專利名稱：用于制備具有5－羥色胺－2受體拮抗作用和α的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的吡咯磺酰胺衍生物，更具體地，本發(fā)明涉及吡咯并[2，3-e][1，2]噻嗪衍生物、吡咯并[3，4-e][1，2]噻嗪衍生物、吡咯并[2，3-f][1，2]硫雜吖庚因衍生物和吡咯并[3，4-f][1，2]硫雜吖庚因衍生物，以及它們的鹽。所說的衍生物和其鹽具有選擇性良好的強5-羥色胺-2受體拮抗作用，被用于預(yù)防和治療局部缺血性心臟病如心絞痛、心律不齊、心肌梗塞、充血性心力衰竭和PTCA后再狹窄(post-PTCA restenosis)，腦血管障礙如腦血管梗塞和蛛網(wǎng)膜下出血后腦的后遺癥，外周循環(huán)障礙如閉塞性動脈硬化、閉塞性血栓脈管炎和雷諾病，以及高血壓癥；所述衍生物的制備方法；含有這些衍生物作為活性成分的藥物。
背景技術(shù)：
5-羥色胺是富含在血小板中的一種化合物，它是血液的組分，并且也存于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，作為神經(jīng)遞質(zhì)。在血小板中，當(dāng)受到血栓烷A2、ADP和膠原蛋白等刺激時會釋放出5-羥色胺，通過活化血小板的5-羥色胺-2受體和血管平滑肌細(xì)胞，它對各種血小板凝聚因子的釋放具有協(xié)同作用，并且通過α1-受體對去甲腎上腺素引起的血管收縮也有協(xié)同作用，因此，會導(dǎo)致強的血小板凝聚和血管收縮[P.M.Vanhoutte，心血管藥理雜志(“Journal of Cardiovascular Pharmacology”)，Vol.17(Supple.5)，S6-S12(1991)]。
已知5-羥色胺還可以促進血管平滑肌細(xì)胞的增生[S.Araki等，動脈粥樣硬化(“Atherosclerosis”)，Vol.83，pp.29-34(1990)]。特別是在動脈粥樣硬化或心肌梗塞引起內(nèi)皮細(xì)胞的傷害時，5-羥色胺會加劇血管收縮和血栓的形成，從而引起，甚至停止向心肌、腦和外周器官供血[P.Golino等，新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志(“The New England Journal ofMedicine”)，Vol.324，No.10，pp.614-648，(1991)；Y.Takiguchi等，血栓形成與淤血(“Thrombosis and Haemostasis”)，Vol.68(4)，pp.460-463(1992)；A.S.Weyrich等，美國生理學(xué)雜志(“AmericanJournal of Physiology”)，Vol.263，H349-H358(1992)]。5-羥色胺或5-羥色胺-2受體的這些作用引起了人們的注意，進行了各種嘗試，試圖用5-羥色胺-2受體拮抗劑作為治療心臟、大腦和外周組織局部缺血的藥物。
以沙波格來(sarpogrelate)為先導(dǎo)，已知某些化合物具有5-羥色胺-2受體拮抗作用。但是它們不包括任何具有吡咯并[2，3-e][1，2]噻嗪骨架、吡咯并[3，4-e][1，2]噻嗪骨架、吡咯并[2，3-f][1，2]硫雜吖庚因骨架或吡咯并[3，4-f][1，2]硫雜吖庚因骨架的化合物。那些已知具有5-羥色胺-2受體拮抗作用的那些化合物在效力、毒性、副作用或其他類似問題上都存在許多需要改進的地方。另一方面，把同時具有抗5-羥色胺作用和α1-阻斷作用的藥物用于治療和預(yù)防高血壓和局部缺血心臟病時被認(rèn)為是特別有效的藥物，因為他們有可能減少諸如直立性高血壓和反射性心動過速的副作用，由α1-阻斷作用和高血壓而造成的抗高血壓作用所誘導(dǎo)的這些副作用對局部缺血心臟病而言是嚴(yán)重的危險因素。

發(fā)明內(nèi)容
根據(jù)前文所述情況，本發(fā)明人對具有強5-羥色胺-2受體拮抗作用和低毒性和較小副作用的，用于治療和預(yù)防局部缺血心臟病，腦血管障礙和外周循環(huán)障礙的多種化合物進行了廣泛的研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)下文通式(I)所表示的吡咯磺酰胺能夠滿足上述要求。本發(fā)明人還發(fā)現(xiàn)按照本發(fā)明的化合物還包括了同時具有α1-阻斷作用的化合物，這些化合物用作抗高血壓等疾病的藥物時副作用較小，可被廣泛的用于治療和預(yù)防循環(huán)系統(tǒng)的疾病。
在上述發(fā)現(xiàn)的基礎(chǔ)上完成了本發(fā)明。本發(fā)明的首要的目的是提供了吡咯磺酰胺衍生物或其鹽，所述的吡咯磺酰胺衍生物用下面的式(I)表示 其中環(huán)P表示 是指由下式結(jié)構(gòu)表示的吡咯環(huán) 或 其中R表示烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基-烷基或取代或未取代的芳烷基；虛線是指有或沒有鍵；以及，當(dāng)虛線表示的鍵存在時，沒有Z2，而Z1表示氫原子；而當(dāng)虛線表示的鍵不存在時，Z1表示氫原子而Z2表示羥基；或Z1和Z2結(jié)合在一起表示氧原子或NOR1基團，其中R1表示氫原子、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳烷基，或取代或未取代的芳基；l表示0或1；A表示取代或未取代的亞烷基，取代或未取代的亞烯基，或取代或未取代的亞炔基；和Y表示下述基團
其中W表示CH、C＝或氮原子；以及當(dāng)W表示CH時，m為0或1，B表示羰基、磺酰基、亞烷基、亞烯基、其中R2為取代或未取代的芳基的-C(OH)R2-基團、其中R3為取代或未取代的芳基的-CHR3基團，或者表示取代或未取代的環(huán)或無環(huán)的縮醛基團；當(dāng)W表示C＝時，m為1，B表示下述基團 其中的雙鍵偶合于W，以及R4表示取代或未取代的芳基或取代或未取代的芳烷基；當(dāng)W表示氮原子時，m為0或1，B表示羰基、磺酰基、亞烷基、亞烯基或其中R5為取代或未取代的芳基的-CHR5-基團；E1和E2各自獨立地表示氫原子或低級烷基；以及D表示取代或未取代的芳族烴基，或取代或未取代的芳雜環(huán)基基團。
本發(fā)明的另一目的是提供了制備式(I)的吡咯磺酰胺衍生物或其鹽的方法。
本發(fā)明的另一目的是提供一種藥物，其中含有式(I)的吡咯磺酰胺衍生物或其藥用鹽作為活性成分，可用于治療循環(huán)系統(tǒng)的疾病。
實現(xiàn)本發(fā)明的最佳方式在本發(fā)明的吡咯磺酰胺衍生物(I)中，環(huán)P表示下述吡咯環(huán)之一 或 其中R具有上文所述定義。
優(yōu)選的鍵合于吡咯環(huán)的氮原子的R基團的實例包括優(yōu)選具有1-8個碳原子的直鏈或支鏈的烷基基團，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基和正丁基；具有3-8個碳原子的環(huán)烷基基團，例如環(huán)丙基、環(huán)戊基和環(huán)己基基團；具有4-8個碳原子的環(huán)烷基烷基基團，例如環(huán)丙基甲基、環(huán)己基甲基和環(huán)己基乙基基團；具有7-22個碳原子的芳烷基基團，例如二苯基甲基、芐基和苯乙基基團。上述各個基團的一個或多個氫原子可被相應(yīng)數(shù)目的例如下述的基團所取代如氟、氯和/或溴的鹵原子，例如甲基和/或乙基的優(yōu)選是1-4個碳原子的烷基基團，和/或例如甲氧基和/或乙氧基的優(yōu)選是1-4個碳原子的烷氧基基團。其中特別優(yōu)選甲基和乙基。
另外，按照本發(fā)明的式(I)化合物中的l表示0或1，環(huán)P和l結(jié)合的優(yōu)選實例可以是(A)和1，(A)和0，以及(B)和1。其中(A)和1以及(A)和0相結(jié)合是特別優(yōu)選的。
另一方面，本發(fā)明式(I)化合物中的A基團的優(yōu)選實例可包括具有2-10個碳原子的直鏈或支鏈的亞烷基基團，例如亞乙基、三亞甲基、四亞甲基、五亞甲基和八亞甲基；具有4-10個碳原子的直鏈或支鏈的亞鏈烯基基團，例如1，4-亞丁-2-烯基和1，5-亞戊-3-烯基；具有4-10個碳原子的直鏈或支鏈的亞炔基基團，例如1，4-亞丁-2炔基和1，5-亞戊-3-炔基。上述各個基團的一個或多個氫原子可被相應(yīng)數(shù)目的例如氟、氯和/或溴的鹵原子取代。上述基團中特別優(yōu)選的是三亞甲基和四亞甲基。
還有，本發(fā)明式(I)化合物中的Z1和Z2基團的優(yōu)選實例包括下述形式的結(jié)合當(dāng)虛線指示的鍵存在時，沒有Z2基團，以及Z1基團表示氫原子；當(dāng)虛線指示的鍵不存在時，Z1表示氫原子而Z2表示羥基，或Z1和Z2結(jié)合在一起表示氧原子或NOR1基團。
