專利名稱：由水飛薊素制備的益肝靈制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是一種由水飛薊素制備的益肝靈制劑及其制備方法，屬于中藥的技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
據(jù)現(xiàn)代藥理研究，水飛薊素具有清除自由基、抗脂質(zhì)過氧化、抑制5’-脂氧酶、保護肝細(xì)胞膜、促進被損傷肝細(xì)胞合成DNA及結(jié)構(gòu)蛋白、免疫調(diào)節(jié)和抗肝纖維化等藥理活性，具有改善肝功能、保護肝細(xì)胞膜的作用，用于急、慢性肝炎及遷延性肝炎。許多發(fā)明人及藥品企業(yè)對其做了大量的研究，也提供了一些治療的產(chǎn)品；如益肝靈片、益肝靈膠囊，但是劑型落后，產(chǎn)品質(zhì)量不夠理想，劑型品種不夠豐富，適用人群范圍窄，更重要的是水飛薊素是黃酮木脂素類成分，難溶于水、遇熱不穩(wěn)定，使得產(chǎn)品生物利用度、藥物穩(wěn)定性不理想；而中國專利公報公開的專利申請?zhí)枮椤?0801319”、名稱為“水飛薊素的口服微乳劑組合物”專利申請，是一種利用水飛薊素制備的藥物；但是該劑型還不穩(wěn)定普及，存在一些問題，如口服后微乳被大量的胃液和血液迅速稀釋時，如何保持微乳乳滴形態(tài)完整和性質(zhì)穩(wěn)定、微乳界面波動性對其結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性的影響等；專利申請?zhí)枮椤?2125820.1”，名稱為“水飛薊素注射液的制備方法”，注射劑安全性不夠理想，使用也不方便，使得產(chǎn)品的應(yīng)用受到一定的限制；由于這樣的情況，導(dǎo)致這種制劑使用的效果并不特別理想。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種由水飛薊素制備的益肝靈制劑及其制備方法；它是由水飛薊素制備而成的，具有改善肝功能、保護肝細(xì)胞膜的作用，用于急、慢性肝炎及遷延性肝炎的治療。本發(fā)明針對現(xiàn)有技術(shù)，將水飛薊素制備成微丸、分散片、具有崩解性好的特點，解決了溶解性差的成分生物利用度問題，特別適合于老年人及吞服藥片或膠囊有困難的患者服用，在制備工藝中采用了包衣技術(shù)，有利于成分穩(wěn)定；本發(fā)明將水飛薊素制備成制備成軟膠囊、滴丸制劑，可以掩蓋藥物的不良口味、氣味，并且起到增加穩(wěn)定性、改善生物利用度的作用，這樣來克服現(xiàn)有技術(shù)存在的問題。
本發(fā)明是這樣構(gòu)成的它是由水飛薊素加適量的輔料制作而成；水飛薊素可以是水飛薊經(jīng)常規(guī)方法制得的提取物或原料藥。本發(fā)明所述的制劑包括注射劑，包括注射液、粉針、凍干粉針、凝膠劑、片劑、分散片、膠囊劑、軟膠囊劑、微囊劑、顆粒劑、丸劑、微丸、散劑、滴丸劑、緩釋制劑、控釋制劑、凝膠劑、口服液體制劑、煎膏劑、浸膏劑和膜劑藥劑學(xué)上所有可以接受的劑型。本發(fā)明優(yōu)選的制劑是分散片、軟膠囊劑、微丸和滴丸制劑。
