，本發(fā)明藥物組合物中還可以含有其他藥學(xué)上的藥效成分和/或增效成分。
為此，本發(fā)明一方面提供了一種預(yù)防或治療疼痛，特別是偏頭痛和痛經(jīng)的方法，另一方面還提供了為上述方法制備的至少含有有效治療量的貝諾酯和多潘立酮組成的藥物組合物。應(yīng)用本發(fā)明，一方面可使疼痛，特別是偏頭痛和痛經(jīng)緩解或消失，還可以使伴隨疼痛的不適癥狀緩解或消失，從而提高治療質(zhì)量。
具體實施例方式本發(fā)明提供了一種預(yù)防或治療疼痛，特別是偏頭痛和痛經(jīng)的方法，以及以治療上有效劑量的貝諾酯和多潘立酮為基本藥效成分制成的藥物組合物。以下通過具體的實施方式進(jìn)一步詳述本發(fā)明，但并非限制本發(fā)明。如前所述，各實施例中的貝諾酯還可以用貝諾酯的藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、多晶型物等代替，各實施例中的多潘立酮還可以用多潘立酮的藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、多晶型物等代替。
實施例1——含貝諾酯和多潘立酮的片劑處方素片貝諾酯 500g多潘立酮 10g淀粉 230g微晶纖維素 150gPVP K-30(ISP公司)適量微粉硅膠 15g薄膜衣處方3％羥丙甲基纖維素(60％乙醇溶液) 100ml吐溫-80 1ml蓖麻油 1ml丙二醇 1ml滑石粉 2g鈦白粉 2g制備方法將處方量的貝諾酯、多潘立酮、微晶纖維素和200g淀粉過80目篩并混合均勻，用10％PVP K-30的水溶液為粘合劑制顆粒并干燥，干顆粒與余量經(jīng)干燥的淀粉、微粉硅膠混合，壓制不同片重的素片，每片含貝諾酯/多潘立酮的量分別為500mg/10mg、250mg/5mg、125mg/2.5mg。然后將素片再進(jìn)行包衣，至片重增加3～4％，即得。
實施例2——含貝諾酯、多潘立酮和氧化鎂的咀嚼片劑處方及制備方法1.顆粒I(mg/片)貝諾酯1000氧化鎂(重質(zhì)) 260蔗糖粉200山梨醇100淀粉 25微晶纖維素2570％乙醇 適量(終產(chǎn)物中除去)制法將處方量的貝諾酯、氧化鎂、蔗糖粉、山梨醇、微晶纖維素和淀粉過80目篩并混合均勻，用70％乙醇為潤濕劑，在高速攪拌造粒機(jī)中制濕顆粒，再在60～70℃的烘箱中干燥，得顆粒I。
2.顆粒II(mg/片)多潘立酮 20蔗糖粉30淀粉 10微晶纖維素10丙烯酸樹脂II號4丙烯酸樹脂III號 4蓖麻油0.4吐溫-80 0.3鄰苯二甲酸二乙酯 0.385％乙醇 120(終產(chǎn)物中除去)制法1)將處方量的丙烯酸樹脂II號、丙烯酸樹脂III號、蓖麻油、吐溫-80、鄰苯二甲酸二乙酯依次溶于85％乙醇中，制得包衣液；2)將處方量的多潘立酮、蔗糖粉、淀粉、微晶纖維素分別粉碎，過80目篩，混合均勻，置BZJ-360包衣造粒機(jī)(北京天民高科技開發(fā)公司)；3)在包衣造粒機(jī)中用水為潤濕劑制備濕顆粒，至大部分粒度為40～18目后，適度風(fēng)干，移至烘箱中干燥；4)在包衣造粒機(jī)中用1)項包衣液對干粒子進(jìn)行包衣，風(fēng)干，篩選粒度為40～20目的顆粒，即得顆粒H。