在NOR1基團中，優(yōu)選的R1基團的實例包括氫原子；優(yōu)選具有1-4個碳原子的直鏈或支鏈的烷基基團，例如甲基和乙基；具有6-14個碳原子的芳基基團，例如苯基和萘基基團；具有7-22個碳原子的芳烷基基團，例如芐基和苯乙基基團。上述各個基團的一個或多個氫原子可被相應(yīng)數(shù)目的例如下述的基團所取代如氟、氯和/或溴的鹵原子，例如甲基和/或乙基的優(yōu)選是1-4個碳原子的烷基基團，和/或例如甲氧基和/或乙氧基的優(yōu)選是具有1-4個碳原子的烷氧基基團。其中特別優(yōu)選的是氫原子和甲基。
在本發(fā)明的式(I)化合物中，Y是下述基團 其中B、D、E1、E2、W和m如上文定義。該基團是下式的基團 其中E1、E2和W如上文定義，是由哌啶或哌嗪衍生的雜環(huán)基團，環(huán)上有二個或少于二個的氫原子可被相應(yīng)數(shù)目的1-4個碳原子的烷基，例如甲基和/或乙基所取代。
當(dāng)上述基團是由哌啶衍生的雜環(huán)基團時，m為0或1(條件是當(dāng)m表示1時W表示C＝)；B表示羰基、磺?；?、亞烷基(優(yōu)選1-4個碳原子的亞烷基，亞甲基是特別優(yōu)選的)，亞烯基(優(yōu)選2-5個碳原子的亞烯基，1，3-亞丙-2-烯基是特別優(yōu)選的)，其中R2為6-14個碳原子的芳基如苯基或萘基的-C(OH)R2-基團(其中的一個或多個氫原子可被取代)，其中R3為6-14個碳原子的芳基如苯基或萘基的-CHR3基團(其中的一個或多個氫原子可被取代)，下述基團 其中的雙鍵偶合于W，以及R4表示6-14個碳原子的芳基如苯基或萘基，或7-22個碳原子的芳烷基基團，例如芐基和苯乙基，并且這些基團可以是取代的形式，或者表示環(huán)或無環(huán)的縮醛基團，其中的一個或多個氫原子可被取代。
環(huán)或無環(huán)的縮醛基團的實例包括 和 在上述B基團的定義中，R2、R3和R4基團上的取代基的優(yōu)選實例包括一個或多個具有1-4個碳原子的烷基基團，例如甲基和乙基；具有6-14個碳原子的芳基基團，例如苯基和萘基基團；鹵原子，例如氟、氯和/或溴原子；具有1-4個碳原子的烷氧基，例如甲氧基和乙氧基；羥基基團；氰基基團；和硝基基團。
環(huán)或無環(huán)的縮醛基團的取代基的例子是鹵原子，例如氟、氯和/或溴原子；具有1-4個碳原子的烷基基團，例如甲基和乙基；具有6-14個碳原子的芳基基團，例如苯基和萘基基團；具有7-22個碳原子的芳烷基基團，例如芐基和苯乙基；具有1-4個碳原子的亞烷基(此處為RCH＝)基團，例如亞甲基CH2＝和亞乙基CH3CH＝基團。
作為優(yōu)選的B基團，優(yōu)選的是羰基。
當(dāng)雜環(huán)基基團是由哌嗪衍生的基團時，m為0或1(優(yōu)選0)；B表示羰基、磺?；?、亞烷基(優(yōu)選1-4個碳原子的亞烷基，亞甲基是特別優(yōu)選的)，亞烯基(優(yōu)選3-6個碳原子的亞烯基，1，3-亞丙-2-烯基是特別優(yōu)選的)，其中R5為6-14個碳原子的芳基如苯基或萘基的-CHR5基團。
所述的R5基團可進一步地被一個或多個下述基團取代鹵原子，例如氟、氯和/或溴原子；優(yōu)選具有1-4個碳原子的烷基，例如甲基和/或乙基；優(yōu)選具有1-4個碳原子的烷氧基，例如甲氧基和/或乙氧基；羥基基團和/或其它類似基團。
作為優(yōu)選的B基團，優(yōu)選的是取代或未取代的苯基亞甲基基團。
優(yōu)選的D基團的實例包括具有6-28個碳原子的芳族烴基，例如其中有一個或多個氫原子被取代的苯基，和其中有一個或多個氫原子被取代的萘基。
其它優(yōu)選的D基團的實例包括芳族雜環(huán)基團，其中優(yōu)選的是單環(huán)或雙環(huán)的，并且含有三個或少于三個雜原子的基團，例如吡啶基、嘧啶基、苯并異噻唑基、苯并異噁唑基、吲唑基和吲哚基基團，其中的一個或多個氫原子可被取代。雜原子的實例可以是氧、硫和氮原子。
上述芳族烴基或芳族雜環(huán)基團的取代基的實例可包括鹵原子，例如氟、氯和/或溴原子；優(yōu)選具有1-4個碳原子的烷基基團，例如甲基和乙基；優(yōu)選具有1-4個碳原子的烷氧基基團，例如甲氧基和乙氧基；具有6-14個碳原子的芳基基團，例如苯基和萘基基團；具有7-22個碳原子的芳烷基基團，例如芐基和苯乙基；優(yōu)選具有7-22個碳原子的芳烷氧基基團，例如芐氧基；氰基；硝基；羧基；烷氧羰基(其醇的部分優(yōu)選具有1-6個碳原子)；低級烷基磺酰氨基(其烷基部分優(yōu)選具有1-4個碳原子)；氨基甲?；土u基基團。
在基團D的實例中，優(yōu)選的包括苯基，該基團可以是未取代的，或是被一個或多個鹵原子、烷氧基和/或羥基基團所取代；苯并異噻唑基，該基團可以是未取代的，或是被一個或多個鹵原子所取代；苯并異噁唑基，該基團可以是未取代的，或是被一個或多個鹵原子所取代；吲唑基，該基團可以是未取代的，或是被一個或多個鹵原子所取代。特別優(yōu)選的是未取代的苯基，和被一個或多個氟原子、甲氧基和/或羥基基團取代的苯基。
很多本發(fā)明的化合物(I)具有異構(gòu)體。應(yīng)該注意的是這些異構(gòu)體和它們的混合物都包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
本發(fā)明的吡咯磺酰胺衍生物(I)可用各種方法制備。但是，優(yōu)選，例如，用下述方法1所得到的吡咯磺酰胺衍生物(IIa)或(IIa’)，按照從方法2起所描述的任何一種方法制備其中的一種。
方法1用作原料的吡咯磺酰胺衍生物(IIa)和(IIa’)可以用例如下述的方法合成方法(a)式(IIa)和(IIa’)化合物可按照下述流程制得，這就是說，將式(XII)表示的1-取代吡咯-3-磺酸或其鹽轉(zhuǎn)化成式(XIII)的1-取代吡咯-3-磺酰鹵，使(XIV)表示的甘氨酸、β-丙氨酸或它們的衍生物或它們的有機或無機酸鹽與式(XIII)化合物進行反應(yīng)，并在必要時進行脫保護，得到式(XV)化合物，然后使如此得到的化合物進行閉環(huán)反應(yīng)。
其中M表示氫離子、堿金屬離子、堿土金屬離子或季銨離子，當(dāng)M表示氫離子、堿金屬離子或季銨離子時p為1，或M表示堿土金屬離子時p為2，q為0和1，R6表示氫原子或羧基保護基團，X”表示氯或溴原子，以及R和l如上文定義。
上述流程中式(XII)化合物的M為氫離子；堿金屬離子如鈉或鉀離子；堿土金屬離子如鋇離子；和季銨離子如吡啶鎓離子。
用于制備式(XII)化合物的有代表性的方法可以提到的是下面兩種方法。
式(XII)表示的化合物可按照下述方法制備，這就是說，使磺?；噭┤缛趸颉み拎?fù)合物與1-取代吡咯(XVIII)作用，必要時，將得到的化合物用酸，例如鹽酸或硫酸處理，或是用堿，如氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉或氫氧化鋇進行處理。
其中M、R、p和q同上文定義。
式(XII)表示的化合物可按照下述方法制備，這就是說，使三甲基甲硅烷基氯代磺酸酯(XIX)與式(XVII)的1-取代-2-三正丁基錫吡咯在不參加反應(yīng)的溶劑中進行反應(yīng)，這些溶劑例如四氯化碳或1，2-二氯乙烷，然后氫化得到的化合物。其中也可以同時存在堿性物質(zhì)，這樣得到的產(chǎn)物就可以是鹽。
其中M、R、p和q同上文定義。
另外，用下述方法可得到式(XIII)表示的化合物使五氯化磷或五溴化磷與式(XII)化合物在不參加反應(yīng)的溶劑中進行反應(yīng)，這些溶劑例如乙醚或甲苯。
此外，作為可能要用到的式(XIV)化合物中的R6基團所表示的羧基保護基團，除了低級烷基如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基和叔丁基，以及具有7-20個碳原子的芳烷基如芐基和9-蒽甲基以外，還可以是常規(guī)的保護基團，如T.W.Greene有機合成中的保護基(“Protective Groups in Organic Synthesis”)(JohnWiley & Sons，Inc.)中所述的基團等。
就式(XV)化合物的合成而言，可以提到的方法是在必要時，向式(XIII)化合物中加堿，使之與甘氨酸、β-丙氨酸或它們的衍生物或它們的有機或無機酸鹽進行反應(yīng)?？捎玫膲A的實例包括有機堿如三乙胺和吡啶，以及無機堿如碳酸氫鈉、碳酸鉀或氫氧化鈉。
選擇性地在用適當(dāng)?shù)姆椒ㄟM行除去保護基團的反應(yīng)之后，使如此得到的化合物(XV)進行環(huán)化反應(yīng)，所述除去保護基團的反應(yīng)例如酸或堿的作用，或是催化還原。于室溫至170℃，優(yōu)選在80℃-120℃下，用有機酸如甲磺酸，無機酸如硫酸或多磷酸或這些有機酸和無機酸和五氧化二磷的混合物一起處理化合物(XV)以完成環(huán)化反應(yīng)。
在此情況下，如果需要，也可以加入不參與反應(yīng)的溶劑。
另外，環(huán)化反應(yīng)也可按照下述方法進行選擇性地在其中的R6是氫原子的化合物(XV)中加入催化劑如二甲基甲酰胺之后，用草酰氯、亞硫酰氯、亞硫酰溴、草酰溴、光氣、三氯化磷、三溴化磷、氯化磷、溴化磷等處理該化合物，使之轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的酰基鹵化物，然后在路易斯酸如氯化鋁、溴化鋁、三氟化硼-乙醚復(fù)合物或四氯化錫存在下，于諸如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷或硝基甲烷的溶劑之中，在-20℃至回流溫度下處理所述的?；u化物。在上述反應(yīng)中，通過改變反應(yīng)條件，可以各種比例得到式(IIa)和(IIa’)化合物。
