專利名稱：具有鎮(zhèn)靜、催眠、鎮(zhèn)痛作用的天麻素口腔崩解片及制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及的是醫(yī)藥領(lǐng)域中的藥物制劑，具體地說是一種具有鎮(zhèn)靜、催眠、鎮(zhèn)痛作用的天麻素口腔崩解片及其制備方法。
背景技術(shù)：
天麻素可恢復(fù)大腦皮質(zhì)興奮與抑制過程間平衡失調(diào)，產(chǎn)生鎮(zhèn)靜、安眠和鎮(zhèn)痛等中樞抑制作用；天麻素還能擴(kuò)張血管、改善心肌微循環(huán)，增加心肌營養(yǎng)性血流量提高供氧能力。臨床用于神經(jīng)衰弱，神經(jīng)衰弱綜合征及血管神經(jīng)性頭痛等癥(如偏頭痛、三叉神經(jīng)痛、枕骨大神經(jīng)痛等)，眩暈癥及高血脂癥。
醫(yī)學(xué)研究表明隨著科技的發(fā)展，工作、生活節(jié)奏的加快，人的睡眠質(zhì)量正逐步下降，失眠率居高不下，嚴(yán)重影響了他們的正常工作和生活，已成為全社會(huì)關(guān)注的焦點(diǎn)。
目前天麻素制劑有口服的膠囊劑、普通片劑以及注射劑，當(dāng)患者在晚間睡前要服以上口服制劑時(shí)，需要用水送服天麻素片劑或膠囊劑，這給患者帶來了諸多的不便，特別是老年和兒童，晚間增加尿液的排量以及加快胃部的血液循環(huán)使得難以入睡，另外普通片劑(或膠囊)在胃內(nèi)崩解使藥物溶出需要一定時(shí)間，所以天麻素的普通片劑或膠囊服用后起效較慢，生物利用度低，注射劑使用更為不便。
本發(fā)明的天麻素口腔崩解片，是一種不需用水送服的片劑，患者在服用時(shí)只需將藥片放入口腔中，僅在30秒鐘內(nèi)藥片即可全部崩解或溶化，隨著口腔中分泌的唾液增多，人的正常吞咽動(dòng)作可將藥物送入胃內(nèi)，并且藥物可迅速吸收，大大地提高了藥物生物利用度，使藥物在體內(nèi)迅速發(fā)揮藥效。它還可以大大提高患者服藥的順應(yīng)性，這一點(diǎn)特別適合老年和兒童，是一種給藥十分方便的藥物新制劑。近年來國內(nèi)外開發(fā)的口腔崩解片藥物較多，以成為口服給藥劑型的一種發(fā)展方向，目前已開發(fā)的口腔崩解片無法滿足臨床上各種病因患者的需求，而且它們的制備方法及臨床使用各有優(yōu)劣，以“冷凍干燥法”為代表的口崩片在口腔內(nèi)崩解速度最快，但片子的強(qiáng)度差，藥片容易破碎，不適應(yīng)工業(yè)化大生產(chǎn)以及患者不方便使用，也滿足不了市場的需求；另一些口崩片的制備方法有“加熱升華法”和直接壓片法，它們雖然克服了片劑的強(qiáng)度差的缺點(diǎn)，但多數(shù)在患者使用時(shí)，口腔內(nèi)感覺有不砂礫感以及令人難以接受的不舒適的感覺或者崩解時(shí)間過長，特別是加熱升華法制備的口腔崩解片還有可能殘留可升華物質(zhì)，那些是不利于健康的化學(xué)物質(zhì)；“直接壓片法”在制備過程，片劑的可壓性差，使得藥片外觀或片重差異不容易達(dá)到藥典對片劑的規(guī)定，限制了口崩片的發(fā)展。等等這些都需要有更為科學(xué)的藥物制劑技術(shù)以及醫(yī)學(xué)理論的支持，使這新的藥物制劑可以迅速的發(fā)展和更為廣泛得以應(yīng)用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種具有鎮(zhèn)靜、催眠、鎮(zhèn)痛作用的天麻素口腔崩解片及制備方法，患者只需將本發(fā)明的口腔崩解片劑放入口腔內(nèi)，無需喝水，由于唾液分泌量增加，使得藥片在30秒內(nèi)即可崩解或溶解，隨著吞咽動(dòng)作將藥物送入胃內(nèi)，迅速發(fā)揮藥效。