3.顆粒III，混合以下粉末(mg/片)薄荷香精適量阿斯巴甜6
硬脂酸 15硬脂酸鎂254.制片將處方量的顆粒I、顆粒II和顆粒III混合均勻，壓片，得每片含1000mg貝諾酯、20mg多潘立酮和260mg氧化鎂的咀嚼片劑。
5.多潘立酮的溶出度測定以900ml鹽酸溶液(0.1mol/L)為介質(zhì)，采用中國藥典2000年版二部附錄XC第二法，轉(zhuǎn)速為每分鐘100轉(zhuǎn)，經(jīng)測定，片劑崩解時間均在10分鐘內(nèi)，3小時時的多潘立酮的溶出度均小于10％(n＝6)。另以0.02mol/L磷酸二氫鈉溶液(調(diào)pH至6.8)900ml為溶劑，采用中國藥典2000年版二部附錄XC第二法，轉(zhuǎn)速為每分鐘100轉(zhuǎn)，經(jīng)測定，1小時時的多潘立酮的溶出度均大于80％(n＝6)。
6.本實施例還可以制成膠囊劑的形式，即將顆粒I、顆粒II和顆粒III混合均勻后直接裝膠囊，制成每粒含貝諾酯/多潘立酮/氧化鎂的量為500mg/10mg/130mg，或250mg/5mg/65mg，或125mg/2.5mg/32.5mg。
實施例3——含貝諾酯、多潘立酮和氧化鎂的干混懸劑處方貝諾酯 4500g多潘立酮200g氧化鎂(重質(zhì))1600g蔗糖粉 400gPVP K-30(ISP公司) 160g羥丙甲基纖維素 80g甘露醇 200g香精適量氯化蔗糖適量微粉硅膠25g硬脂酸鎂20g制備方法將處方量的貝諾酯、多潘立酮、氧化鎂、蔗糖粉、甘露醇粉碎并過篩，其中氧化鎂粉碎至粒度小于1微米；將處方量的羥丙甲基纖維素、甘露醇、微粉硅膠、硬脂酸鎂和適量香精、氯化蔗糖混合均勻，再與處方量的多潘立酮、蔗糖粉、PVP混合均勻，最后再與處方量的貝諾酯和氧化鎂混合均勻；分裝至藥袋或藥瓶中，即得。藥袋每袋可裝2.4g、3.6g、7.2g；藥瓶每瓶可裝14.4g、21.6g、28.8g。臨用時可用適量水混勻后服用。
實施例4——含貝諾酯、多潘立酮和氧化鎂的雙層緩釋片劑處方(mg/片)緩釋層
貝諾酯500多潘立酮 25HPMC-4M 80HPMC-100M 4010％PVP溶液 適量硬脂酸鎂 15速釋層貝諾酯250氧化鎂(重質(zhì)) 260淀粉 80微晶纖維素608％PVP溶液適量羧甲基淀粉鈉 30硬脂酸鎂 15制備方法1)將緩釋層的貝諾酯、多潘立酮、HPMC-4M、HPMC-100M分別過80目篩后混合均勻，用10％PVP溶液制濕顆粒，干燥，加入處方量的硬脂酸鎂混合均勻；2)將速釋層的貝諾酯、氧化鎂(重質(zhì))、淀粉、微晶纖維素分別過80目篩后混合均勻，用8％PVP溶液制濕顆粒，干燥，加入處方量的羧甲基淀粉鈉和硬脂酸鎂混合均勻；3)在雙層壓片機(jī)上先填充速釋層，預(yù)壓，再填充緩釋層，壓片，即得速釋層含有250mg貝諾酯和260mg氧化鎂，緩釋層含有500mg貝諾酯和25mg多潘立酮的雙層緩釋片。