方法(b)式(IIb)和(IIb’)表示的化合物可按照下述流程制得，也就是說，將式(XX)表示的吡咯-3-磺酸或其鹽轉(zhuǎn)化成式(XXI)的吡咯-3-磺酰鹵，使(XIV)表示的甘氨酸、β-丙氨酸或它們的衍生物或它們的有機或無機酸鹽與上述式(XXI)化合物進行反應(yīng)，并在必要時進行脫保護，得到式(XXII)化合物，然后使如此得到的化合物進行閉環(huán)反應(yīng)。之后在化合物(IIb)和(IIb’)的吡咯氮原子上分別引入R基團
其中X_表示可消去基團，以及M、R、R6、X”、l和p如上文定義。
上述流程中，式(XX)化合物可以吡咯為原料，按照方法1的方法(a)制備化合物(XII)-1的方法制備。由式(XX)化合物向化合物(IIb)和(IIb’)的轉(zhuǎn)化可按照與方法1的方法(a)中由化合物(XII)轉(zhuǎn)化成化合物(IIa)和(IIa’)的類似的方法進行。
為了使化合物(IIb)轉(zhuǎn)化為化合物(IIa)，可將化合物(IIb)用有機或無機堿處理，然后處理式(XVIa)或(XVIb)化合物，或者使式(XVIa)或(XVIb)化合物在這樣的堿存在下與化合物(IIb)進行反應(yīng)。
式(XVIa)化合物中X_表示的可消去基團的實例可包括鹵原子如氯、溴和碘，烷基磺酰氧基如甲磺酰氧基，芳基磺酰氧基如對甲苯磺酰氧基。有機或無機堿的實例可包括碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫化鈉、三乙胺、甲醇鈉和叔丁醇鉀。另外，在上述反應(yīng)中可用作溶劑的包括丙酮、2-丁酮、乙腈、四氫呋喃、二噁烷、二甲基甲酰胺和二甲亞砜。該反應(yīng)在-20℃至回流溫度下進行。
另一方面，化合物(IIb’)向化合物(IIa’)的轉(zhuǎn)化也按照與化合物(IIb)轉(zhuǎn)化為化合物(IIa)類似的方法進行。
方法2在吡咯磺酰胺衍生物(I)中，其中的Z1和Z2一起表示氧原子的式(Ia)化合物可按照例如下述的任意一種方法合成。
方法(a)
各種式(Ia)化合物可按照下述流程制得，就是說，將式(II)化合物與式(III)化合物反應(yīng)，使式(II)化合物轉(zhuǎn)化成式(IV)化合物，然后使式(V)表示的含氮化合物或其鹽與式(IV)化合物反應(yīng)。
其中X和X’為相同或不同的可消去基團，A、環(huán)P、Y和l與上文定義相同。
在上述反應(yīng)中，由化合物(II)向化合物(IV)的轉(zhuǎn)化可通過使化合物(II)與有機或無機堿反應(yīng)，然后再使式(III)化合物與化合物(II)反應(yīng)，或者在這些堿存在下使化合物(III)作用于化合物(II)。
化合物(III)中的X和X’是可消去基團。有代表性的是鹵原子如氯和溴，烷基磺酰氧基如甲磺酰氧基，芳基磺酰氧基如對甲苯磺酰氧基。
有機或無機堿的實例可包括碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫化鈉、三乙胺、乙醇鈉、雙(三甲硅烷基)氨化物和叔丁醇鉀。反應(yīng)在-78℃至回流溫度下，于不參與反應(yīng)的溶劑中進行。
為了由式(IV)化合物和含氮化合物(V)制備式(Ia)化合物，只需要使含氮化合物(V)或其有機酸或無機酸的鹽有與化合物(IV)，在選擇地存在有機或無機堿，和選擇性地加入堿金屬碘如碘化鉀或碘化鈉的條件下，在有或沒有溶劑的情況下于室溫至150℃下進行反應(yīng)，所述的有機堿例如三乙胺、吡啶、可力丁或叔丁醇鉀，所述的無機堿例如碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉或氫化鈉，所述的溶劑例如丙酮、2-丁酮、乙腈、二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇等。
含氮化合物(V)的實例可包括1-苯基哌嗪、1-(2-氟苯基)哌嗪、1-(3-氟苯基)哌嗪、1-(4-氟苯基)哌嗪、1-(4-羥基苯基)哌嗪、1-(2-氯苯基)哌嗪、1-(3-氯苯基)哌嗪、1-(4-氯苯基)哌嗪、1-(2-甲氧基苯基)哌嗪、1-(3-甲氧基苯基)哌嗪、1-(4-甲氧基苯基)哌嗪、1-(4-甲磺酰氨基苯基)哌嗪、1-(4-氰基苯基)哌嗪、1-(4-氨基甲?；交?哌嗪、1-(4-甲氧羰基苯基)哌嗪、1-(2-吡啶基)哌嗪、1-(2-嘧啶基)哌嗪、1-芐基哌嗪、1-聯(lián)苯基甲基哌嗪、1-肉桂基哌嗪、1-苯甲?；哙骸?-(4-芐氧基苯甲?；?哌嗪、1-(4-羥基苯甲?；?哌嗪、1-(2-呋喃甲?；?哌嗪、1-(1，2-苯并異噁唑-3-基)哌嗪、4-苯基哌啶、4-芐基哌啶、α，α-雙(4-氟苯基)-4-哌啶甲醇、4-(4-氟苯甲?；?哌啶、4-苯甲?；哙ぁ?-(4-甲氧基苯甲?；?哌啶、4-(4-氯苯甲?；?哌啶、4-(6-氟-1，2-苯并異噁唑-3-基)哌啶、4-(6-氟-1H-吲唑-3-基)-哌啶、4-[(4-氟苯基)磺酰基]哌啶、4-[雙(4-氟苯基)亞甲基]哌啶和4-(4-氟苯甲酰基)哌啶亞乙基縮醛。
這些化合物或者在本領(lǐng)域是已知的，或者是容易用本領(lǐng)域已知的方法制備，或是可用與這些已知方法類似的方法制備。
方法(b)另外，式(Ia)化合物可按照下述反應(yīng)式，通過使式(VI)表示的含氮化合物與式(II)表示的化合物反應(yīng)而制得 其中A、環(huán)P、X、Y和l與上文定義相同。
由化合物(II)向化合物(Ia)的轉(zhuǎn)化可通過下述反應(yīng)實現(xiàn)將化合物(II)用有機或無機堿處理，然后使其與化合物(VI)反應(yīng)；或者在有機或無機堿存在下使化合物(VI)與式(II)化合物反應(yīng)。反應(yīng)條件與上述方法2的方法(a)中使化合物(II)轉(zhuǎn)化成化合物(IV)所用的反應(yīng)條件類似。另外，化合物(VI)也可以用本領(lǐng)域已知的方法，通過使化合物(III)與化合物(V)的反應(yīng)合成，方法3在式(I)吡咯磺酰胺衍生物中，化合物(Ic)和(Ie)中的Z1和Z2結(jié)合在一起表示NOR1基團，都可以通過下述任意一種方法合成。
方法(a)各種式(Ie)化合物可按照下述流程制得，就是說，使羥胺或其衍生物(VII)，或其鹽與式(IV)表示的化合物反應(yīng)，然后與含氮化合物(V)反應(yīng)。
其中A、環(huán)P、R1、X、Y和l與上文定義相同。
必要時，化合物(IV)和羥胺或其衍生物(VII)的反應(yīng)可在有機堿如吡啶、三乙胺、可力丁或乙酸鈉存在下，或在無機堿如碳酸鉀或氫氧化鈉存在下進行反應(yīng)。羥胺或其衍生物(VII)可以其有機酸鹽或無機酸鹽的形式使用。
上述反應(yīng)在0℃至回流溫度下進行，優(yōu)選為0℃-100℃，還需要使用適當(dāng)?shù)娜軇┤缂状?、乙醇、丁醇、四氫呋喃、二甲基甲酰胺或二甲亞砜?br> 另外，使用上文方法2，方法(a)所述由化合物(IV)轉(zhuǎn)化成化合物(Ia)的類似方法可使如此得到的化合物(VIII)轉(zhuǎn)化成化合物(Ie)。
方法(b)按下述反應(yīng)式，使羥胺或其衍生物(VII)或其鹽與化合物(Ib)作用得到各種化合物(Ic)。
其中A、環(huán)P、R1和l與上文定義相同，Y’表示下述基團 其中W表示CH時，B’表示磺酰基、亞烷基、亞烯基、其中R2為取代或未取代芳基的-C(OH)R2-基團，其中R3為取代或未取代芳基的-CHR3基團，或者表示取代或未取代的環(huán)或無環(huán)的縮醛基團；當(dāng)W表示＝O時，B’表示下述基團 其中的雙鍵偶合于W，以及R4表示取代或未取代的芳基，或取代或未取代的芳烷基基團；；當(dāng)W表示氮原子時，B’表示羰基、磺?；?、亞烷基、亞烯基或其中R5為取代或未取代的芳基的-CHR5-基團；以及D、E1、E2和m與上文定義相同。
使用上文方法3，方法(a)所述由化合物(IV)轉(zhuǎn)化成化合物(VIII)的類似方法可將化合物(Ib)轉(zhuǎn)化成化合物(Ic)。
方法4在式(I)吡咯磺酰胺衍生物中，其中的Z1表示氫原子而Z2表示羥基的各種化合物(Id)和(If)可通過下述任意一種方法合成。
方法(a)各種式(If)化合物可按照下述反應(yīng)流程制得，就是說，將式(IV)表示的化合物還原，然后與含氮化合物(V)反應(yīng)。
其中A、環(huán)P、X、Y和l與上文定義相同。
由化合物(IV)轉(zhuǎn)化成化合物(IX)的反應(yīng)可按下述方法完成于-78℃至回流溫度，優(yōu)選在-20℃至室溫的溫度下，在常用的溶劑中用還原劑如硼氫化鈉、硼氫化鉀或氰基硼氫化鈉處理式(IV)表示的化合物。
使用上文方法2，方法(a)所述由化合物(IV)轉(zhuǎn)化成化合物(Ia)的類似方法將化合物(IX)轉(zhuǎn)化成化合物(If)。
方法(b)按照下述反應(yīng)式還原式(Ib)表示的化合物，得到各種式(Id)化合物。
其中A、環(huán)P、Y’和l與上文定義相同。
