專利名稱：一種治療婦科盆腔炎的膠囊劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種治療婦科盆腔炎的藥物，具體地說，是以中藥材為原料制備而成的藥物，屬中藥領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
盆腔炎是常見的婦科疾病。在我國，由于個人衛(wèi)生條件以及醫(yī)療條件的限制，或在婦科小手術(shù)和計劃生育手術(shù)中無菌操作觀念淡漠，盆腔炎的發(fā)病率很高。盆腔炎分急性和慢性兩種，急性盆腔炎是較為嚴(yán)重的婦科疾病，多在產(chǎn)后、手術(shù)后、流產(chǎn)后由病菌感染或經(jīng)期不注意衛(wèi)生以及鄰近器官疾病(闌尾炎等)蔓延所致；慢性盆腔炎多為急性盆腔炎治療不及時所致，慢性盆腔炎急性發(fā)作時，嚴(yán)重可發(fā)展為慢性腹膜炎、敗血癥，甚至中毒性休克。
目前治療盆腔炎的常用的治療手段有一般治療解除患者思想顧慮，增強(qiáng)治療信心，增加營養(yǎng)，鍛煉身體，勞逸結(jié)合，提高機(jī)體抵抗力；物理療法溫?zé)岬牧夹源碳た纱龠M(jìn)盆腔局部血液循環(huán)。改善組織的營養(yǎng)狀態(tài)，提高新陳代謝，以利炎癥的吸收和消退。常用的有短波、超短波、離子透入(可加入各種藥物如青霉素、鏈霉素等)、蠟療等。藥物治療在用抗炎藥物時，也可同時采用α-糜蛋白酶5mg或透明質(zhì)酸酶1500U，肌肉注射，隔日1次，5～10次為一療程，以利粘連和炎癥的吸收。個別患者局部或全身出現(xiàn)過敏反應(yīng)時應(yīng)停藥。在某些情況下，抗生素與地塞米松同時應(yīng)用，口服地塞米松0.75mg，每日3次，停藥時注意逐漸減量。但抗生素的使用可使人體產(chǎn)生耐藥性，且毒副作用大。因此中藥治療有其自身的優(yōu)勢，針對不同的病因病機(jī)認(rèn)識，中醫(yī)也選擇了不同的處方。目前，治療盆腔炎的品種有婦炎凈膠囊、宮炎平片、婦炎康復(fù)顆粒(片)、烏雞桂圓補(bǔ)酒、復(fù)方烏雞酒等，但它們都根據(jù)不同病因而組方，治療的側(cè)重點(diǎn)各不相同。如婦炎凈膠囊，治療由濕熱蘊(yùn)結(jié)所致的月經(jīng)不調(diào)、痛經(jīng)、附件炎、盆腔炎、子宮內(nèi)膜炎等癥，其治療側(cè)重于調(diào)經(jīng)、止痛、抗炎三個方面，在抗炎方面涉及范圍較廣，對盆腔炎治療的針對性就相對較弱。又如宮炎平片、婦炎康復(fù)顆粒，兩者作用相似，用于治療濕熱瘀阻胞宮所致下腹脹痛、腰痛帶下增多，月經(jīng)不調(diào)等癥，其治療側(cè)重點(diǎn)在于清熱利濕、化瘀止痛兩方面，因此上述藥物的治療側(cè)重點(diǎn)各不相同。
盆炎凈顆粒為國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市的中成藥品種，收載于部頒標(biāo)準(zhǔn)12冊，標(biāo)準(zhǔn)號為WS3-B-2387-97。功能與主治是清熱利濕，活血通絡(luò)，調(diào)經(jīng)止帶。用于濕熱下注，白帶過多，盆腔炎等。本品的原料組方科學(xué)合理、精當(dāng)，療效確切，該中成藥品種為顆粒劑，由于制備工藝粗糙，與治療疾病無關(guān)的輔料(淀粉、糖、糊精等的用量是原料藥提取物的五倍以上)用量大，對有效成分的質(zhì)量控制干擾大，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)低，可控性差，在全方8味藥物中，原標(biāo)準(zhǔn)只有忍冬藤和赤芍的定性鑒別，沒有定量的檢測指標(biāo)?；颊叻昧亢艽?，且不適用于不能服糖的患者(如糖尿病患者等)。

發(fā)明內(nèi)容
針對上述問題，本發(fā)明所要解決的技術(shù)方案是提供了一種治療婦科盆炎凈的膠囊劑，本發(fā)明的另一技術(shù)方案是提供了該膠囊劑的制備方法。