本發(fā)明所述制劑中的分散片劑這樣制備取水飛薊素40～80g，加入8％交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、20％微晶纖維素，混勻，加入濃度為25％乙醇，過24目篩制粒，60℃干燥2小時后過24目篩整粒，，再與0.3％硬脂酸鎂混勻，得壓片物料，壓片，包薄膜衣，包衣工藝為進風(fēng)溫度為65℃左右，使片芯溫度預(yù)熱到45℃左右，以5轉(zhuǎn)/分的速度轉(zhuǎn)動，啟動空氣壓縮機，用噴槍噴灑包衣液，1小時后，提高轉(zhuǎn)速至9～12轉(zhuǎn)/分，直到歐巴代2包衣液完全噴完，降低轉(zhuǎn)速，干燥，冷卻，即得。
本發(fā)明所述制劑中的微丸劑這樣制備取水飛薊素40～80g，加入與主藥的比例為1∶1.5的枸櫞酸，混合均勻，加入無水乙醇作潤濕劑制軟材，過24目篩制得濕顆粒，隨即投入轉(zhuǎn)速為80～100r/min的半自動包衣制粒機中，制備10～12小時，并置于40℃烘箱中干燥后取出，包衣流化風(fēng)量110～120m3·h-1；進風(fēng)溫度50℃；物料溫度35℃；霧化壓力0.2Mpa；噴嘴直徑1.2mm，噴液速率5～10g·min-1，出風(fēng)溫度35℃，采用歐巴代2包衣液，即得。
本發(fā)明所述制劑中的軟膠囊劑這樣制備取水飛薊素40～80g，再按藥物∶基質(zhì)＝1∶1.2，加入大豆油、大豆卵磷脂的混合基質(zhì)，加熱熔融，混勻，得軟膠囊內(nèi)容物；膠液的制備以明膠∶甘油∶水＝1∶0.4∶0.7，取明膠加適量蒸餾水使其吸水膨脹，另將甘油及余下的水置煮膠鍋中加熱至70～80℃，混合均勻，加入膨脹的明膠攪拌，使之溶融成均勻的膠液，于70℃保溫1～2小時，靜置，除去上浮泡沫，用布袋濾過，于軟膠囊機中壓制成軟膠囊，置滾桶干燥機中定型，整丸，干燥，即得。
本發(fā)明所述制劑中的滴丸劑這樣制備取水飛薊素40～80g，加入基質(zhì)PEG4000中，藥物與基質(zhì)的配比為3∶7，滴入冷卻劑甲基硅油中，滴頭口徑內(nèi)徑為3.5mm，外徑為5.1mm，滴速為25?！in-1，即得。
與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有改善肝功能、保護肝細(xì)胞膜的作用，用于急、慢性肝炎及遷延性肝炎的治療；本發(fā)明提供的微丸、分散片、崩解性好，解決了溶解性差的成分生物利用度問題，特別適合于老年人及吞服藥片或膠囊有困難的患者服用，由于采用了包衣技術(shù)，有利于成分穩(wěn)定；本發(fā)明提供的軟膠囊、滴丸，可以掩蓋藥物的不良口味、氣味，并且起到增加穩(wěn)定性、改善生物利用度的作用。本申請人進行了一系列實驗，以選擇本發(fā)明提供的藥物制劑的制備工藝、使用的輔料種類及用量、比例等；保證其科學(xué)、合理、可行；得到的制劑用于急、慢性肝炎及遷延性肝炎的治療，具有有效的治療效果；本發(fā)明制劑還可以治療初期肝硬化、慢性酒精性肝中毒、糖尿病、心腦血管等疾病，具有保護心肌效應(yīng)、保護腦缺血作用、抗血小板聚集的作用。
實驗例1成型工藝研究
(1)分散片劑成型工藝研究分散片遇水可迅速崩解形成均勻的粘性懸液的水分散片，解決了原劑型崩解性差，溶出緩慢的缺點，本申請人制得的分散片在19℃～21℃水中3min內(nèi)完全崩解，混懸性好、生物利用度高、分散均勻度。崩解時限檢查采用轉(zhuǎn)籃法，升降式崩解儀，取6片，觀察通過篩網(wǎng)的情況，通過率高則崩解性好，更宜人體吸收。