使用上文方法4，方法(a)所述由化合物(IV)轉(zhuǎn)化成化合物(IX)的類似方法可將化合物(Ib)轉(zhuǎn)化成化合物(Id)。
方法5在式(I)吡咯磺酰胺衍生物中，其中的虛線為鍵，Z1表示氫原子的各種化合物(Ig)可通過下述任意一種方法合成。
方法(a)各種式(Ig)化合物可按照下述流程制得，就是說，使式(IX)表示的化合物脫氫得到式(X)表示的化合物，然后使含氮化合物(V)與式(X)表示的化合物反應(yīng)。
其中A、環(huán)P、X、Y和l與上文定義相同，上述反應(yīng)中，式(IX)表示的化合物向式(X)表示的化合物的轉(zhuǎn)化通過下述方法完成將式(IX)表示的化合物用酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、甲磺酸或?qū)妆交撬?，?20℃-100℃，優(yōu)選-20℃至室溫下，于溶劑如水、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、氯仿或甲苯之中反應(yīng)。
或者，使甲磺酰氯、對甲苯磺酰氯、三氯化磷、磷酰氯、亞硫酰氯等和堿如三乙胺、吡啶或可力丁與化合物(IX)反應(yīng)，也可使之轉(zhuǎn)化成化合物(X)，必要時，反應(yīng)可在溶劑如二氯甲烷、氯仿或甲苯中進行。
使用上文方法2的方法(a)所述由化合物(IV)轉(zhuǎn)化成化合物(Ia)的類似方法可將化合物(X)轉(zhuǎn)化成化合物(Ig)。
方法(b)按照下述反應(yīng)式使式(If)表示的化合物脫氫，可得到各種式(Ig)化合物 其中A、環(huán)P、Y和l與上文定義相同。
在上述反應(yīng)中，使用上文方法5的方法(a)所述由化合物(IX)轉(zhuǎn)化成化合物(X)的類似方法，可將化合物(If)轉(zhuǎn)化成化合物(Ig)。
如果需要，按照上述各種方法得到的化合物(I)與一種酸反應(yīng)可將該化合物轉(zhuǎn)化成它們的鹽。然后，用諸如重結(jié)晶或柱色譜的方法可純化得到的鹽。
使本發(fā)明的吡咯磺酰胺衍生物(I)轉(zhuǎn)化成它們的鹽所使用的酸的實例包括無機酸如鹽酸、硝酸、硫酸、磷酸和氫溴酸；有機酸如馬來酸、富馬酸、酒石酸、乳酸、檸檬酸、乙酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、己二酸、棕櫚酸和單寧酸。
另外，本發(fā)明的吡咯磺酰胺衍生物(I)還包括含有不對稱中心的那些化合物。通過一種或多種方法可分離外消旋體混合物，從而可得到單一光學(xué)活性的物質(zhì)?？梢允褂玫姆椒ò?1)用光學(xué)活性柱分離；(2)用光學(xué)活性酸使其轉(zhuǎn)化成鹽，接著重結(jié)晶進行分離；(3)通過酶反應(yīng)分離；(4)通過將上述(1)-(3)的方法結(jié)合使用進行分離。
正如下文試驗所證明的，按照上述方法制備得到的吡咯磺酰胺衍生物(I)和它們的鹽具有強的5-羥色胺-2的阻斷活性。而且，發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物(I)也包括了同時具有α1-阻斷作用的化合物。由毒性試驗的結(jié)果知道，本發(fā)明的化合物(I)有很高的安全性。
所以，本發(fā)明的化合物(I)可用作治療循環(huán)系統(tǒng)疾病如局部缺血性心臟病，腦血管障礙，外周循環(huán)障礙和高血壓的藥物。
當(dāng)本發(fā)明的吡咯磺酰胺衍生物(I)用作藥物時，可以用有效量給藥。另外，也可以按照已知的方法制成各種制劑形式施用。
作為藥物，其制劑形式的實例包括口服給藥的制劑形式如片劑、粉劑、顆粒劑、膠囊和糖漿，以及腸胃外給藥的形式如注射劑或栓劑。無論使用什么制劑形式，已知可用于藥物制劑形式的液體或固體填充劑或載體均可使用。
這些填充劑或載體的實例包括聚乙烯吡咯烷酮、阿拉伯膠、明膠、山梨糖醇、環(huán)糊精、黃蓍膠、硬脂酸鎂、滑石、聚乙二醇、聚乙烯醇、二氧化硅、乳糖、結(jié)晶纖維素、蔗糖、淀粉、磷酸鈣、植物油、羧甲基纖維素、十二烷基硫酸鈉、水、乙醇、甘油、甘露糖醇、糖汁等等。
當(dāng)本發(fā)明化合物(I)用作藥物時，其劑量可根據(jù)需要治療的患者的給藥目的、年齡、體重、癥狀等變化。在口服給藥時，日劑量通常是大約0.01-1000mg。
下面將進一步詳細(xì)的描述本發(fā)明的參考實施例，實施例和試驗。但是，應(yīng)該注意的是，下面的實施例不以任何方式限制本發(fā)明。
具體實施例方式
參考實施例13-吡咯磺酸鈉(化合物1)的合成將30.0g(447mmol)吡咯、75.0g(471mmol)三氧化硫·吡啶復(fù)合物和250ml 1，2-二氯乙烷組成的混合物回流16小時，潷析出反應(yīng)混合物最上面的一層，在殘余物中依次加入150ml水和30g碳酸鈉。得到的反應(yīng)混合物沸騰后，減壓蒸出溶劑。在殘余物中加入乙醇-水(9∶1v/v，500ml)，接著回流1小時。將反應(yīng)混合物熱過濾，使濾液冷卻，收集沉淀出的結(jié)晶，用冷卻的乙醇和乙醚洗滌，然后減壓干燥，得到17.0g粉末狀結(jié)晶。
參考實施例22-(3-吡咯磺酰胺基)乙酸芐基酯(化合物2)的合成將16.9g(100mmol)化合物1和22.9g(110mmol)五氯化磷在750ml乙醚中的懸浮液于室溫攪拌2小時，然后回流4小時。在反應(yīng)混合物冷卻下來之后，過濾。濾液依次用冰水(二次)、冷卻的飽和碳酸氫鈉水溶液、冰水和冷卻的飽和氯化鈉水溶液洗滌。有機層用無水硫酸鈉干燥，然后減壓濃縮，由此得到11.2g 3-吡咯磺酰氯的粗制的結(jié)晶。
由如此得到的全部粗制結(jié)晶、32.6g(96.6mmol)甘氨酸芐基酯對甲苯磺酸鹽、19.6g(193mmol)三乙胺和250ml四氫呋喃(下文稱為“THF”)的混合物回流6小時，減壓濃縮反應(yīng)混合物。在殘余物中加入乙酸乙酯，得到的混合物依次用10％檸檬酸水溶液、水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，有機層用無水硫酸鈉干燥，然后減壓濃縮。殘余物于甲醇中加熱，用活性炭處理，然后在甲醇中重結(jié)晶，由此得到12.6g標(biāo)題化合物(以3-吡咯磺酸酯為基礎(chǔ)計算產(chǎn)率為43％)。
參考實施例33-(3-吡咯磺酰胺基)丙酸芐基酯(化合物3)的合成將1.66g(10mmol)參考實施例2的方法得到的3-吡咯磺酰氯、7.03g(20mmol)β-丙氨酸芐基酯對甲苯磺酸鹽、4.05g(40mmol)三乙胺和100ml THF的混合物回流16小時，減壓濃縮反應(yīng)混合物。在殘余物中加入乙酸乙酯，有機層依次用飽和碳酸氫鈉水溶液、水、10％檸檬酸水溶液、水、飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，然后減壓濃縮。殘余物用硅膠(Merck & Co.Inc.No.9385)(以后的實施例中使用相同的硅膠)柱色譜純化(洗脫液乙酸乙酯/己烷＝1/1)，由此得到2.82g標(biāo)題化合物(產(chǎn)率92％)。
參考實施例42-(3-吡咯磺酰胺基)乙酸(化合物4)的合成在4.85g(16mmol)化合物2的150ml THF溶液中加入480mg 10％的鈀-碳，接著在氫氣流中于室溫攪拌15小時。過濾反應(yīng)混合物，濾液減壓濃縮。殘余物在乙腈中重結(jié)晶，得到2.87g標(biāo)題化合物(產(chǎn)率88％)。
參考實施例53-(3-吡咯磺酰胺基)丙酸(化合物5)的合成在19.60g(64mmol)化合物3的400ml THF溶液中加入1.96g 5％的鈀-碳，接著在氫氣流中于室溫攪拌4小時。過濾反應(yīng)混合物，濾液減壓濃縮。殘余物在乙酸乙酯中重結(jié)晶，得到11.96g標(biāo)題化合物(產(chǎn)率86％)。
參考實施例62，3，4，5-四氫吡咯并[2，3-e][1，2]噻嗪-4-酮1，1-二氧化物(化合物6)和2，3，4，6-四氫吡咯并[3，4-e][1，2]噻嗪-4-酮1，1-二氧化物(化合物7)的合成在冰冷卻下，將5.00g(24.5mmol)化合物4、4.27ml(49mmol)草酰氯、120ml THF和3滴DMF混合，把得到的混合物攪拌1小時。減壓濃縮反應(yīng)混合物，在殘余物中加入120ml 1，2-二氯乙烷。在冰冷卻和攪拌下，加入6.53g(49mmol)氯化鋁，接著再在同一溫度下攪拌2.5小時。在冰冷卻下加入43ml 6N鹽酸，將得到的混合物用氯化鈉飽和，然后將如此得到的混合物用THF萃取三次。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，然后減壓濃縮。殘余物用硅膠柱色譜分離純化(洗脫液乙酸乙酯/己烷＝1/1→2/1)，由此得到2.27g化合物6和62mg化合物7(產(chǎn)率分別為50％和1％)。