實施例5——含貝諾酯和多潘立酮的分散片處方(mg/片)貝諾酯 1000多潘立酮10淀粉250微晶纖維素 150羧甲基淀粉鈉100氯化蔗糖適量70％乙醇適量微粉硅膠15制備方法將處方量的貝諾酯、多潘立酮、微晶纖維素和200mg淀粉、40mg羧甲基淀粉鈉分別過100目篩，混合均勻，用70％乙醇制粒，干燥；所得的干顆粒加入處方量的微粉硅膠和余量的羧甲基淀粉鈉和經(jīng)105℃*3小時干燥的淀粉，混合均勻，壓片，即得。所得的片劑采用中國藥典2000年版分散均勻性測定法，在20±1℃的100ml水中，在1.3±0.3min(n＝6)內(nèi)全部崩解，并均通過2號篩。
實施例6——用直接壓片法制備含貝諾酯和多潘立酮的片劑處方貝諾酯 500g多潘立酮 10g預(yù)膠化淀粉 50g乳糖 80g硬脂酸 11g微晶纖維素 50g十二烷基硫酸鈉 5g硬脂酸鎂 3g微粉硅膠 1g制備方法將處方量的各成分混合均勻，用直接壓片法制備復(fù)方片，制得每片含貝諾酯/多潘立酮的量為750mg/15mg，或500mg/10mg，或250mg/5mg。
實施例7——含貝諾酯和多潘立酮的泡騰片處方(mg/片)貝諾酯 500多潘立酮 10碳酸氫鈉 250枸櫞酸 80酒石酸 40淀粉 80微晶纖維素 100微粉硅膠 1595％乙醇 適量(終產(chǎn)物中除去)制備方法將除微粉硅膠外的各成分混合均勻，用95％乙醇濕法制粒干燥后，加入微粉硅膠混合均勻，壓片，即得。
實施例8——含貝諾酯和多潘立酮的硬膠囊劑處方(mg/膠囊)貝諾酯 500多潘立酮10淀粉50微晶纖維素 150低取代羥丙基纖維素 308％淀粉漿 適量微粉硅膠 10硬脂酸鎂 5制備方法將處方量的貝諾酯、多潘立酮、淀粉、微晶纖維素和低取代羥丙基纖維素分別過100目篩，混合均勻，用8％淀粉漿制粒，干燥；所得的干顆粒加入處方量的微粉硅膠和硬脂酸鎂，混合均勻，裝膠囊，即得每粒含500mg貝諾酯和10mg多潘立酮的硬膠囊劑。
實施例9——含貝諾酯和多潘立酮的硬膠囊劑處方貝諾酯 500g多潘立酮 10g預(yù)膠化淀粉 80g微晶纖維素 100g十二烷基硫酸鈉 15g微粉硅膠 5g硬脂酸鎂 2g制備方法將處方量的各成份充分混合均勻，裝膠囊，制成每粒含500mg貝諾酯和10mg多潘立酮的硬膠囊劑或每粒含250mg貝諾酯和5mg多潘立酮的硬膠囊劑。
實施例10——含貝諾酯和多潘立酮的軟膠囊劑處方內(nèi)容物(mg/膠囊)貝諾酯 250多潘立酮 5聚乙二醇400 200丙二醇 45吐溫80 20PVP K-90 20囊殼(重量份)明膠 100甘油 33水 100泥泊金乙酯 0.2制備方法1)按常法制備囊皮 2)將處方量的聚乙二醇、丙二醇、吐溫-80和PVP K-90攪拌均勻；加入過100目篩的處方量的貝諾酯和多潘立酮，充分?jǐn)嚢杈鶆颍?)采用壓制法，制備每丸含250mg貝諾酯和5mg多潘立酮的軟膠囊劑。
實施例11——含貝諾酯和多潘立酮的栓劑處方貝諾酯 1500g多潘立酮 150gPEG-1000 4500gPEG-4000 1500g丙二醇 100g制備方法將貝諾酯和多潘立酮粉碎，過120目篩，加至熔化的PEG混合基質(zhì)中，加入丙二醇，攪拌均勻，于凝固前傾入模具中，稍冷，刮模，冷卻，脫模，即得。用不同規(guī)格的模具制得含貝諾酯/多潘立酮分別為1000mg/100mg、750mg/75mg、500mg/50mg、200mg/20mg和50mg/5mg的不同規(guī)格的復(fù)方栓劑。