①輔料篩選組別交聯(lián)聚乙烯微晶纖維素乙醇崩解時間吡咯烷酮％％％ s1 4 200 802 4 2525 653 4 3050 524 8 2025 355 8 2550 1356 8 300 477 122050 2028 12250 1059 123025 85結(jié)果表明，最佳工藝條件為加入8％交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、20％微晶纖維素，混勻，加入濃度為25％乙醇制粒。
②包衣工藝外觀組別 0月 6月 12月益肝靈片(素片) 色澤不均勻色澤不均勻 潮結(jié)，色澤不均勻益肝靈片(糖衣片) 圓整光潔、色澤均勻圓整光潔、色澤均勻 潮結(jié)，色澤不均勻本發(fā)明分散片(薄膜衣片) 圓整光潔、色澤均勻圓整光潔、色澤均勻 圓整光潔、色澤均勻結(jié)果表明，本發(fā)明產(chǎn)品性能好。
(2)微丸劑成型工藝研究①制備工藝制備設(shè)備 主機轉(zhuǎn)速 制備時間外觀 收得率 水分r·min-1h ％ ％包衣鍋 30～50 10～11 圓整、均勻50 12.5微丸外層粘有細(xì)粉半自動 80～10010～12 圓整、均勻88 9.0光潔包衣造粒機結(jié)果表明，本發(fā)明制備微丸的工藝合理可行。
②包衣工藝外觀組別 0月 6月12月益肝靈膠囊均勻、色澤一致 均勻、色澤一致 潮結(jié)，粘結(jié)未包衣微丸圓整、均勻、光潔圓整、均勻、光潔 圓整、均勻、少許潮結(jié)本發(fā)明微丸圓整、均勻、光潔圓整、均勻、光潔 圓整、均勻、光潔結(jié)果表明，包衣后有效成分穩(wěn)定性增強。
(3)軟膠囊劑成型工藝研究①吸附基質(zhì)率考察藥粉∶基質(zhì) 混懸液情況1∶1.0 不均勻混懸液1∶1.2 均勻混懸液1∶1.5 均勻混懸液②輔料對成分的影響組別 水飛薊賓(mg/粒)藥粉 383加入基質(zhì)后 380結(jié)果表明，最佳工藝條件為按藥粉∶基質(zhì)＝1∶1.2，藥粉加入基質(zhì)后水飛薊賓含量無明顯變化。
(4)滴丸成型工藝研究①基質(zhì)與冷卻劑的選擇基質(zhì) 冷卻劑 基質(zhì)稠度 成型情況PEG6000液狀石蠟 較稠 扁形PEG4000液狀石蠟 適中 扁形PEG6000甲基硅油 較稠可 成型，圓整度差PEG4000甲基硅油 適中 成圓形②操作方法的選擇隨機抽取20粒，精密稱定總重量，再分別精密稱定各丸的重量，并分別測量各丸的最長徑(L)和最短徑(S)，計算其比值(S/L)作為圓整度的測評值。
滴頭口徑 藥物∶基質(zhì) 滴速 圓整度/mm，內(nèi)·外 /滴·min-13.5·5.1 4∶6 400.8823.8·6.0 3∶7 350.8363.3·5.2 3.5∶6.5 250.8233.5·5.1 3∶7 250.9613.8·6.0 3.5∶6.5 400.9423.3·5.2 4∶6 350.9333.5·5.1 3.5∶6.5 350.8963.8·6.0 4∶6 250.8103.3·5.2 3∶7 400.854結(jié)果表明，藥物加入基質(zhì)PEG4000中，藥物與基質(zhì)的配比為3∶7，滴入冷卻劑甲基硅油中，滴頭口徑內(nèi)徑為3.5mm，外徑為5.1mm，滴速為25粒·min-1。