參考實施例73，4，5，6-四氫-2H-吡咯并[2，3-f][1，2]硫雜吖庚因-5-酮1，1-二氧化物(化合物8)和3，4，5，7-四氫-2H-吡咯并[3，4-f][1，2]硫雜吖庚因-5-酮1，1-二氧化物(化合物9)的合成將6.00g(27.5mmol)化合物5和300g多磷酸組成的混合物于100℃的油浴中攪拌1小時。反應(yīng)混合物用冰冷卻后傾入冰水中。加入濃氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)pH為4。接著用氯化鈉飽和，得到的混合物用THF萃取三次。有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，硫酸鈉干燥，然后減壓濃縮。殘余物用硅膠柱色譜分離純化(洗脫液乙酸乙酯/己烷＝2/1)，由此得到2.50g化合物8和497mg化合物9(產(chǎn)率分別為46％和9％)。
實施例11-甲基吡咯-3-磺酸鈉一水合物(化合物10)的合成在氬氣氛中，一邊攪拌一邊緩慢地將9.44g(50mmol)三甲基甲硅烷基氯代磺酸酯的50ml四氯化碳溶液加入18.5g(50mmol)1-甲基-2-三正丁基甲錫烷基吡咯的150ml四氯化碳溶液，然后在50℃攪拌30分鐘，在室溫攪拌30分鐘。于反應(yīng)混合物中加入300ml飽和碳酸氫鈉水溶液，接著在室溫攪拌20分鐘。使反應(yīng)混合物分層，收集水層，用乙醚洗滌(100ml×3次)。由水層中減壓蒸出水，于殘余物中加入乙醇，使得到的混合物沸騰，熱過濾。減壓蒸出濾液中的溶劑，如此得到的固體用正戊烷洗滌(200ml×2次)，減壓干燥。得到無色粉末狀結(jié)晶(6.67g)。
實施例21-甲基吡咯-3-磺酸鈉一水合物(化合物10)的合成(另一種方法)將48.3g(595mmol)1-甲基吡咯、100g(628mmol)三氧化硫·吡啶復(fù)合物和325ml 1，2-二氯乙烷組成的混合物回流24小時，潷析出反應(yīng)混合物最上面的一層，在殘余物中依次加入225ml水和100g碳酸鈉。使得到的反應(yīng)混合物沸騰后，減壓蒸出溶劑。在殘余物中加入乙醇-水(9∶1v/v，1167ml)，將如此得到的混合物回流30分鐘，熱過濾。減壓濃縮濾液，殘余物用水-乙醇重結(jié)晶，得到7.05g粉末狀結(jié)晶。
實施例32-[3-(1-甲基吡咯)磺酰胺基]丙酸芐基酯(化合物11)的合成將7.40g(36.8mmol)實施例1得到的1-甲基吡咯-3-磺酸鈉一水合物和9.25g(44.4mmol)五氧化磷在303ml乙醚中的懸浮液于室溫攪拌2小時。過濾反應(yīng)混合物，濾液依次用冷卻水、冷卻的半飽和碳酸氫鈉水溶液、冷卻水和冷卻的飽和氯化鈉水溶液洗滌。有機層用硫酸鈉干燥，然后減壓濃縮，由此得到4.14g 3-(1-甲基吡咯)磺酰氯的粗制結(jié)晶。
將如此得到的全部粗制結(jié)晶、12.18g(34.65mmol)β-丙氨酸芐基酯對甲苯磺酸鹽、7.01g(69.3mmol)三乙胺和200ml THF組成的混合物回流17小時后，使反應(yīng)混合物冷卻下來，過濾，減壓濃縮濾液，在殘余物中加入乙酸乙酯，得到的混合物依次用水、10％檸檬酸水溶液、水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，硫酸鈉干燥，然后減壓濃縮。殘余物用硅膠柱色譜純化(洗脫液乙酸乙酯/己烷＝1/1)，由此得到5.97g標(biāo)題化合物(產(chǎn)率50％)。
實施例43-[3-(1-甲基吡咯)磺酰胺基]丙酸(化合物12)的合成在5.595g(17.36mmol)化合物11的200ml THF溶液中加入560mg5％的鈀-碳，接著在氫氣流中于室溫攪拌24小時。過濾反應(yīng)混合物，濾液減壓濃縮。殘余物在2-丙醇-二異丙醚中重結(jié)晶，得到3.49g標(biāo)題化合物(產(chǎn)率81％)。
實施例55-甲基-2，3，4，5-四氫吡咯并[2，3-e][1，2]噻嗪-4-酮1，1-二氧化物(化合物13)的合成將2.06g(14mmol)化合物6、1.3ml(14mmol)硫酸二甲酯、1.90g(14mmol)碳酸鉀于140ml丙酮中的懸浮液在室溫攪拌5小時。過濾反應(yīng)混合物，濾液減壓濃縮。殘余物用硅膠柱色譜純化(洗脫液THF/二氯甲烷＝1/7)，由此得到2.40g標(biāo)題化合物(產(chǎn)率為86％)。
實施例66-甲基-3，4，5，6-四氫-2H-吡咯并[2，3-f][1，2]硫雜吖庚因-5-酮1，1-二氧化物(化合物14)的合成將200mg(1mmol)化合物8、126mg(1mmol)硫酸二甲酯和138mg(1mmol)碳酸鉀于20ml丙酮中的懸浮液回流12小時。減壓濃縮反應(yīng)混合物，在殘余物中加入飽和氯化鈉水溶液，得到的混合物用氯仿萃取(三次)，有機層用硫酸鈉干燥，然后減壓濃縮。殘余物用硅膠柱色譜純化(洗脫液甲醇/氯仿＝1/19)，由此得到135mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率63％)。
實施例77-甲基-3，4，5，7-四氫-2H-吡咯并[3，4-f][1，2]硫雜吖庚因-5-酮1，1-二氧化物(化合物15)的合成將480mg(2.4mmol)化合物9、303mg(2.4mmol)硫酸二甲酯和332mg(2.4mmol)碳酸鉀于50ml丙酮中的懸浮液在室溫攪拌22小時。減壓濃縮反應(yīng)混合物，在殘余物中加入水和1g檸檬酸，得到的混合物用氯仿萃取(三次)，有機層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，硫酸鈉干燥，然后減壓濃縮。殘余物用硅膠柱色譜純化(洗脫液甲醇/氯仿＝1/19)，由此得到347mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率68％)。
實施例87-甲基-3，4，5，7-四氫-2H-吡咯并[3，4-f][1，2]硫雜吖庚因-5-酮1，1-二氧化物(化合物15)的合成(另一種方法)將497mg(2mmol)化合物12和25g多磷酸組成的混合物于100℃的油浴中攪拌1小時。把反應(yīng)混合物加入約200ml冰水中，加入碳酸鉀調(diào)節(jié)pH為4。接著用氯化鈉飽和，得到的混合物用氯仿萃取三次。有機層用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，硫酸鈉干燥，然后減壓濃縮。殘余物用硅膠柱色譜分離純化(洗脫液乙酸乙酯)，由此得到80mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率71％)。
實施例92-(3-氯丙基)-5-甲基-2，3，4，5-四氫吡咯并[2，3-e][1，2]噻嗪-4-酮1，1-二氧化物(化合物16)的合成將200mg(1mmol)化合物13、189mg(1.2mmol)1-溴-3-氯丙烷和345mg(2.5mmol)碳酸鉀于5ml丙酮中的懸浮液回流6小時。過濾反應(yīng)混合物，濾液減壓濃縮。殘余物用硅膠柱色譜純化(洗脫液乙酸乙酯/二氯甲烷＝1/30)，由此得到125mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率為45％)。
實施例102-(3-溴丙基)-5-甲基-2，3，4，5-四氫吡咯并[2，3-e][1，2]噻嗪-4-酮1，1-二氧化物(化合物17)的合成將500mg(2.5mmol)化合物13、2.5g(12.5mmol)1，3-二溴丙烷和690mg(5mmol)碳酸鉀于25ml丙酮中的懸浮液回流12小時。過濾反應(yīng)混合物，濾液減壓濃縮。殘余物用硅膠柱色譜純化(洗脫液乙酸乙酯/二氯甲烷＝1/40)，由此得到274mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率為34％)。
實施例112-(3-氯丙基)-6-甲基-3，4，5，6-四氫-2H-吡咯并[2，3-f][1，2]硫雜吖庚因-5-酮1，1-二氧化物(化合物18)的合成將214mg(1mmol)化合物14、630mg(4mmol)1-溴-3-氯丙烷和276mg(2mmol)碳酸鉀于5ml丙酮中的懸浮液回流6小時。過濾反應(yīng)混合物，濾液減壓濃縮。殘余物用硅膠柱色譜純化(洗脫液乙酸乙酯/己烷＝1/2)，由此得到275mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率為95％)。
實施例122-(3-氯丙基)-4-肟基-5-甲基-2，3，4，5-四氫吡咯并[2，3-e][1，2]噻嗪1，1-二氧化物(化合物19)的合成將300mg(1.08mmol)化合物16、113mg(1.62mmol)鹽酸羥胺和159mg(1.62mmol)乙酸鉀于10ml甲醇中的懸浮液回流7小時。在反應(yīng)混合物中加入75mg(1.08mmol)鹽酸羥胺和106mg(1.08mmol)乙酸鉀，再回流13小時。后處理和純化如實施例9，由此得到277mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率為88％)。