實施例12——由貝諾酯片和多潘立酮緩釋片組成的制劑盒處方貝諾酯片(mg/片)貝諾酯 500氧化鎂(重質(zhì)) 260淀粉 150微晶纖維素 608％淀粉漿適量硬脂酸鎂 15多潘立酮緩釋片(mg/片)多潘立酮 50HPMC-4M 150HPMC-15M 60微晶纖維素 12010％PVP-K30溶液 適量硬脂酸 5制備方法1)貝諾酯片將處方量的貝諾酯、氧化鎂、微晶纖維素和100mg淀粉分別粉碎后過80目篩，混合均勻，用8％淀粉漿制濕顆粒，干燥，加入余量經(jīng)105℃、2小時干燥的淀粉和處方量的硬脂酸鎂，壓片，制得每片含貝諾酯500mg和氧化鎂260mg的片劑。
2)多潘立酮緩釋片將處方量的多潘立酮、HPMC-4M、HPMC-15M、微晶纖維素混合均勻，用10％PVP-K30溶液制顆粒，干燥，加入處方量的硬脂酸鎂，壓制成每片含多潘立酮50mg的緩釋片。
3)貝諾酯片和多潘立酮緩釋片同置于制劑盒中，患者于發(fā)病后即服兩種片劑各1片，然后每隔6小時服用貝諾酯片1片，每隔12小時服用多潘立酮緩釋片1片。其他的制劑盒采用的服用方法、制劑形態(tài)和規(guī)格也在本發(fā)明的范疇之內(nèi)。
實施例13——臨床實施例12名患者，其中患有偏頭痛的10人中有7名男性和3名女性，年齡在27～53歲間，另有2名女性患有痛經(jīng)癥。這12名患者均在疼痛發(fā)作時伴有較嚴(yán)重的惡心和嘔吐的胃腸不適癥狀。在12名患者的連續(xù)3個疼痛發(fā)作周期間，隨機(jī)使用3種藥物，每次發(fā)作時使用一種，使用順序隨機(jī)，即每名患者在3個疼痛發(fā)作周期間，每次使用一種藥物，不限使用順序。
1.治療藥物A藥撲熱息痛500mg+多潘立酮10mg+蔗糖粉490mg，研細(xì)，混合均勻；B藥撲熱息痛250mg+阿司匹林300mg+多潘立酮10mg+蔗糖粉440mg，研細(xì)，混合均勻；C藥貝諾酯500mg+多潘立酮10mg+蔗糖粉490mg，研細(xì)，混合均勻。
2.用藥方法用前，各藥分別用200ml混均，自疼痛發(fā)作后開始服藥，然后每隔8小時用藥一次，一個偏頭痛發(fā)作周期間連續(xù)用藥6次，一個痛經(jīng)發(fā)作周期間連續(xù)用藥9次。
3.觀察結(jié)果從疼痛和胃腸不適兩方面觀察治療情況，結(jié)果見下表。從表中結(jié)果可以看出，貝諾酯與多潘立酮的組合物的療效明顯比其他非甾體抗炎藥制成的組合物要優(yōu)，而且疼痛伴隨的不適癥狀發(fā)生率更低。

實施例14——臨床實施例某33歲男性患者，經(jīng)診斷，患有偏頭痛，周期性發(fā)作，通常每月發(fā)作2～3次，而且常持續(xù)約2天，疼痛發(fā)作時伴有嚴(yán)重的惡心和嘔吐，但無其他不適癥狀。平時發(fā)作時服用對乙酰氨基酚片，一日3g，分3次服用，用藥后約2小時，疼痛緩解，但惡心和嘔吐的伴隨癥狀并無改善。
改服市售貝諾酯片，一日3g，分3次服用，病人自述與服用對乙酰氨基酚片相似，用藥后約2小時，疼痛緩解，但惡心和嘔吐的伴隨癥狀并無改善。后服用本發(fā)明實施例1的貝諾酯/多潘立酮(500mg/10mg)復(fù)方片，發(fā)作后服用2片，以后每隔8小時服用2片，病人自述用藥后約1.6小時即疼痛緩解并逐漸消失，而且無惡心和嘔吐的伴隨癥狀發(fā)生，48小時后停藥，無疼痛和胃腸不適。