實驗例2對比實驗(1)崩解時限檢查采用轉(zhuǎn)籃法，升降式崩解儀，取6片，觀察通過篩網(wǎng)的情況，通過率高則崩解性好，更宜人體吸收組別 崩解時間益肝靈片 28min本發(fā)明微丸 2.05min本發(fā)明分散片 32sec(2)釋放度實驗人工胃液-95％乙醇(3∶2)為溶媒，37±0.5℃100轉(zhuǎn)/分。取水飛薊素片、本發(fā)明軟膠囊、本發(fā)明滴丸，置轉(zhuǎn)籃中分別于5min、10min、20min、30min、40min、50min、60min、90min時取6ml溶媒，立即置離心管中以4千轉(zhuǎn)/分離心5min，取上清液5ml，加水稀釋至10ml，用高效液相法測定水飛薊賓的含量，計算釋放累積百分率。
釋放累積百分率％益肝靈膠囊 本發(fā)明滴丸 本發(fā)明軟膠囊5min 10.30 83.14 82.3010min 42.21 94.27 94.5220min 64.58 95.65 96.7430min 69.80 97.90 97.1640min 79.25 98.84 98.2550min 88.67 100.00 99.5060min 89.75 100.10 100.0090min 94.50 102.10 100.10
結(jié)果表明，本發(fā)明制劑性能良好。
實驗例3藥效學(xué)實驗(1)對大鼠慢性肝損傷的作用健康Wistar大鼠，體重120～160g，隨機分為8組正常對照組、CCl4模型組、片劑組、膠囊劑組、分散片劑組、軟膠囊劑組、滴丸劑組、微丸劑組。采用CCl4制備大鼠肝纖維化模型，秋水仙堿組、配伍組于造模的第1天開始給藥，均為灌胃給藥，配伍提取物3.38g/kg；正常對照組、CCl4模型組給予等量的0.9％NaCl溶液。各組動物于造模10w后斷頭處死。取血分離血清測定肝功能。
各組大鼠肝功能變化(x±s)組別nALT(IU/L) Glb(ρB/g/L) Alb(ρB/g/L)正常組 10 37.55±5.31 24.80±1.41 35.12±0.67模型組 9118.60±52.01 31.76±3.55 27.60±5.95片劑組 10 69.12±12.30 28.45±2.80 32.01±3.61膠囊劑組10 68.50±21.30 28.72±3.06 31.07±4.77分散片劑組 11 61.10±11.34 26.42±2.89 33.01±3.64軟膠囊劑組 11 59.20±10.10 25.65±2.56 34.15±4.21滴丸劑組10 58.10±8.10 25.12±1.50 35.10±6.31微丸劑組958.21±14.19 25.03±3.47 34.32±0.22結(jié)果表明，本發(fā)明制劑治療肝炎效果良好，不低于片劑、膠囊劑。
(2)對糖尿病大鼠的作用糖尿病大鼠模型的制備及分組周齡為7周的雄性Wistar大鼠50只，體重190～250g，隨機取45只，隔夜禁食后經(jīng)左下腹腔單次注射STZ60mg/kg體重，72h后尾靜脈取血測非空腹血糖，＞16.7mmol/L的鼠納入實驗。共成模30只。模鼠隨機分為糖尿病對照組和本發(fā)明軟膠囊治療組，大鼠僅注射等體積的緩沖液作為正常對照組。治療組于糖尿病成模1周后給予軟膠囊，100mg/kg體重灌胃，每日1次，其余2組給予等量蒸餾水灌胃。所有大鼠飼養(yǎng)3個月，實驗期間每4周復(fù)查體重及血糖1次。
各組大鼠的血糖比較血糖(mmol/L)組別鼠數(shù) 成模后時間只4周8周 12周糖尿病對照組1019.4±2.4 18.4±2.2 18.5±2.2本發(fā)明治療組1011.4±5.5 5.7±3.1 9.9±2.7正常對照組 104.2±0.3 4.2±0.5 4.1±0.4結(jié)果表明，本發(fā)明制劑對糖尿病大鼠具有良好的治療作用。