實施例132-(3-氯丙基)-4-肟基-6-甲基-3，4，5，6-四氫-2H-吡咯并[2，3-f][1，2]硫雜吖庚因1，1-二氧化物(化合物20)的合成將404mg(1.39mmol)化合物18、290mg(4.17mmol)鹽酸羥胺和342mg(4.17mmol)乙酸鈉于40ml甲醇中的懸浮液回流22小時。在反應(yīng)混合物中加入97mg(1.39mmol)鹽酸羥胺和114mg(1.39mmol)乙酸鈉，再回流19小時。減壓濃縮反應(yīng)混合物，在殘余物中加入半飽和的碳酸鉀水溶液。得到的混合物用氯仿萃取三次。有機層依次用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，硫酸鈉干燥，然后減壓濃縮。殘余物用硅膠柱色譜純化(洗脫液氯仿)，由此得到338mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率80％)。
實施例142-[3-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]丙基]-5-甲基-2，3，4，5-四氫吡咯并[2，3-e][1，2]噻嗪-4-酮1，1-二氧化物(化合物21)的合成將54mg(0.17mmol)化合物17、46mg(0.25mmol)1-(4-氟苯基)哌嗪和57mg(0.58mmol)碳酸氫鈉于3.4ml二噁烷中的懸浮液回流7小時。后處理和純化按實施例9進行，由此得到67mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率為94％)。
實施例152-[3-[4-(4-氟苯甲酰基)哌啶子基]丙基]-6-甲基-3，4，5，6-四氫-2H-吡咯并[2，3-f][1，2]硫雜吖庚因-5-酮1，1-二氧化物(化合物22)的合成將116mg(0.4mmol)化合物18、97mg(0.4mmol)4-(4-氟苯甲?；?哌啶鹽酸鹽、134mg(1.6mmol)碳酸氫鈉和120mg(0.8mmol)碘化鈉于5ml乙腈中的懸浮液回流17小時。后處理按實施例13進行，殘余物用硅膠柱色譜純化(洗脫液甲醇/氯仿＝3/97)，由此得到137mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率74％)。
實施例162-[3-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]丙基]-6-甲基-3，4，5，6-四氫-2H-吡咯并[2，3-f][1，2]硫雜吖庚因-5-酮1，1-二氧化物(化合物23)的合成將116mg(0.4mmol)化合物18、108mg(0.6mmol)1-(4-氟苯基)哌嗪，83mg(0.6mmol)碳酸鉀和120mg(0.8mmol)碘化鈉于6ml乙腈中的懸浮液回流19小時。減壓濃縮反應(yīng)混合物，在殘余物中加入半飽和的碳酸鉀水溶液。得到的混合物用乙酸乙酯萃取。有機層依次用水和飽和氯化鈉水溶液洗滌，硫酸鈉干燥，然后減壓濃縮。殘余物用硅膠柱色譜純化(洗脫液甲醇/氯仿＝3/97)，由此得到173mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率100％)。
實施例172-[3-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]丙基]-7-甲基-3，4，5，7-四氫-2H-吡咯并[3，4-f][1，2]硫雜吖庚因-5-酮1，1-二氧化物(化合物24)的合成將236mg(1.1mmol)化合物15、308mg(1.2mmol)1-(3-氯丙基)-4-(4-氟苯基)哌嗪和304mg(2.2mmol)碳酸鉀于15ml 2-丁酮中的懸浮液回流16小時。過濾反應(yīng)混合物，減壓濃縮濾液。殘余物用硅膠柱色譜純化(洗脫液乙酸乙酯)，由此得到276mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率58％)。
實施例182-[3-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]丙基]-4-肟基-5-甲基-2，3，4，5-四氫吡咯并[2，3-e][1，2]噻嗪1，1-二氧化物(化合物25)的合成將116mg(0.4mmol)化合物19、108mg(0.6mmol)1-(4-氟苯基)哌嗪、134mg(1.6mmol)碳酸氫鈉和120mg(0.8mmol)碘化鈉于8ml乙腈中的懸浮液回流23小時。過濾反應(yīng)混合物，減壓濃縮濾液。殘余物用硅膠柱色譜純化(洗脫液甲醇/二氯甲烷＝1/20)，由此得到152mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率87％)。
實施例192-[3-[4-(4-氟苯甲?；?哌啶子基]丙基]-4-肟基-5-甲基-2，3，4，5-四氫吡咯并[2，3-e][1，2]噻嗪1，1-二氧化物(化合物26)的合成將116mg(0.4mmol)化合物19、389mg(0.6mmol)4-(4-氟苯甲?；?哌啶鹽酸鹽、134mg(1.6mmol)碳酸氫鈉和120mg(0.8mmol)碘化鈉于8ml乙腈中的懸浮液回流24小時。過濾反應(yīng)混合物，減壓濃縮濾液。殘余物用硅膠柱色譜純化(洗脫液甲醇/二氯甲烷＝1/15)，由此得到90mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率49％)。
實施例202-[3-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]丙基]-5-肟基-6-甲基-3，4，5，6-四氫-2H-吡咯并[2，3-f][1，2]硫雜吖庚因1，1-二氧化物(化合物27)的合成將112mg(0.4mmol)化合物20、108mg(0.6mmol)1-(4-氟苯基)哌嗪、83mg(0.6mmol)碳酸鉀和120mg(0.8mmol)碘化鈉于6ml乙腈中的懸浮液回流18小時。減壓濃縮反應(yīng)混合物，在殘余物中加入半飽和的碳酸鉀水溶液。水層用氯化鈉飽和，得到的混合物用THF萃取。有機層用硫酸鈉干燥，然后減壓濃縮。殘余物用硅膠柱色譜純化(洗脫液甲醇/氯仿＝3/97)，由此得到53mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率29％)。
實施例212-[3-[4-(4-氟苯甲?；?哌啶子基]丙基]-5-肟基-6-甲基-3，4，5，6-四氫-2H-吡咯并[2，3-f][1，2]硫雜吖庚因1，1-二氧化物(化合物28)的合成將112mg(0.4mmol)化合物20、97mg(0.4mmol)4-(4-氟苯甲?；?哌啶鹽酸鹽、134mg(1.6mmol)碳酸氫鈉和120mg(0.8mmol)碘化鈉于5ml乙腈中的懸浮液回流14小時。后處理和純化按實施例15進行，由此得到181mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率95％)。
實施例222-[3-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]丙基]-4-羥基-5-甲基-2，3，4，5-四氫吡咯并[2，3-e][1，2]噻嗪1，1-二氧化物(化合物29)的合成在冰冷卻和攪拌的條件下，在42mg(0.1mmol)化合物21于5ml乙醇的懸浮液中緩慢加入38mg(1mmol)硼氫化鈉。得到的混合物在冰冷卻下攪拌1小時，再在室溫攪拌13小時。在反應(yīng)混合物中加入5ml水，得到的混合物在室溫攪拌5小時，減壓濃縮。后處理和純化按實施例15進行，由此得到36mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率85％)。
實施例232-[3-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]丙基]-5-羥基-6-甲基-3，4，5，6-四氫-2H-吡咯并[2，3-f][1，2]硫雜吖庚因1，1-二氧化物(化合物30)的合成在冰冷卻和攪拌的條件下，在240mg(0.57mmol)化合物23于5ml乙醇的懸浮液中緩慢加入200mg(5.3mmol)硼氫化鈉。得到的混合物在冰冷卻下攪拌1小時，再在室溫攪拌4小時。在冰冷卻下把飽和氯化銨水溶液加入反應(yīng)混合物，接著再加入飽和碳酸氫鈉水溶液使反應(yīng)混合物堿化。水層用二氯甲烷萃取，有機層用硫酸鎂鈉干燥，然后減壓濃縮。殘余物用硅膠柱色譜純化(洗脫液甲醇/二氯甲烷＝1/20)，由此得到186mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率77％)。
實施例242-[3-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]丙基]-5-羥基-7-甲基-3，4，5，7-四氫-2H-吡咯并[3，4-f][1，2]硫雜吖庚因1，1-二氧化物(化合物31)的合成在冰冷卻和攪拌的條件下，在174mg(0.4mmol)化合物24于8ml乙醇的懸浮液中緩慢加入151mg(4mmol)硼氫化鈉。得到的混合物在冰冷卻下攪拌1小時，再在室溫攪拌13小時。在反應(yīng)混合物中加水(80ml)，把得到的混合物再在室溫攪拌30分鐘，減壓濃縮。后處理和純化按實施例15進行，由此得到151mg標(biāo)題化合物(產(chǎn)率86％)。