本發(fā)明的目的是這樣實(shí)現(xiàn)的具有鎮(zhèn)靜、催眠、鎮(zhèn)痛作用的天麻素口腔崩解片，是由主藥和輔料組成，其中(1)主藥天麻素(又稱天麻苷)a.英文名Gastrodineb.化學(xué)名4-羥甲基苯-β-D吡喃葡萄糖苷
c.分子式C13H18O7·1/2H2O；分子量295.38d.結(jié)構(gòu)式 每片中含主藥5-200mg。
(2)輔料本發(fā)明的口腔崩解片中輔料由三部分組成(以每片重量計(jì))賦形劑10-500mg酸味劑0.001-100mg崩解劑2-200mg在配方中還可加入起泡劑或粘合劑或矯味劑中的一種，或它們的混合物。
起泡劑或粘合劑或矯味劑以每片重量計(jì)為起泡劑0-150mg，粘合劑0-50mg，矯味劑0-50mg。
所述賦形劑為甘露醇、乳糖、蔗糖、葡萄糖、山梨醇、木糖醇、赤蘚糖等中的一種，或它們的混合物。
所述的酸味劑為檸檬酸、酒石酸、富馬酸、蘋果酸等中的一種。
所述崩解劑為交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、微晶纖維素、羧甲醚纖維素鈣、低取代羥丙基纖維素、玉米淀粉鈉、微粉硅膠等中的一種，或它們的混合物。
所述起泡劑由酸味劑與碳酸鈉或碳酸氫鈉組成。
所述粘合劑為聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、乙烯吡咯烷酮、阿拉伯膠、黃蓍膠、黃原膠、藻酸鈉、果膠、瓊脂、水分散性淀粉及其衍生物中的一種，或它們的混合物。
所述矯味劑為阿斯巴甜、天冬甜素、甜菊甙、蛋白糖、糖精鈉、薄荷、薄荷醇、香精等中的一種，或它們的混合物。
本發(fā)明的第一種制備方法為1、將主藥、輔料(起泡劑除外)混合均勻后進(jìn)行濕法制顆粒、干燥；2、將干燥后的顆粒與潤滑劑混合均勻后在壓片機(jī)上壓片。
也可將起泡劑或粘合劑或矯味劑中的一種或它們的混合物與潤滑劑一起加入到干燥后的顆粒內(nèi)，混合均勻后在壓片機(jī)上壓片。
本發(fā)明的第二種制備方法為將主藥與所有輔料混合均勻后直接進(jìn)行壓片。
本發(fā)明具有如下特點(diǎn)1.本發(fā)明是以天麻素藥物成份與相配的輔料采用一定的制備方法制成的一種口腔崩解片劑，服用者將本發(fā)明藥片放入口腔中，由于酸味劑的存在，刺激口腔唾液快速釋放，在不到30秒種的時(shí)間內(nèi)，已不會(huì)感到藥片在口腔中的存在，在藥片崩解的過程中讓人感到有一種涼爽舒適感，而無任何不適的感覺，更無砂礫感和糊狀感覺。
本發(fā)明的藥片在臨床上的貢獻(xiàn)為治療神經(jīng)衰弱、神經(jīng)衰弱綜合征、血管神經(jīng)性頭痛或高血壓疾病，不需注射給藥，口服給藥而無需喝水，即能達(dá)到臨床治療效果。
本發(fā)明的口腔崩解片在臨床上主要適用的患者群有老年患者、危重病患者、飲水吞咽困難的患者、醫(yī)囑中限制飲水的患者、不順從口服給藥的精神病或兒童、外部工作無水條件下給藥患者。將本發(fā)明的口腔崩解片放入患者的口腔中，在30秒鐘內(nèi)藥片即完全崩解，隨著吞咽行為將崩解或溶化的藥物送入胃內(nèi)被人體吸收，或直接在口腔黏膜被吸收，達(dá)到治療或防治疾病的目的。