實施例15——臨床實施例某47歲男性患者，經(jīng)診斷，患有家族性偏頭痛，周期性發(fā)作，通常隔3周發(fā)病，持續(xù)2～3天，疼痛發(fā)作時伴有惡心，無其他胃腸道不適癥狀，但有畏光癥，于發(fā)病后出現(xiàn)雙眼畏光，眼前出現(xiàn)暗點及閃光幻覺。平時發(fā)作時服用對乙酰氨基酚片，一日3g，分3次服用，用藥后疼痛緩解，但惡心和畏光的伴隨癥狀并無改善。
患者改服市售貝諾酯片，一日3g，分3次服用，自述與服用對乙酰氨基酚片相似，用藥后約1小時疼痛緩解，但惡心和畏光的伴隨癥狀并無改善。后服用本發(fā)明實施例5的貝諾酯/多潘立酮(1000mg/10mg)分散片，于發(fā)作后服用1片，將藥片分散到約200ml溫水中飲服，以后每隔8小時服用1片，48小時后停藥，病人自述用藥后疼痛緩解，而且無惡心和畏光的伴隨癥狀發(fā)生，也未見其他不適癥狀。
實施例16——臨床實施例某31歲女性偏頭痛患者，周期性發(fā)作，通常每月發(fā)病1～2次，持續(xù)2～3天，疼痛發(fā)作時伴有嚴(yán)重的惡心和嘔吐，并有胃灼熱感，無其他不適癥狀。平時發(fā)作時用過多種止痛藥物，但未同時服用止吐藥和制酸藥，服用止痛藥后疼痛緩解，但惡心、嘔吐和胃灼熱感等胃腸不適癥狀無改善。
治療患者于發(fā)病后開始服用本發(fā)明實施例3的貝諾酯/多潘立酮/氧化鎂干混懸劑(2.4g/袋)1袋，以后每隔8小時用藥1袋，用適量溫水調(diào)服，連續(xù)用藥48小時。病人自述服藥后，胃灼熱感0.5hr內(nèi)即消失，疼痛在1hr內(nèi)緩解并在2小時后消失，無惡心和嘔吐感，也未見其他不適癥狀。
實施例17——臨床實施例某22歲女性患者，經(jīng)診斷，患有痛經(jīng)史6年，每次經(jīng)期陣性疼痛，持續(xù)3～5天，疼痛發(fā)作時伴有惡心、嘔吐和反酸，還伴有頭痛的不適癥狀，平時痛經(jīng)發(fā)作時不服藥物。
治療1)患者于發(fā)病后服用市售貝諾酯片，一日3次，一次1g，經(jīng)期連用，自述疼痛在用藥后約2hr即消失，但仍伴有惡心、嘔吐和反酸的不適癥狀。2)后患者改服用本發(fā)明實施例2的貝諾酯/多潘立酮/氧化鎂(1000mg/20mg/260mg)的咀嚼片劑，于發(fā)病后服用，一次1片，每隔8小時服用一次，經(jīng)期連用。病人自述服藥后，反酸感和疼痛在1hr內(nèi)即消失，無惡心和嘔吐感，也未見其他不適癥狀。
實施例18——臨床實施例某患者，男，36歲，自述頭部有壓迫和沉重感，并有頸部和頭面部肌肉持續(xù)性收縮，疑為緊張性頭痛，雖可承受，但常整日頭痛并持續(xù)約5天，期間出現(xiàn)惡心和胃灼燒感，1～2月發(fā)病一次，該病癥已有6年之久。每次發(fā)作時自行忍受，不就醫(yī)，不服藥。