具體的實施方式本發(fā)明的實施例1取水飛薊素40g，加入8％交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、20％微晶纖維素，混勻，加入濃度為25％乙醇，過24目篩制粒，60℃干燥2小時后過24目篩整粒，，再與0.3％硬脂酸鎂混勻，得壓片物料，壓片，包薄膜衣，包衣工藝為進風(fēng)溫度為65℃左右，使片芯溫度預(yù)熱到45℃左右，以5轉(zhuǎn)/分的速度轉(zhuǎn)動，啟動空氣壓縮機，用噴槍噴灑包衣液，1小時后，提高轉(zhuǎn)速至9～12轉(zhuǎn)/分，直到歐巴代2包衣液完全噴完，降低轉(zhuǎn)速，干燥，冷卻，制成1000片，即得分散片，本產(chǎn)品口服、一日三次、每次2片。
本發(fā)明的實施例2取水飛薊素80g，加入與主藥的比例為1∶1.5的枸櫞酸，混合均勻，加入無水乙醇作潤濕劑制軟材，過24目篩制得濕顆粒，隨即投入轉(zhuǎn)速為80～100r/min的半自動包衣制粒機中，制備10～12小時，并置于40℃烘箱中干燥后取出，包衣流化風(fēng)量110～120m3·h-1；進風(fēng)溫度50℃；物料溫度35℃；霧化壓力0.2Mpa；噴嘴直徑1.2mm，噴液速率5～10g·min-1，出風(fēng)溫度35℃，采用歐巴代2包衣液，制成1000粒，即得微丸劑。
本發(fā)明的實施例3取水飛薊素55g，按藥物∶基質(zhì)＝1∶1.2，加入大豆油、大豆卵磷脂的混合基質(zhì)，加熱熔融，混勻，得軟膠囊內(nèi)容物；膠液的制備以明膠∶甘油∶水＝1∶0.4∶0.7，取明膠加適量蒸餾水使其吸水膨脹，另將甘油及余下的水置煮膠鍋中加熱至70～80℃，混合均勻，加入膨脹的明膠攪拌，使之溶融成均勻的膠液，于70℃保溫1～2小時，靜置，除去上浮泡沫，用布袋濾過，于軟膠囊機中壓制成軟膠囊，壓制成軟膠囊，置滾桶干燥機中定型，整丸，制成1000粒，干燥，即得軟膠囊。
本發(fā)明的實施例4取水飛薊素50g，加入基質(zhì)PEG4000中，藥物與基質(zhì)的配比為3∶7，滴入冷卻劑甲基硅油中，滴頭口徑內(nèi)徑為3.5mm，外徑為5.1mm，滴速為25?！in-1，制成1000粒，即得滴丸劑。
本發(fā)明的實施例5取水飛薊素60g，干燥、粉碎，制粒，壓片，制成1000片，即得片劑。
本發(fā)明的實施例6取水飛薊素70g，加入乙醇制粒，制成1000粒，即得顆粒劑。
本發(fā)明的實施例7取水飛薊素55g，加入乙醇制粒，裝膠囊，制成1000粒，即得膠囊劑。
本發(fā)明的實施例8取水飛薊素55g，加入注射用水、糖漿，制成1000瓶，即得口服液。
本發(fā)明的實施例9取水飛薊素55g，加入卡波姆溶液，攪勻，制成1000瓶，即得凝膠劑。
本發(fā)明的實施例10取水飛薊素55g，加入微晶纖維素，制粒，壓片，制成1000片，即得口崩片。
權(quán)利要求
1.一種由水飛薊素制備的益肝靈制劑，其特征在于它是由水飛薊素加適量的輔料制作而成。
2.按照權(quán)利要求1所述的由水飛薊素制備的益肝靈制劑，其特征在于水飛薊素可以是水飛薊經(jīng)常規(guī)方法制得的提取物或原料藥。
3.按照權(quán)利要求1或2所述的由水飛薊素制備的益肝靈制劑，其特征在于所述的制劑包括注射劑，包括注射液、粉針、凍干粉針、凝膠劑、片劑、分散片、膠囊劑、軟膠囊劑、微囊劑、顆粒劑、丸劑、微丸、散劑、滴丸劑、緩釋制劑、控釋制劑、凝膠劑、口服液體制劑、煎膏劑、浸膏劑和膜劑等藥劑學(xué)上所有可以接受的劑型。