2.本發(fā)明的口腔崩解片劑在配方中加入了一定量的酸味劑，該酸味劑的存在不會(huì)使口腔感到任何不舒適的感覺，它能刺激人體口腔內(nèi)的唾液腺在短時(shí)間內(nèi)釋放平時(shí)口腔近1倍量的唾液，使得口腔中的藥片快速崩解，這也是本發(fā)明的關(guān)鍵所在。本發(fā)明用下面的試驗(yàn)結(jié)果可證明這一現(xiàn)象首先按設(shè)計(jì)的配方壓制一些含一定量酸味劑的口崩片基(T1)，以及配方相同但不含酸味劑的口崩片基(T2)(兩種片基均不含藥物活性成份)，供試驗(yàn)對比用。試驗(yàn)者均早晨空腹參加試驗(yàn)，試驗(yàn)前每人均漱口，10分鐘后，試驗(yàn)者坐位姿式，收集5min唾液，收集時(shí)不能將唾液咽下，全部張口，輕度伸舌，讓唾液自然經(jīng)漏斗流入刻度試管，5min終了時(shí)，將口腔內(nèi)所含唾液全部吐入試管(但不能將痰吐入)，收集完畢，將試管垂直插入試管架，置4℃自然沉淀及消除泡沫24h，按刻度記錄唾液量，并以精密試紙測定pH值。試驗(yàn)時(shí)先用T2片基進(jìn)行試驗(yàn)，結(jié)束后間隔0.5小時(shí)再進(jìn)行T1片基試驗(yàn)，片基放入口腔舌下開始計(jì)時(shí)5分鐘，試驗(yàn)結(jié)果見下表口腔唾液分泌量試驗(yàn)結(jié)果表(試驗(yàn)人數(shù)10人，男女各半，年齡22-38歲)試驗(yàn)號1 2 3 4 5 6 7 8 9 10X±S PHT2唾液量(ml)1.5 2.0 1.3 2.0 1.8 2.5 2.2 1.9 1.1 2.3 1.86±0.24PH26.0 6.3 6.5 6.3 6.4 6.0 6.5 6.2 6.0 6.3 6.25±0.03T1唾液量(ml)2.6 2.8 2.8 3.3 3.5 3.8 3.8 2.7 2.6 3.5 3.14±0.16PH16.0 6.2 6.5 6.3 6.2 6.2 6.5 6.0 6.3 6.1 6.23±0.03從試驗(yàn)結(jié)果明顯發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)T1的唾液量大于試驗(yàn)T2，在試驗(yàn)過程，當(dāng)T1放入受試者口腔舌下后，受試者立即感覺到口腔唾液迅速增加，但2分鐘后，恢復(fù)原唾液分泌狀態(tài)。這表明含酸味劑的口腔崩解片劑有刺激口腔唾液腺分泌唾液的作用。
本發(fā)明的制備方法操作簡便，工藝可行，所制片劑符合中國藥典2000年版二部附錄片劑的規(guī)定。通過本發(fā)明生產(chǎn)出來的口腔崩解片劑質(zhì)量穩(wěn)定，成本低，具有較好的實(shí)用性。
具體實(shí)施例方式
下面結(jié)合實(shí)施例作進(jìn)一步詳細(xì)說明本發(fā)明，但應(yīng)理解本發(fā)明的范圍并非僅限于這些實(shí)施例的范圍。
實(shí)施例1品名天麻素口腔崩解片劑規(guī)格25mg/片配方1天麻素25g乳糖 65g交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(CPVP) 4g檸檬酸 0.5g阿斯巴甜 1g香精粉 0.5g硬脂酸鎂 0.5g制備方法將天麻素、乳糖、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、檸檬酸、阿斯巴甜混合均勻，用水制成20目顆粒，置60℃干燥4-6h，將干燥后的顆粒與潤滑劑硬脂酸鎂、香精粉混合均勻后，過18目篩整粒，主藥與輔料總重量約為96.5g，每片中含主藥25mg，輔料約71.5mg，理論片重約為96.5mg/片。在壓片機(jī)上壓制1000片。采用自行設(shè)計(jì)的崩解時(shí)限測定方法來檢測實(shí)施例1所制藥片的崩解時(shí)間。方法如下取一只盛有常溫水的燒瓶，用一根乳膠管的一端插入水中，另一端接一根玻璃滴管，在乳膠管中間安裝一只可控流速的旋紐，根據(jù)虹吸原理讓燒瓶中水緩緩流出，并控制流速，讓玻璃滴管流出的水成非直線狀(即斷續(xù)滴流，類似醫(yī)院輸液的點(diǎn)滴)。取一片所制藥片放在2號(鋼制)篩網(wǎng)(24目)上，移至玻璃滴管下(藥片距滴管3-5cm高度)，觀察藥片崩解狀況，并記錄藥片崩解后全部通過2號篩的時(shí)間。經(jīng)檢測，實(shí)施例1的片劑崩解時(shí)間為14秒。