本發(fā)明提供了一種治療婦科盆腔炎的膠囊劑，它是由下述重量配比的原料制備而成的膠囊劑忍冬藤40～60份、雞血藤40～60份、狗脊40～60份、蒲公英10～30份、益母草10～30份、車前草10～30份、赤芍8～16份、川芎8～16份。
進(jìn)一步地，它是由下述重量配比的原料制備而成的膠囊劑忍冬藤50份、雞血藤50份、狗脊50份、蒲公英20份、益母草20份、車前草20份、赤芍12份、川芎12份。
本發(fā)明膠囊劑是由忍冬藤、雞血藤、狗脊、蒲公英、益母草、車前草、赤芍、川芎，混合后用水提醇沉法得到的提取物為活性成分，加上藥學(xué)上可接受的輔料或輔助性成分制備而成的膠囊劑。
其中，該膠囊劑每粒含忍冬藤以綠原酸C16H18O9計，不得少于0.15mg。
本發(fā)明還提供了該膠囊劑的制備方法，它包括如下步驟
a、稱取各重量配比的原料忍冬藤40～60份、雞血藤40～60份、狗脊40～60份、蒲公英10～30份、益母草10～30份、車前草10～30份、赤芍8～16份、川芎8～16份；b、加水煎煮，過濾，濃縮，加乙醇使含醇量達(dá)65％，攪勻，靜置，取上清液，減壓回收乙醇，繼續(xù)濃縮，得濃縮液；c、將b步驟的濃縮液真空干燥，干燥溫度75℃，干燥壓力-0.07MPa，加入淀粉，在相對濕度低于45％，主壓力2.0～3.0MPa，側(cè)壓力0.25MPa的條件下干法制顆粒，過篩，分裝入膠囊，即得。
本發(fā)明藥物膠囊劑用于濕熱下注，白帶過多，盆腔炎見以上癥候者，具有清熱利濕，活血通絡(luò)，調(diào)經(jīng)止帶的功效。本發(fā)明原料藥物中忍冬藤質(zhì)地重著，治下部之濕瘀壅滯不通有良效，且清中寓通，能扶正，最善消除盆腔濕瘀之包塊，使絡(luò)通瘀祛新生，而頑帶得愈，兼具清利濕熱之效。雞血藤以補(bǔ)虛為主，善治虛癥。但補(bǔ)中有行，巧治瘀血，且通養(yǎng)血脈，堪治頑疾。狗脊能補(bǔ)肝腎，強(qiáng)腰膝，祛風(fēng)濕，用于肝腎虧虛兼有風(fēng)寒濕邪所致的腰痛脊強(qiáng)，不能俯仰。且能溫補(bǔ)固攝，用于腎氣不固之婦女白帶過多。蒲公英清熱解毒、消癰散結(jié)。益母草直達(dá)沖任二脈，能補(bǔ)血、活血、祛瘀、調(diào)經(jīng)。車前草清利濕熱，赤芍清熱涼血，活血化瘀止痛。川芎能活血行氣，祛風(fēng)止痛，用于月經(jīng)不調(diào)，經(jīng)閉痛經(jīng)，癥瘕腹痛。本發(fā)明藥物原料中各藥相互配合，共達(dá)清熱利濕，活血通絡(luò)，調(diào)經(jīng)止帶之功。
本發(fā)明膠囊劑采用忍冬藤中綠原酸為質(zhì)量控制，由于綠原酸的理化性質(zhì)穩(wěn)定，且為忍冬藤中的活性成分，將綠原酸作為本發(fā)明藥物的質(zhì)量控制定量指標(biāo)性成份，可直接反映本發(fā)明藥物的質(zhì)量。
本發(fā)明膠囊劑輔料(淀粉)用量少，對原料提取物的干擾小，因此增加成品中綠原酸的含量測定，川芎的薄層鑒別，提高原藥標(biāo)準(zhǔn)和產(chǎn)品質(zhì)量的可控性，且日服劑量小(0.05g/粒，每日十二粒)，為臨床提供了一種新的選擇。
顯然，根據(jù)本發(fā)明的上述內(nèi)容，按照本領(lǐng)域的普通技術(shù)知識和慣用手段，在不脫離本發(fā)明上述基本技術(shù)思想前提下，還可以做出其它多種形式的修改、替換或變更。
以下通過實(shí)施例形式的具體實(shí)施方式
，對本發(fā)明的上述內(nèi)容再作進(jìn)一步的詳細(xì)說明。但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下的實(shí)例。凡基于本發(fā)明上述內(nèi)容所實(shí)現(xiàn)的技術(shù)均屬于本發(fā)明的范圍。