4.按照權(quán)利要求1、2或3所述的由水飛薊素制備的益肝靈制劑，其特征在于所述的制劑是分散片、軟膠囊劑、微丸或滴丸。
5.如權(quán)利要求1～4中任意一項所述的由水飛薊素制備的益肝靈制劑的制備方法，其特征在于取水飛薊素40～80g，加入8％交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、20％微晶纖維素，混勻，加入濃度為25％乙醇，過24目篩制粒，60℃干燥2小時后過24目篩整粒，，再與0.3％硬脂酸鎂混勻，得壓片物料，壓片，包薄膜衣，包衣工藝為進風(fēng)溫度為65℃左右，使片芯溫度預(yù)熱到45℃左右，以5轉(zhuǎn)/分的速度轉(zhuǎn)動，啟動空氣壓縮機，用噴槍噴灑包衣液，1小時后，提高轉(zhuǎn)速至9～12轉(zhuǎn)/分，直到歐巴代2包衣液完全噴完，降低轉(zhuǎn)速，干燥，冷卻，即得分散片制劑。
6.按照權(quán)利要求5所述的由水飛薊素制備的益肝靈制劑的制備方法，其特征在于取水飛薊素40～80g，加入與主藥的比例為1∶1.5的枸櫞酸，混合均勻，加入無水乙醇作潤濕劑制軟材，過24目篩制得濕顆粒，隨即投入轉(zhuǎn)速為80～100r/min的半自動包衣制粒機中，制備10～12小時，并置于40℃烘箱中干燥后取出，包衣流化風(fēng)量110～120m3·h-1；進風(fēng)溫度50℃；物料溫度35℃；霧化壓力0.2Mpa；噴嘴直徑1.2mm，噴液速率5～10g·min-1，出風(fēng)溫度35℃，采用歐巴代2包衣液，即得微丸制劑。
7.按照權(quán)利要求5所述的由水飛薊素制備的益肝靈制劑的制備方法，其特征在于取水飛薊素40～80g，再按藥物∶基質(zhì)＝1∶1.2，加入大豆油、大豆卵磷脂的混合基質(zhì)，加熱熔融，混勻，得軟膠囊內(nèi)容物；膠液的制備以明膠∶甘油∶水＝1∶0.4∶0.7，取明膠加適量蒸餾水使其吸水膨脹，另將甘油及余下的水置煮膠鍋中加熱至70～80℃，混合均勻，加入膨脹的明膠攪拌，使之溶融成均勻的膠液，于70℃保溫1～2小時，靜置，除去上浮泡沫，用布袋濾過，于軟膠囊機中壓制成軟膠囊，置干燥機中定型，整丸，干燥，即得軟膠囊制劑。
8.按照權(quán)利要求5所述的由水飛薊素制備的益肝靈制劑的制備方法，其特征在于取水飛薊素40～80g，加入基質(zhì)PEG4000中，藥物與基質(zhì)的配比為3∶7，滴入冷卻劑甲基硅油中，滴頭口徑內(nèi)徑為3.5mm，外徑為5.1mm，滴速為25?！in-1，即得滴丸制劑。
全文摘要
本發(fā)明是一種由水飛薊素制備的益肝靈制劑及其制備方法，它是由水飛薊素制備成分散片、軟膠囊劑、微丸和滴丸制劑等劑型，得到的藥品具有改善肝功能、保護肝細(xì)胞膜的作用，用于急、慢性肝炎及遷延性肝炎的治療；本發(fā)明提供的制劑還可以治療初期肝硬化、慢性酒精性肝中毒、糖尿病、心腦血管等疾病，具有保護心肌效應(yīng)、保護腦缺血作用、抗血小板聚集的作用。
文檔編號A61K9/00GK1628654SQ20041004050
公開日2005年6月22日 申請日期2004年8月19日 優(yōu)先權(quán)日2004年8月19日
發(fā)明者周霞 申請人:貴陽云巖西創(chuàng)藥物科技開發(fā)有限公司