實(shí)施例2品名天麻素口腔崩解片劑規(guī)格50mg/片配方2天麻素 50g甘露醇 100g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 10g酒石酸 2g
甜菊甙 1g5％聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液適量硬脂酸鎂 0.5g制備方法首先稱取一定量的聚乙烯吡咯烷酮，用30-90％乙醇溶解成5％(重量/體積，W/V)濃度的聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液。再量取適量該溶液，加入天麻素，攪拌使藥物全部溶解在聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液中，再加入酒石酸、甜菊甙，攪拌使其溶解成澄清溶液。將甘露醇、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉混合均勻，過120目篩，將配制好的澄清溶液加入其中，攪拌制成軟材，按濕法制成20目顆粒，置60℃干燥4h，混入硬脂酸鎂，過18目篩整粒，主藥與輔料總重量約為164g，每片中含主藥50mg，輔料114mg，理論片重約為164mg/片，在壓片機(jī)壓制1000片。
所制藥片經(jīng)硬度計(jì)測定為2.2-3.8kg/cm2(n＝10)，志愿者口腔中的崩解時(shí)間小于15秒。另外采用自行制定的崩解時(shí)限測定方法(見實(shí)施例1)檢測所制藥片的崩解時(shí)間。經(jīng)檢測，實(shí)施例2的片劑崩解時(shí)間為16秒。
實(shí)施例3品名天麻素口腔崩解片劑規(guī)格100mg/片配方3天麻素 100g甘露醇 150g交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(CPVP) 6g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 8g檸檬酸 3g阿斯巴甜 0.2g5％聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液 適量硬脂酸鎂 1g制備方法主藥與所有輔料混合均勻后直接進(jìn)行壓片。
藥片經(jīng)硬度計(jì)測定為2.5-3kg/cm2(n＝10)，口腔中崩解時(shí)間小于10秒。
按實(shí)施例1的崩解時(shí)限測定方法檢測的崩解時(shí)間為11秒。
實(shí)施例1、實(shí)施例2、實(shí)施例3中，壓片前均可在顆?；蚧旌戏蹆?nèi)添加適量香精或薄荷或起泡劑中的一種，或它們的混合物，使藥片在口腔崩解過程產(chǎn)生一種令人滿意的感覺。以上列舉三個(gè)實(shí)施例中每片主藥天麻素25mg、50mg、100mg三個(gè)規(guī)格，在制備本產(chǎn)品時(shí)，每片片重可變，僅輔料增加或減少。其它每片含主藥5-200mg的實(shí)施例方法同上。
本發(fā)明產(chǎn)品用于神經(jīng)衰弱、神經(jīng)衰弱綜合征及血管神經(jīng)性頭痛等癥(如偏頭痛、三叉神經(jīng)痛、枕骨大神經(jīng)痛等)。
權(quán)利要求