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1本發(fā)明藥物膠囊劑的制備a、稱取各重量的原料藥忍冬藤1250g、雞血藤1250g、狗脊1250g、蒲公英500g、益母草500g、車前草500g、赤芍300g、川芎300g；b、制備方法以上八味，加8倍量水煎煮二次，每次2小時，合并煎液，200目篩網(wǎng)濾過，濾液減壓濃縮至相對密度1.20～1.25(90℃)，加乙醇使含醇量達(dá)65％，攪勻，靜置12小時，取上清液，減壓回收乙醇，繼續(xù)濃縮至相對密度為1.25～1.30(60℃～65℃)的清膏，真空干燥(75℃，-0.07MPa)，粉碎成細(xì)粉，加入適量淀粉(適量指能達(dá)到制粒程度，其用量與原料用量、水分含量、溫度、濕度有關(guān))，在相對濕度低于45％，主壓力2.0～3.0MPa，側(cè)壓力0.25MPa的條件下干法制成顆粒，過20和100目篩整粒，混勻，分裝入膠囊，制成1000粒，即得。
實(shí)施例2本發(fā)明藥物膠囊劑的制備a、稱取各重量的原料藥忍冬藤1200g、雞血藤1200g、狗脊1200g、蒲公英600g、益母草600g、車前草600g、赤芍320g、川芎320g；b、制備方法按實(shí)施例1的方法制備。
實(shí)施例3本發(fā)明藥物膠囊劑的制備a、稱取各重量的原料藥忍冬藤1200g、雞血藤1200g、狗脊1200g、蒲公英300g、益母草300g、車前草300g、赤芍240g、川芎240g；b、制備方法按實(shí)施例1的方法制備。
實(shí)施例4本發(fā)明藥物膠囊劑的制備a、稱取各重量的原料藥忍冬藤1200g、雞血藤1200g、狗脊1800g、蒲公英900g、益母草800g、車前草600g、赤芍640g、川芎320g；b、制備方法按實(shí)施例1的方法制備。
實(shí)施例5本發(fā)明膠囊劑的定性、定量控制方法本發(fā)明膠囊劑的定性控制方法(1)取實(shí)施例1制備的本發(fā)明藥物膠囊劑1g，研細(xì)，加乙醇15ml，加熱回流0.5小時，放冷，濾過，濾液濃縮至3ml，置于已處理好的活性炭-氧化鋁柱(依次加入活性炭0.5g及中性氧化鋁(100～120目)2g，內(nèi)徑10～20mm)上，用乙醇30ml洗脫，收集洗脫液，置水浴上蒸干，殘?jiān)右掖?ml使溶解，作為供試品溶液。另取忍冬藤對照藥材2g，加乙醇30ml加熱回流0.5小時，濾過，濾液濃縮至1ml，作為對照荮材溶液。照薄層色譜法(《中國藥典》2000版附錄VIB)試驗(yàn)，吸取上述兩種溶液各10μl，分別點(diǎn)于同一硅膠G薄層板上，以醋酸乙酯-冰醋酸-水(體積比12∶3∶5)上層溶液為展開劑，展開，取出，晾干，噴以5％香草醛濃硫酸溶液，105℃加熱至斑點(diǎn)清晰。供試品色譜中，在與對照藥材色譜相應(yīng)的位置上，顯相同的紫紅色斑點(diǎn)。
(2)取實(shí)施例1制備的本發(fā)明藥物膠囊劑2g，研細(xì)，加水30ml，加熱溶解，放冷，用0.4％w/v氫氧化鈉飽和的正丁醇液提取兩次，每次40ml，合并正丁醇提取液，加水15ml洗滌，取正丁醇液蒸干，殘?jiān)右掖?.5ml使溶解，作為供試品溶液。另取芍藥苷對照品，加乙醇制成每1ml含2mg的溶液，作為對照品溶液。照薄層色譜法(《中國藥典》2000版附錄VIB)試驗(yàn)，吸取上述兩種溶液各10μl，分別點(diǎn)于同一硅膠G薄層板上，以氯仿-醋酸乙酯-甲醇-水(體積比40∶5∶10∶0.2)為展開劑，展開，取出，晾干，噴以5％香草醛濃硫酸溶液，105℃加熱至斑點(diǎn)清晰。供試品色譜中，在與對照品色譜相應(yīng)的位置上，顯相同顏色的斑點(diǎn)。
(3)取實(shí)施例1制備的本發(fā)明藥物膠囊劑4g，加甲醇30ml，超聲30分鐘，濾過，濾液揮干，殘?jiān)?0ml水溶解，用醋酸乙酯提取三次，每次10ml，合并醋酸乙酯液，揮干，殘?jiān)?ml甲醇使溶解，作為樣品供試液。另取川芎對照藥材2g，加水100ml煎煮1小時，濾過，濾液濃縮至15ml，余下操作同樣品供試液的制備方法，制備對照藥材供試液。照薄層色譜法(《中國藥典》2000版附錄VIB)試驗(yàn)，吸取上述兩種溶液各10μl，分別點(diǎn)于同一硅膠G薄層板上，以氯仿-醋酸乙酯(體積比3∶1)為展開劑，展開，取出，晾干，置紫外光燈(365nm)下檢視，供試品色譜中，在與對照藥材色譜相應(yīng)的位置上，顯相同的藍(lán)紫色的熒光斑點(diǎn)。