實施例1-24得到的化合物的物理數(shù)據(jù)列于表1-6。
表1化合物性質(zhì) NMR(δppm)*IR(cm-1)結(jié)構(gòu)式編號m.p.(重結(jié)晶溶劑)()檢測頻率 ()測量方法 無色粉狀結(jié)晶 (400MHz)(D20/TSP-d4**) (KBr)≥250℃ 3.67(3H，s)，6.37(1H，s)， 3446，3132，1636，6.75(1H，s)，7.11(1H，s)1526，1186，1148，1060，1048，942，802，699，662 無色油(400MHz)(film)2.60(2H，t，J＝6.2Hz)，3.23(2H，m)，3283，1732，1519，3.66(3H，s)，4.93(1H，br.t)， 1323，1155，1119，6.38(1H，m)，6.59(1H，m)， 801，6997.11(1H，m)，7.28-7.41(5H，m) 淡黃色粉狀 (400MHz)(DMSO-d6/TMS) (KBr)結(jié)晶 2.37(2H，t，J＝7.2Hz)，2.92(2H，m)，3281，1718.1522.95.5-98.0℃3.66(3H，s)，6.27(1H，m)， 1422，1310，1241，(異丙醇-異丙醚)6.83(1H，m)，6.99(1H，br)， 1150，1040，801，7.25(1H，m)，12.18(1H，br) 688*在CDCl3中測定，以TMS為內(nèi)標(biāo)，另有說明者除外。
**TSP-d4＝3-(三甲基甲硅烷基)丙醇鈉-d4
表2化合物性質(zhì)NMR(δppm)*IR(cm-1)結(jié)構(gòu)式編號 m.p.(重結(jié)晶溶劑) ()檢測頻率 ()測量方法 無色粉狀結(jié)晶(270MHz) (KBr)142.0-143.0℃ 3.98(3H，s)，4.16(2H，d，J＝7.3Hz)， 3196，1673，1648，(乙酸乙酯-己烷) 5.30(1H，t，J＝7.3Hz)， 1382，1328，1307，6.55(1H，d，J＝2.6Hz)， 1209，1162，1142，6.91(1H，d，J＝2.6Hz)1083，762 無色棱形結(jié)晶 (270MHz)(DMSO-d6/TMS) (KBr)132.0-133.5℃ 3.01(2H，m)，3.33(2H，m)，3.82(3H，s)， 3303，1652，1481，6.52(1H，d，J＝2.6Hz)， 1403，1321，1200，(氯仿) 7.22(1H，d，J＝2.6Hz)， 1151，1094，1018，7.86(1H，t，J＝5.6Hz)983，866，783，766，674 (400Hz)(DMSO-d6/TMS) (KBr)淡黃色棱形結(jié)晶2.83(2H，m)，3.38(2H，m)， 3235，1642，1538，135.0-138.0℃ 3.68(3H，s)，7.43(1H，d，J＝2.4Hz)， 1322，1242，1153，(乙酸乙酯-異丙醚) 7.45(1H，d，J＝2.4Hz)，7.75(1H，br.s.) 1050，858，755 (270MHz)(KBr)無色棱形結(jié)晶 2.08(2H，四重峰，J＝6.6Hz)， 1680，1387，1326，96.0-97.0℃ 3.35(2H，t，J＝6.6Hz)， 1210，1150，1011，乙酸乙酯-己烷 3.65(2H，t，J＝6.6Hz)， 900，774，7053.99(3H，s)，4.22(2H，s)，6.53(1H，d，J＝2.6Hz)，6.92(1H，d，J＝2.6Hz)*在CDCl3中測定，以TMS為內(nèi)標(biāo)，另有說明者除外。
表3化合物性質(zhì) NMR(δppm)*IR(cm-1)編號結(jié)構(gòu)式 m.p.(重結(jié)晶溶劑) ()檢測頻率()測量方法 (270MHz) (KBr)無色棱形結(jié)晶 2.16(2H，四重峰，J＝6.6Hz)，1680，1484，1389，84.0-85.0℃ 3.34(2H，t，J＝6.6Hz)， 1328，1260，1212，(乙酸乙酯-己烷) 3.50(2H，t，J＝6.6Hz)，3.99(3H，s)，1149，1006，898，4.23(2H，s)，6.53(1H，d，J＝2.6Hz)，7156，91(1H，d，J＝2.6Hz) (270MHz) (KBr)無色針狀結(jié)晶 2.04(2H，四重峰，J＝6.6Hz)，3120，2964，1661，71.0-74.0℃ 3.17(2H，t，J＝6.6Hz)，3.25(2H，m)，1472，1405，1375，(乙酸乙酯-己烷) 3.53-3.67(4H，m)，3.92(3H，s)， 1330，1213，1196，6.66(1H，d，J＝2.6Hz)， 1152，1096，1026，6.81(1H，d，J＝2.6Hz) 964，854，757，707 (270MHz) (KBr)無色棱形結(jié)晶 2.09(2H，四重峰，J＝6.6Hz)，3465，1610，1483，126.0-127.0℃ 3.17(2H，t，J＝6.6Hz)， 1365，1298，1207，乙酸乙酯-己烷 3.67(2H，t，J＝6.6Hz)，3.84(3H，s)，1148，1023，994，4.64(2H，s)，6.48(1H，d，J＝2.6Hz)，936，848，7956.71(1H，d，J＝2.6Hz)，7.53(1H，s) (400MHz) (KBr)無色棱形結(jié)晶 2.04(2H，四重峰J＝6.4Hz)， 3358，3120，2949，110.0-111.0℃ 3.15-3.21(4H，m)，3.60-3.66(4H，m)，1486，1413，1308，(乙酸乙酯-己烷) 3.73(3H，s)，6.57(1H，d，J＝2.9Hz)，1194，1142，1062，6.60(1H，d，J＝2.9Hz)，7.59(1H，s) 988，953，936，907，870，757，730，707*在CDCl3中測定，以TMS為內(nèi)標(biāo)，另有說明者除外。
表4化合物性質(zhì) NMR(δppm)*IR(cm-1)結(jié)構(gòu)式編號 m.p.(重結(jié)晶溶劑) ()檢測頻率()測量方法 (270MHz) (KBr)無色針狀結(jié)晶 1.81(2H，四重峰，J＝7.3Hz)，2950，2833，1684，141.0-142.0℃2.47(2H，t，J＝7.3Hz)，2.58(4H，m)，1510，1386，1335，(乙酸乙酯-己烷) 3.11(4H，m)，3.27(2H，t，J＝7.3Hz)，1238，1155，1005，3.98(3H，s)，4.23(2H，s)， 900，815，782，6.52(1H，d，J＝2.6Hz)， 7196.84-6.99(5H，m) (270MHz) (KBr)無色粉狀結(jié)晶 1.69-1.89(6H，m)，2.06(2H，m)， 2948，2778，1726，105.0-107.0℃2.41(2H，m)，2.95(2H，m)， 1668，1596，1508，(乙酸乙酯-己烷) 3.06(2H，t，J＝7.3Hz)，3.18(1H，m)，1464，1405，1375，3.24(2H，m)，3.56(2H，m)，3.92(3H，s)， 1322，1228，1146，6.65(1H，d，J＝2.6Hz)， 1046，980，856，6.80(1H，d，J＝2.6Hz)，7.14(2H，m)， 7557.96(2H，m) (270MHz) (KBr)無色粉狀結(jié)晶 1.77(2H，四重峰，J＝7.3Hz)，3609，3128，2842，72.0-73.5℃ 2.44(2H，t，J＝7.3Hz)，2.57(4H，m)，1661，1508，1452，(乙酸乙酯-己烷) 3.03-3.14(6H，m)，3.25(2H，m)， 1404，1386，1318，3.56(2H，m)，3.92(3H，s)， 1247，1216，1143，6.65(1H，d，J＝2.6Hz)， 1038，1014，980，6.80(1H，d，J＝2.6Hz)， 958，930，846，6.87(2H，m)，6.95(2H，m)828，780，710 無色油 (400KHz)(film)1.81(2H，四重峰，J＝7.0Hz)，2.46(2H，t，3124，2945，2819，J＝7.0Hz)，2.58(4H，m)，3.05(2H，m)， 1655，1531，1509，3.10(4H，m)，3.16(2H，t，J＝7.0Hz)，1456，1329，1232，3.68(2H，m)，3.71(3H，s)，6.86(2H，m)， 1156，1038，959，6.95(2H，m)，7.14(1H，d，J＝2.5Hz)，827，7177.25(1H，d，J＝2.5Hz)*在CDCl3中測定，以TMS為內(nèi)標(biāo)，另有說明者除外。