1.一種具有鎮(zhèn)靜、催眠、鎮(zhèn)痛作用的天麻素口腔崩解片，其特征在于配方由主藥和輔料組成，其中(1)主藥天麻素(又稱天麻苷)a.英文名Gastrodineb.化學(xué)名4-羥甲基苯-β-D吡喃葡萄糖苷c.分子式C13H18O7·1/2H2O；分子量295.38d.結(jié)構(gòu)式 每片中含主藥5-200mg。(2)輔料本發(fā)明的口腔崩解片中輔料由三部分組成(以每片重量計(jì))賦形劑10-500mg酸味劑0.001-100mg崩解劑2-200mg
2.如權(quán)利要求1所述的口腔崩解片劑，其特征在于所述輔料中的賦形劑為甘露醇、乳糖、蔗糖、葡萄糖、山梨醇、木糖醇、赤蘚糖等中的一種，或它們的混合物；所述輔料中的酸味劑為檸檬酸、酒石酸、富馬酸、蘋果酸等中的一種或它們的混合物；所述輔料中的崩解劑為交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、微晶纖維素、羧甲醚纖維素鈣、低取代羥丙基纖維素、玉米淀粉鈉、微粉硅膠等中的一種，或它們的混合物。
3.如權(quán)利要求1所述的口腔崩解片劑，其特征在于在配方中還可加入起泡劑或粘合劑或矯味劑中的一種，或它們的混合物，起泡劑或粘合劑或矯味劑用量以每片重量計(jì)為起泡劑0-150mg、粘合劑0-50mg、矯味劑0-50mg。
4.如權(quán)利要求3所述的口腔崩解片劑，其特征在于所述起泡劑由酸味劑與碳酸鈉或碳酸氫鈉組成；所述粘合劑為聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、乙烯吡咯烷酮、阿拉伯膠、黃蓍膠、黃原膠、藻酸鈉、果膠、瓊脂、水分散性淀粉及其衍生物中的一種，或它們的混合物；所述矯味劑為阿斯巴甜、天冬甜素、甜菊甙、蛋白糖、糖精鈉、薄荷、薄荷醇、香精等中的一種或它們的混合物。
5.如權(quán)利要求1所述的口腔崩解片劑的制備方法，其特征在于(1)將藥物天麻素、輔料混合均勻后進(jìn)行濕法制顆粒、干燥；(2)再將干燥后的顆粒與潤滑劑混合均勻后進(jìn)行壓片。
6.如權(quán)利要求1所述的口腔崩解片劑的制備方法，其特征在于將藥物天麻素、輔料、潤滑劑混合均勻后直接進(jìn)行壓片。
7.如權(quán)利要求3所述的口腔崩解片劑的制備方法，其特征在于(1)將藥物天麻素、輔料與粘合劑或矯味劑中的一種或它們的混合物混合均勻后進(jìn)行濕法制顆粒、干燥；(2)將干燥后的顆粒與潤滑劑、起泡劑混合均勻后進(jìn)行壓片。
8.如權(quán)利要求3所述的口腔崩解片劑的制備方法，其特征在于將藥物天麻素、輔料、起泡劑、粘合劑、矯味劑、潤滑劑混合均勻后直接進(jìn)行壓片。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種具有鎮(zhèn)靜、催眠、鎮(zhèn)痛作用的天麻素口腔崩解片劑及制備方法。本發(fā)明的口腔崩解片是將藥物天麻素與輔料(酸味劑、賦形劑、崩解劑)通過一定工藝制備而成的口腔崩解片劑。本發(fā)明的片劑在口腔中能刺激唾液腺快速分泌唾液，加快片劑崩解速度，使片劑在口腔中30秒內(nèi)崩解，無需喝水。本發(fā)明的片劑用于神經(jīng)衰弱、神經(jīng)衰弱綜合癥及血管神經(jīng)性頭痛癥。服用方便，特別適合老年患者、飲水吞咽困難患者、醫(yī)囑中限制飲水的患者、不順從口服給藥的精神病或兒童、外部工作無水條件下給藥的患者，可改善患者服藥的依從性，提高藥物療效。
文檔編號A61K9/20GK1562053SQ20041003984
公開日2005年1月12日 申請日期2004年3月23日 優(yōu)先權(quán)日2004年3月23日
發(fā)明者劉智, 張執(zhí)一, 黃武軍 申請人:劉智