2、本發(fā)明膠囊劑的定量控制方法照高效液相色譜法(《中國藥典》2000年版一部附錄VI D)測定。
色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn) 用十八烷基硅烷鍵合硅膠為固定相；乙腈-0.4％磷酸溶液(體積比10∶90)為流動相；檢測波長為327nm；理論板數(shù)按綠原酸峰計算，應(yīng)不低于3000。
對照品溶液的制備 精密稱取綠原酸對照品適量，用50％甲醇溶液制成每1ml含20μg的溶液，即得。
供試品溶液的制備 稱取實(shí)施例1制備的本發(fā)明藥物膠囊劑內(nèi)容物1g，精密稱定，置50ml錐形瓶中，精密移取50％甲醇25ml，密塞，稱重，超聲處理30分鐘，冷卻，稱量，加50％v/v甲醇補(bǔ)足損失，搖勻，吸取上清液，用微孔濾膜(0.45μm)濾過，即得。
測定法 分別精密吸取對照品溶液與供試品溶液各10ul，注入液相色譜儀，測定峰面積，計算，即得。
本品每粒含忍冬藤以綠原酸(C16H18O9)計不得少于0.15mg。
以下通過藥效學(xué)試驗(yàn)證明本發(fā)明膠囊劑的有益效果。
下述為本發(fā)明膠囊劑的藥效試驗(yàn)所需的條件1、受試物與試劑本發(fā)明藥物膠囊劑，由實(shí)施例1制備，規(guī)格0.05g/粒，相當(dāng)于1.958原生藥/g。臨用前用蒸餾水配制成所需濃度的藥液供動物給藥用。
25％苯酚膠漿的配制液化苯酚5ml，西黃芪膠1g，甘油4ml，加蒸餾水至20ml，配成25％的苯酚膠漿。
二甲苯，成都東金化學(xué)試劑有限公司，醋酸(分析純)，成都化學(xué)試劑一廠，金雞沖劑，廣西靈峰藥業(yè)有限公司，地塞米松磷酸鈉注射液，浙江仙居制藥有限公司，布洛芬，重慶科瑞制藥有限責(zé)任公司，氧氟沙星片麗珠醫(yī)藥集團(tuán)有限公司，甲硝唑威海亞太藥業(yè)有限公司，環(huán)丙沙星廣州白云山制藥有限公司，菌種大腸桿菌(CMCC(B)44102)綠膿桿菌(CMCC(B)10104)藤黃微球菌(CMCC(B)28001)金葡菌(CMCC(B)26003)鏈球菌及厭氧菌雙歧桿菌、脆弱類桿菌。
2、動物
KM小鼠，體重18～22g，由成都中醫(yī)藥大學(xué)實(shí)驗(yàn)動物中心提供，動物合格證號川實(shí)動管質(zhì)第6號。
SD大鼠，體重200～250g，由成都中醫(yī)藥大學(xué)實(shí)驗(yàn)動物中心提供，動物合格證號川實(shí)動管質(zhì)第8號。
3、儀器BS200S型電子天平，上海良平儀器儀表有限公司，精度0.0001g50ul微量移液器直徑8mm的打孔器JY601型小鼠秤，上海良平儀器儀表有限公司YLS-6A型智能熱板儀，山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院設(shè)備站4、統(tǒng)計方法采用spss11.0統(tǒng)計軟件包進(jìn)行處理，多組間比較采用單因素方差分析(One-Way-ANOVA)。多組間兩兩比較，方差齊性采用S-N-K法(q檢驗(yàn))，方差不齊采用Dunnett’s T3法。各組數(shù)據(jù)均用x±s表示。
試驗(yàn)例1本發(fā)明藥物膠囊劑對苯酚致大鼠盆腔炎動物模型的治療作用模型制備取大鼠60只，雌雄各半，按體重分層隨機(jī)分為正常對照組，模型對照組，陽性對照組，本發(fā)明藥物膠囊劑高、中、低劑量組，每組10只。試驗(yàn)時大鼠用乙醚吸入麻醉、腹部常規(guī)消毒，下腹正中切口約2cm，暴露子宮，用4號針頭分別在子宮分叉處小心進(jìn)針，向卵巢方向緩慢注入苯酚膠漿0.04ml，注射完畢，分層關(guān)腹，消毒手術(shù)區(qū)。正常對照組10只行假手術(shù)，同樣操作但不注入苯酚膠漿。