表5化合物性質(zhì) NMR(δppm)*IR(cm-1)結(jié)構(gòu)式編號 m.p.(重結(jié)晶溶劑) ()檢測頻率 ()測量方法 無色針狀結(jié)晶 (270MHz)(DMSO-d6/TMS) (KBr)177.0-178.0℃ 1.71(2H，m)，2.38(2H，t，J＝6.6Hz)， 2833，1513，1332，(乙醇)2.47(4H，m)，2.94(2H，t，J＝6.6Hz)， 1244，1203，1156，3.05(4H，m)，3.83(3H，s)，4.51(2H，s)，950，824，725，6.42(1H，d，J＝3.3Hz)，6.93(2H，m)， 6957.02(2H，m)，7.06(1H，d，J＝3.3Hz)，11.89(1H，s) 無色針狀結(jié)晶 (270MHz)(DMSO-d6/TMS) (KBr)209.0-210.0℃(分解) 1.56(2H，m)，2.64-2.78(4H，m)，2953，1684，1598，2.04(2H，m)，2.33(2H，m)，2.85-2.951508，1412，1330，(乙醇)(4H，m)，3.35(1H，m)，3.84(3H，s)，1206，1157，973，4.49(2H，s)，6.42(1H，d，J＝3.3Hz)， 942，837，778，7.08(1H，d，J＝3.3Hz)，7.34(2H，m)， 739，7218.04(2H，m)，11.89(1H，s) 無色粉狀結(jié)晶 (400MHz)(DMSO-d6/TMS) (KBr)237.0-239.0℃ 1.69(2H，四重峰，J＝6.9Hz)，2.33(2H，m)， 2960，2824，1509，2.48(4H，m)，2.93(2H，m)，2.99(2H，t， 1448，1323，1245，乙腈一異丙醚 J＝6.9Hz)，3.05(4H，m)，3.55(2H，m)， 1231，1195，1150，3.67(3H，s)，6.37(1H，d，J＝2.9Hz)， 1040，993，995，6.89(1H，d，J＝2.9Hz)，6.92(2H，m)， 924，816，757，7.02(2H，m)，11.78(1H，s) 728，706 無色粉狀結(jié)晶 (400MHz) (KBr)192.5-195.0℃ 1.72-1.96(6H，m)，2.14(2H，m)，3402，2953，1680，2.46(2H，m)，2.99-3.08(4H，m)，1597，1505，1450，(乙酸乙酯-己烷) 3.16-3.28(3H，m)，3.55(2H，m)，1412，1327，1196，3.75(3H，s)，6.56(1H，d，J＝3.0Hz)， 1150，993，973，6.59(1H，d，J＝3.0Hz)，7.14(2H，m)， 855，726，7007.95(2H，m)，10.13(1H，br.s)*在CDCl3中測定，以TMS為內(nèi)標(biāo)，另有說明者除外。
表6化合物性質(zhì) NMR(δppm)*IR(cm-1)編號 結(jié)構(gòu)式m.p.(重結(jié)晶溶劑)()檢測頻率 ()測量方法 無色粉狀結(jié)晶 (400MHz) (KBr)157.5-161.5℃ 1.83(2H，m)，2.35(2H，m)，2.46(1H，m)， 3528，2953，2820，2.61(2H，m)，2.70(1H，m)，2.82(2H，m)， 2360，1510，1464，(乙酸乙酯-己烷) 2.95-3.05(3H，m)，3.52(1H，dd，J＝2.0Hz， 1310，1232，1209，14.8Hz)，3.63(3H，s)，3.92(1H，m)，4.20 1140，1059，1003，(1H，dd，J＝2.8Hz，14.8Hz)，4.52(1H，t，958，920，815，J＝2.3Hz)，6.44(1H，d，J＝3.0Hz)，6.60 776，738，713(1H，d，J＝3.0Hz)，6.79(2H，m)，6.94(2H，m) 無色油 (270MHz) (film)1.82(2H，四重峰，J＝7.3Hz)，1.93(1H，m)，3500，2822，1731，2.14(1H，m)，2.40(1H，m)，2.49- 1505，1456，1232，2.65(5H，m)，2.78(1H，m)，3.10(4H，m)， 1138，930，818，2.25-2.38(2H，m)，3.67(3H，s)， 7064.40(1H，m)，4.92(1H，m)，6.43-6.45(2H，m)，6.87(2H，m)，6.95(2H，m) 無色片狀結(jié)晶(400MHz) (KBr)165.5-169.0℃ 1.81(2H，四重峰，J＝7.1Hz)，1.92(2H，m)，3122，2959，2828，(乙酸乙酯-己烷) 2.47(2H，m)，2.59(4H，m)，2.83(1H，m)， 1509，1448，1328，3.05-4.05(6H，m)，3.44(1H，m)，3.62 1247，1151，1124，(3H，s)，4.12(1H，m)，4.87(1H，br.s)， 1062，1009，928，6.56(1H，d，J＝2.4Hz)，6.87(2H，m)， 897，830，780，6.95(2H，m)，7.02(1H，d，J＝2.4Hz) 758，711，692*在CDCl3中測定，以TMS為內(nèi)標(biāo)，另有說明者除外。
試驗下文描述的方法對本發(fā)明某些化合物、其抗5-羥色胺(5-HT)作用和抗α1-作用進行了研究。一些有代表性的化合物的結(jié)果列于表7。
(1)抗5-羥色胺(5-HT)作用切除各個Hartley雄性豚鼠(體重300-500g)的較好的腸系膜動脈進行試驗。切割成螺旋狀的形式懸掛于裝滿Tyrode溶液的Magnus筒中，試驗張力0.3g，所述溶液用95％的O2和5％的CO2的氣體混合物充氣，并保持在37℃。使用等長傳感器(“UL-10”，SHINKOH K.K.制造)和壓力前置放大器(“DSA-605A”，SHINKOH K.K.制造)測量張力的變化。等長張力(isometric tension)用筆記錄儀(“VP-6537A”，NATIONAL K.K.制造)記錄。以10-5M 5-HT引起的收縮作為100％，測定各種試驗藥物以10-7M和10-6M存在時，10-5M 5-HT所引起的百分收縮率作為抗5-HT作用的指標(biāo)。
(2)抗α1-作用切除各個Hartley雄性豚鼠(體重300-500g)的胸主動脈進行試驗。切割成螺旋狀的形式以1g的負(fù)載懸掛于裝滿Tyrode溶液的Magnus筒中，所述溶液用95％的O2和5％的CO2的氣體混合物充氣，并保持在37℃。使用等長傳感器(“TB-612J”，Nihon KohdenCorporation制造)和壓力前置放大器(“AP-620G”，Nihon KohdenCorporation制造)測量張力的變化。等長張力用熱敏筆記錄儀(“WT-647G”，Nihon Kohden Corporation制造)記錄。以10-5M去甲腎上腺素(NE)引起的緊張性收縮作為100％，測定添加各種試驗藥物10-8M和10-7M時的百分收縮率，作為抗α1-作用的記錄。
表7

產(chǎn)業(yè)上開發(fā)利用的可能性本發(fā)明的吡咯磺酰胺衍生物(I)和其鹽具有強5-羥色胺-2阻斷作用和安全性。因此，本發(fā)明利用其對5-羥色胺-2受體的拮抗作用而提供了一種藥物，這些作用可用于治療例如各種循環(huán)系統(tǒng)疾病如局部缺血的心臟病，腦血管障礙和外周循環(huán)障礙。另外，本發(fā)明的化合物也包括了同時具有α1-阻斷作用的化合物。因為這些化合物對抗高血壓也有效，因此在治療各種循環(huán)系統(tǒng)疾病時都可使用。
權(quán)利要求
1.下式(XV)表示的化合物 其中R表示C1-C8烷基，R6表示氫原子或羧基保護基，而l表示0或1。
2.下式(XII)表示的化合物 其中M表示氫離子、堿金屬離子、堿土金屬離子或季銨離子，當(dāng)M表示氫離子、堿金屬離子或季銨離子時p為1，或當(dāng)M表示堿土金屬離子時p為2，q為0或1，以及R表示C1-C8烷基。
3.按照權(quán)利要求2的化合物，式(XII)中的R是甲基，M是鈉離子，p是1，以及q是0或1。
4.下式(XII)表示的化合物的制備方法 其中M、R、P和q如權(quán)利要求2中所定義，該方法包括將下式(XVIII)表示的化合物 其中R如權(quán)利要求2中所定義，同三氧化硫·吡啶復(fù)合物進行處理。
5.下式(XII)表示的化合物的制備方法 其中M、R、p和q如權(quán)利要求2中所定義，該方法包括將下式(XVII)表示的化合物 其中R如權(quán)利要求1中所定義，用三甲基甲硅烷基氯代磺酸酯進行處理，接著進行堿性水解。
全文摘要
用于制備下式(I)的吡咯磺酰胺衍生物的中間體及其制備方法，式(I)中環(huán)P表示α，是具有β或ψ結(jié)構(gòu)的吡咯環(huán)，其中各基團定義如說明書中所述。式(I)化合物具有強5－羥色胺－2受體拮抗活性，低毒性和較小的副作用，用于治療循環(huán)系統(tǒng)疾病如局部缺血的心臟病，腦血管障礙和外周循環(huán)障礙。
文檔編號A61P9/02GK1528746SQ20041003968
公開日2004年9月15日 申請日期1998年12月25日 優(yōu)先權(quán)日1997年12月26日
發(fā)明者水野章, 柴田誠, 龜位智惠, 深見治一, 豬俁則夫, 一, 夫, 惠 申請人:第一三得利制藥株式會社