治療1)患者服用市售貝諾酯片，一日4次，一次0.5g，連用5天，自述疼痛在用藥后約1.5hr即消失，但仍伴有惡心和胃灼燒感的不適癥狀。2)之后患者改服本發(fā)明實施例4的貝諾酯/多潘立酮/氧化鎂(750mg/25mg/260mg)的雙層緩釋片劑，每隔12小時用藥一次，一次1片。用藥后0.5小時胃灼燒感即消失，疼痛在1小時內(nèi)緩解并逐漸消失，惡心感消失，也未見其他不適癥狀。
產(chǎn)業(yè)適用性從上述說明書，特別是實施例的描述可以看出，根據(jù)本發(fā)明，提供了一種用于預(yù)防或治療疼痛，特別是偏頭痛和痛經(jīng)的方法；同時還提供了一種用治療上有效劑量的貝諾酯和治療上有效劑量的多潘立酮為基本藥效成分制成的藥物組合物。應(yīng)用本發(fā)明，不但可以有效地預(yù)防和治療疼痛，特別是偏頭痛和痛經(jīng)，還可以明顯地減少疼痛伴發(fā)的胃腸道不適等癥狀。
權(quán)利要求
1.含有治療上有效劑量的貝諾酯和治療上有效劑量的多潘立酮的組合物在制備預(yù)防或治療疼痛的藥物中的用途。
2.按權(quán)利要求1的用途，其特征在于，所述的組合物中還含有治療上有效劑量的制酸劑。
3.按權(quán)利要求1或2的用途，其中提供一種一天至少施用一次的含有以下劑量的藥物組合物200～4500mg貝諾酯，5～200mg多潘立酮和相當(dāng)于0～60毫摩爾鹽酸中和量的制酸劑。
4.按權(quán)利要求1或2的用途，其中提供一種一天至少施用一次的含有以下劑量的藥物組合物200～4500mg貝諾酯，5～100mg多潘立酮和相當(dāng)于0～30毫摩爾鹽酸中和量的制酸劑。
5.按權(quán)利要求1或2的用途，其中所述的藥物適合于口服、口腔含化、腔道、注射、或局部給藥。
6.按權(quán)利要求1或2的用途，其中所述的疼痛是偏頭痛和/或痛經(jīng)。
7.用于預(yù)防或治療疼痛的藥物組合物，其特征在于，該藥物組合物中含有治療上有效劑量的貝諾酯和治療上有效劑量的多潘立酮。
8.按權(quán)利要求8的藥物組合物，其特征在于，所述的藥物組合物中還含有治療上有效劑量的制酸劑。
9.按權(quán)利要求7或8的藥物組合物，其中，相對于貝諾酯100重量份，含有多潘立酮0.05～400重量份。
10.按權(quán)利要求7或8的藥物組合物，其特征在于，該藥物組合物的單次施用劑量中還含有相當(dāng)于0～60毫摩爾鹽酸中和量的制酸劑。
11.按權(quán)利要求7或8的藥物組合物，其中所述的疼痛是偏頭痛和/或痛經(jīng)。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種給患者至少使用有效治療量的貝諾酯和多潘立酮，用于預(yù)防或治療疼痛，特別是偏頭痛和痛經(jīng)的方法；還提供了一種至少由有效治療量的貝諾酯和多潘立酮制成的藥物組合物。應(yīng)用本發(fā)明，不但可以有效地預(yù)防和治療疼痛，特別是偏頭痛和痛經(jīng)，還可以明顯地減少疼痛伴發(fā)的不適癥。
文檔編號A61P25/04GK1557325SQ20041003950
公開日2004年12月29日 申請日期2004年2月5日 優(yōu)先權(quán)日2004年2月5日
發(fā)明者晏四平, 周華英 申請人:晏四平