在造模后第7天開始治療。每日1次，連續(xù)灌胃給藥治療14天，給藥劑量分別如下本發(fā)明藥物膠囊劑高、中、低劑量為28.08g生藥/kg，14.04g生藥/kg，7.02g生藥/kg，陽性對照組(金雞沖劑)為20g/kg，正常對照組及模型對照組灌胃等體積的蒸餾水。在末次治療24h后，將動物用戊巴比妥鈉30mg/kg腹腔麻醉，剖腹。腹主動脈取血測血液流變學(xué)指標(biāo)，然后肉眼觀察并記錄子宮大體變化。摘取雙側(cè)子宮，置中性福爾馬林液中固定，常規(guī)切片，HE染色，光鏡下觀察子宮病理形態(tài)學(xué)變化。
觀察指標(biāo)
肉眼觀察用藥各組大鼠的子宮炎癥反應(yīng)及周圍粘連情況較模型對照組輕，其中高劑量組好于陽性對照組。
各組病理形態(tài)學(xué)檢查結(jié)果如下正常對照組鏡下可見粘膜上皮完整，環(huán)縱肌層、漿膜層完整，界清，粘膜層內(nèi)間質(zhì)細(xì)胞分布均勻，腺體完整，系膜薄且光滑。
模型對照組10只大鼠子宮組織切片鏡下均可見子宮壁增厚，大量炎性細(xì)胞浸潤及纖維結(jié)締組織增生，粘膜上皮壞死，腺體擴(kuò)張，腔內(nèi)可見膿液或管腔閉鎖。
金雞沖劑對照組炎細(xì)胞浸潤程度及結(jié)締組織增生較模型組有減輕，粘膜上皮壞死明顯，有2例宮腔仍閉鎖。
本發(fā)明藥物膠囊劑高劑量組基本痊愈(8/10)，8只大鼠子宮組織切片鏡下見各層結(jié)構(gòu)正常，炎細(xì)胞大部分消失，僅局限于粘膜上皮，腺體大部分恢復(fù)正常。
本發(fā)明藥物膠囊劑中、低劑量組大鼠子宮組織切片鏡下均可見病變有不同程度好轉(zhuǎn)，比高劑量組好轉(zhuǎn)程度較差，漿膜層炎細(xì)胞浸潤基本消失，但粘膜上皮仍有不同程度壞死。
由上可見，與模型對照組比較，本發(fā)明藥物膠囊劑高、中、低劑量組能不同程度的改善苯酚所致大鼠盆腔炎模型子宮及周圍組織的炎癥及粘連情況。血液流變學(xué)指標(biāo)見表1表1本發(fā)明藥物膠囊劑對大鼠盆腔炎模型血液流變學(xué)指標(biāo)的影響(x±s)

注與模型對照組比較，*P＜0.05，**P＜0.01與正常對照組比較，△P＜0.05，△△P＜0.01由表可見，與正常對照組比較，模型對照組的血漿粘度和血小板最大聚集率均有明顯的升高(P＜0.05或P＜0.01)，說明苯酚所致大鼠盆腔炎模型其血液流變性明顯降低，造模成功。與模型對照組比較，本發(fā)明藥物高、中劑量組的血漿粘度和血小板最大聚集率均有明顯的降低(P＜0.05或P＜0.01)，說明本發(fā)明藥物能明顯降低苯酚所致的大鼠盆腔炎動物模型的血液粘稠度，改善血循環(huán)。
試驗(yàn)例2本發(fā)明藥物膠囊劑抗炎作用1、對二甲苯所致的小鼠耳廓腫脹的影響取雄性昆明種小鼠50只，體重18～22g，隨機(jī)分為空白對照組，陽性對照組對照組，高劑量組，中劑量組，低劑量組，每組10只。試驗(yàn)時灌胃給予本發(fā)明藥物膠囊劑高、中、低劑量分別為28.08g生藥/kg，14.04g生藥/kg，7.02g生藥/kg，陽性對照組灌胃布洛芬混懸液0.04g/kg，空白對照組給予等體積的蒸餾水，連續(xù)給藥3天。末次給藥30min后，用二甲苯均勻涂布于小鼠右耳兩側(cè)(50ul/側(cè))，左耳不涂，留作對照。1h后處死，用直徑8mm的打孔器分別在左右兩耳的同一部位打下圓形耳片，精密稱取耳片重量，計算耳片腫脹度及腫脹抑制率，結(jié)果見表2

表2本發(fā)明藥物膠囊劑對二甲苯所致小鼠耳廓腫脹的影響(x±s)

注與空白對照組比較，*P＜0.05，**P＜0.01由表可見，與空白對照組比較，陽性對照組及本發(fā)明藥物高、中劑量組對二甲苯所致小鼠耳廓腫脹有不同程度的抑制(P＜0.05或P＜0.01)。其中本發(fā)明藥物高劑量組效果最好，本發(fā)明藥物高、中、低劑量組呈量效關(guān)系。
2、對瓊脂所致大鼠肉芽腫模型的影響取體重200～250大鼠50只，雌雄各半，隨機(jī)分成空白對照組，陽性對照組，高劑量組，中劑量組，低劑量組，每組10只，于實(shí)驗(yàn)前1天用8％硫化鈉溶液將大鼠背部脫毛，試驗(yàn)時于乙醚淺麻醉下，滅菌操作，在大鼠背中脫毛區(qū)皮下注射2％滅菌瓊脂溶液2ml/只致炎，從致炎當(dāng)日起，各組灌胃給予相應(yīng)受試物，本發(fā)明藥物膠囊劑高、中、低劑量組分別灌胃給予28.08g生藥/kg，14.04g生藥/kg，7.02g生藥/kg，陽性對照組給予地塞米松磷酸鈉溶液(2.5mg/kg)，空白對照組給予等體積的蒸餾水，每天給藥1次，連續(xù)給藥14天。第15天處死大鼠，剝離肉芽腫瓊脂塊，稱濕重與溶劑對照組比較，計算抑制率，結(jié)果見表3。

表3本發(fā)明藥物膠囊劑對大鼠瓊脂肉芽腫的影響(x±S)

注與空白對照組比較，*P＜0.05**P＜0.01由表可見，與空白對照組比較，陽性對照組及本發(fā)明藥物高、中、低劑量組肉芽腫重量均有明顯的差異(P＜0.05或P＜0.01)。本發(fā)明藥物高、中、低劑量組呈一定量效關(guān)系，且高劑量組效果與2.5mg/kg的地塞米松作用相當(dāng)。
試驗(yàn)例3本發(fā)明藥物膠囊劑鎮(zhèn)痛作用1、對醋酸所致小鼠扭體反應(yīng)的影響(扭體法)取小鼠50只，♀♂各半，稱重，按體重分層隨機(jī)分為空白對照組，陽性對照組，本發(fā)明藥物膠囊劑高、中、低劑量組，每次分別灌胃給予生理鹽水0.2ml/10g，布洛芬混懸液0.2ml/10g(相當(dāng)于40mg/kg)，本發(fā)明藥物膠囊劑高、中、低劑量0.2ml/10g(分別相當(dāng)于28.08g生藥/kg，14.04g生藥/kg，7.02g生藥/kg)，均每日給藥1次，連續(xù)給藥3天，末次給藥60min后，分別腹腔注射0.6％醋酸(0.2ml/只)。觀察15min內(nèi)出現(xiàn)扭體反應(yīng)的動物數(shù)及扭體次數(shù)。見表4。
表4本發(fā)明藥物膠囊劑不同劑量對醋酸致小鼠扭體反應(yīng)的影響(x±s)

注與空白對照組比較，*P＜0.05**P＜0.01由表可見，與空白對照組比較，本發(fā)明藥物高、中、低劑量組對醋酸所致的小鼠扭體反應(yīng)次數(shù)均有不同程度的抑制作用(P＜0.05或P＜0.01)，并呈一定的量效關(guān)系。
2、對熱刺激致小鼠疼痛的影響(熱板法)取昆明種小鼠80只，體重18～22g，♀，調(diào)節(jié)熱板測痛儀，使熱板溫度恒定在55±0.5℃，記錄小鼠自放入熱板儀至出現(xiàn)舔后足的時間(S)，作為該鼠的痛閾值。凡不足5s或超過30s出現(xiàn)舔后足者，為不合格小鼠被淘汰。取篩選合格的小鼠50只，按體重分層隨機(jī)分為空白對照組，陽性對照組，本發(fā)明藥物膠囊劑高、中、低劑量組，每組10只，重復(fù)測其正常痛閾值，取兩次正常痛閾平均值作為該鼠給藥前痛閾值，試驗(yàn)時每次分別灌胃給予生理鹽水0.2ml/10g，布洛芬混懸液0.2ml/10g(相當(dāng)于40mg/kg)，本發(fā)明藥物膠囊劑高、中、低劑量0.2ml/10g(分別相當(dāng)于28.08g生藥/kg，14.04g生藥/kg，7.02g生藥/kg)，均每日給藥1次，連續(xù)給藥3天，末次給藥60min后，測定給藥后30、60、90min各鼠的痛閾值。若小鼠在熱板上60s無舔后足反應(yīng)，應(yīng)取出以60s計算。實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表5表5本發(fā)明藥物膠囊劑對熱刺激致小鼠痛閾的影響(x±s)

注與空白對照組比較，*P＜0.05，**P＜0.01
由表可見，與空白對照組比較，本發(fā)明藥物高劑量組，在給藥后30min時有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。且高、中、低劑量組有一定的量效關(guān)系。
試驗(yàn)例4本發(fā)明藥物膠囊劑體外抑菌作用1、對需氧菌的抑菌試驗(yàn)取滅菌具棉試管8支，編號排列于試管架上，于每管中先加入無菌葡萄糖酚紅肉湯培養(yǎng)基2.0ml，然后于第1管中加入滅菌本發(fā)明藥物膠囊劑約50mg生藥/ml受試液2.0ml，放入第2試管中依次類推，直到第5管取出2.0ml棄去便成1∶2，1∶4，1∶8，1∶16，1∶32濃度，第6管不加藥物作對照，以便觀察培養(yǎng)基是否適合細(xì)菌生長，第7管中加受試液2.0ml，混勻后取出2.0ml，棄去，不加細(xì)菌，以觀察受試物是否有污染，第8管以氧氟沙星(配制25μg/ml試液，滅菌備用)作為陽性對照組，置37℃培養(yǎng)24h，查有無細(xì)菌生長。細(xì)菌不生長的最高藥物稀釋度為本發(fā)明藥物膠囊劑對該菌種的最低抑菌濃度(MIC)，結(jié)果見表6。
表6本發(fā)明藥物膠囊劑對5種盆腔炎常見致病需氧菌的抑菌作用(MIC)

注-無菌生長 +有菌生長結(jié)果表明，本發(fā)明藥物對大腸桿菌、綠膿桿菌、鏈球菌、藤黃微球菌、金黃色葡萄球菌有抑菌作用，最低抑菌濃度(MIC)為3.12～6.25mg/ml。
2、對厭氧菌的抑菌試驗(yàn)操作同上，菌種及試管在厭氧菌培養(yǎng)箱中培養(yǎng)48h，陽性對照藥甲硝唑(配成25μg/ml試液，滅菌備用)，結(jié)果見表，
表7本發(fā)明藥物膠囊劑對5種盆腔炎常見厭氧菌的抑菌作用(MIC)

注-無菌生長 +有菌生長結(jié)果表明，本發(fā)明藥物對厭氧菌雙歧桿菌、脆弱類桿菌有抑菌作用，最低抑菌濃度(MIC)為3.12～6.25mg/ml。
試驗(yàn)例5本發(fā)明藥物膠囊劑小鼠體內(nèi)抗大腸桿菌感染試驗(yàn)取昆明種小鼠60只，雌雄各半，隨機(jī)分為空白對照組，陽性對照組(環(huán)丙沙星)，本發(fā)明藥物膠囊劑高、中、低劑量組，每次灌胃分別為生理鹽水0.2ml/10g，環(huán)丙沙星混懸液0.2ml/10g(相當(dāng)于0.2g/kg)，本發(fā)明藥物膠囊劑高、中、低劑量0.2ml/10g(分別相當(dāng)于28.08g生藥/kg，14.04g生藥/kg，7.02g生藥/kg)，均每日給藥1次，連續(xù)灌胃給藥4天，末次給藥60min后，每只小鼠分別腹腔注射大腸桿菌懸液(3×109個/mL)0.1ml/10g體重，再連續(xù)灌胃給藥3天，觀察腹腔注射大腸桿菌后72h內(nèi)各組小鼠死亡只數(shù)。結(jié)果見表。
表8本發(fā)明藥物膠囊劑對小鼠腹腔注射大腸桿菌死亡情況的影響

由上表可見，本發(fā)明藥物灌胃給藥對小鼠腹腔注射大腸桿菌感染所致的死亡情況保護(hù)作用明顯，生存率高劑量達(dá)60％、中劑量達(dá)40％、小劑量達(dá)30％，有量效關(guān)系。
上述藥效學(xué)試驗(yàn)說明，大鼠灌胃本發(fā)明藥物膠囊劑28.08g、14.04g、7.02g生藥/kg，每日1次，連續(xù)14天。具有明顯改善苯酚所致大鼠盆腔炎模型子宮及周圍組織的炎癥及粘連情況；實(shí)驗(yàn)性盆腔炎大鼠模型連續(xù)灌胃本發(fā)明藥物膠囊劑28.08g、14.04g、7.02g生藥/kg，每日1次，連續(xù)14天。能使血漿粘度和血小板最大聚集率均有明顯的降低(P＜0.05或P＜0.01)，說明本發(fā)明藥物膠囊劑能明顯降低苯酚所致的大鼠盆腔炎動物模型的血液粘稠度，改善血循環(huán)；小鼠灌胃本發(fā)明藥物膠囊劑28.08g、14.04g、7.02g生藥/kg，每日1次，連續(xù)3天，能明顯降低二甲苯所致的小鼠耳廓腫脹度(P＜0.05或P＜0.01)；大鼠灌胃本發(fā)明藥物膠囊劑28.08g、14.04g、7.02g生藥/kg，每日1次，連續(xù)14天，能明顯降低大鼠瓊脂肉芽腫模型肉芽腫的重量(P＜0.05或P＜0.01)。說明本發(fā)明藥物膠囊劑有明顯的抗炎作用；小鼠灌胃本發(fā)明藥物膠囊劑28.08g、14.04g、7.02g生藥/kg，每日1次，連續(xù)3天，對醋酸所致的小鼠扭體反應(yīng)次數(shù)均有不同程度的抑制作用(P＜0.05或P＜0.01)，并呈一定的量效關(guān)系；對熱刺激致小鼠痛閾值的影響，本發(fā)明藥物膠囊劑高劑量組，在給藥后30min時有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，高、中、低劑量組有一定的量效關(guān)系。說明本發(fā)明藥物膠囊劑有明顯的鎮(zhèn)痛作用；體外抑菌實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示本發(fā)明藥物膠囊劑對大腸桿菌、綠膿桿菌、鏈球菌、藤黃微球菌、金黃色葡萄球菌有抑菌作用，最低抑菌濃度(MIC)為3.12～6.25mg/ml；對厭氧菌雙歧桿菌、脆弱類桿菌也有抑菌作用，最低抑菌濃度(MIC)為3.12～6.25mg/ml。說明本發(fā)明藥物膠囊劑在體外能明顯抑制盆腔炎常見的致病需氧菌及厭氧菌的生長；體內(nèi)抑菌試驗(yàn)顯示小鼠連續(xù)灌胃本發(fā)明藥物膠囊劑28.08g、14.04g、7.02g生藥/kg，每日1次，連續(xù)7天，能明顯降低腹腔注射大腸桿菌感染所致小鼠死亡數(shù)，高、中、低劑量組生存率達(dá)分別達(dá)60％、40％、30％，有量效關(guān)系。說明本發(fā)明藥物膠囊劑在體內(nèi)有明顯抗大腸桿菌感染的作用。
上述的藥效學(xué)試驗(yàn)說明，本發(fā)明藥物膠囊劑服用劑量少，質(zhì)量穩(wěn)定、可控，治療婦科盆腔炎，具有明顯的抗菌、抗炎、鎮(zhèn)痛作用及活血化瘀作用。
權(quán)利要求
1.一種治療婦科盆腔炎的膠囊劑，其特征在于它是由下述重量配比的原料制備而成的膠囊劑忍冬藤40～60份、雞血藤40～60份、狗脊40～60份、蒲公英10～30份、益母草10～30份、車前草10～30份、赤芍8～16份、川芎8～16份。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療婦科盆腔炎的膠囊劑，其特征在于它是由下述重量配比的原料制備而成的膠囊劑忍冬藤50份、雞血藤50份、狗脊50份、蒲公英20份、益母草20份、車前草20份、赤芍12份、川芎12份。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的治療婦科盆腔炎的膠囊劑，其特征在于由忍冬藤、雞血藤、狗脊、蒲公英、益母草、車前草、赤芍、川芎，混合后用水提醇沉法得到的提取物為活性成分，加上藥學(xué)上可接受的輔料或輔助性成分制備而成的膠囊劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療婦科盆腔炎的膠囊劑，其特征在于該膠囊劑每粒含忍冬藤以綠原酸C16H18O9計，不得少于0.15mg。
5.一種制備權(quán)利要求1所述治療婦科盆腔炎的膠囊劑的方法，它包括如下步驟a、稱取各重量配比的原料忍冬藤40～60份、雞血藤40～60份、狗脊40～60份、蒲公英10～30份、益母草10～30份、車前草10～30份、赤芍8～16份、川芎8～16份；b、加水煎煮，過濾，濃縮，加乙醇使含醇量達(dá)65％v/v，攪勻，靜置，取上清液，減壓回收乙醇，繼續(xù)濃縮，得濃縮液；c、將b步驟的濃縮液干燥，加入淀粉，干法制顆粒，過篩，分裝入膠囊，即得。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種治療婦科盆腔炎的膠囊劑，它是由忍冬藤、雞血藤、狗脊、蒲公英、益母草、車前草、赤芍、川芎為原料制備而成的膠囊劑。本發(fā)明膠囊劑克服原顆粒劑服用量大，含糖、淀粉量高，對檢測藥物成分干擾性大，可控性差的缺陷，本發(fā)明藥物輔料用量少，干擾小，增加藥物中綠原酸的含量測定，川芎的薄層鑒別，提高原藥標(biāo)準(zhǔn)和產(chǎn)品質(zhì)量的可控性，且日服劑量小，為臨床提供了一種新的選擇。
文檔編號A61P15/00GK1742822SQ20041004059
公開日2006年3月8日 申請日期2004年9月3日 優(yōu)先權(quán)日2004年9月3日
發(fā)明者張榮華 申請人:張榮華