專利名稱：具有鎮(zhèn)痛作用的藥物的制作方法
技術(shù)領域：
本發(fā)明涉及一種具有鎮(zhèn)痛作用的藥物，具體講是一種以由烏頭堿類化合物中的附子靈為有效藥物成分的鎮(zhèn)痛藥物。
背景技術(shù)：
附子為毛莨科植物烏頭(Aconitum carmicgaeli Debx.)的側(cè)生子根，為傳統(tǒng)中藥中的大熱之藥，是古代溫劑中常用的回陽救逆的藥物。由于其具有明顯的較強毒性，且用藥劑量與中毒劑量接近，臨床上出現(xiàn)中毒和死亡現(xiàn)象屢有報道，因此已有大量有關對其生藥進行炮制、方劑、化學、藥理、獨立和臨床等方面研究工作的報道，以期減少其毒性，增加療效，并不斷尋找其中具有藥效活性的高效低毒性化合物成分。
張迪華等在《中草藥》198273(11)，1-4中曾報道，從白附片分離出包括下烏頭堿、中烏頭堿和苯甲酰中烏頭原堿等生物堿在內(nèi)的八個成分，并證明其可具有抗炎和抗心衰作用。
關于烏頭類成分在鎮(zhèn)痛藥方面的應用，張勇忠等人在《中草藥》200233(2)，106-109中報道了對由元胡、烏頭等4味中藥組成的“鎮(zhèn)痛湯”在治療癌癥中晚期疼痛方面的研究，證明可具有較好療效。
對于單一附子靈成分的進行提取、分離、含量和結(jié)構(gòu)鑒定等方面的研究也有報道，如陳洪超等在《天然產(chǎn)物研究與開發(fā)》(200315(4))關于“中壩鵝掌葉附子中的生物堿成分”中報道曾從中壩鵝掌葉附子的塊根中分離得到過二萜類生物堿成分的附子靈。

發(fā)明內(nèi)容
根據(jù)上述情況，本發(fā)明將提供一種以由附子植物提取分離的烏頭堿類化合物中的附子靈作為有效藥物成分的鎮(zhèn)痛藥物，能達到高效、低毒的滿意鎮(zhèn)痛效果。在此基礎上，本發(fā)明還將提供以附子靈與一個或多個其它形式的烏頭類成分配合共同作為有效藥物成分的鎮(zhèn)痛藥物。
本發(fā)明所說的具有鎮(zhèn)痛作用的藥物，是以烏頭類成分為有效藥物成分，與藥物中可以接受的輔助成分共同組成，其中有效藥物成分至少含有式(I)結(jié)構(gòu)的附子靈化合物。
該式(I)有效藥物成分可以按照目前已多有文獻報道的方法由藥用植物附子中提取、分離得到。
在此基礎上，所說的有效藥物成分還可以進一步由上述的附子靈化合物與下烏頭堿(Hypaconitine)、中烏頭堿(Mesaconitine)和苯甲酰中烏頭原堿(Benzoylmesaconine)等其它形式烏頭類生物堿成分的至少一種配合共同組成。其中下烏頭堿、中烏頭堿和苯甲酰中烏頭原堿的結(jié)構(gòu)分別如式(II)、式(III)和式(IV)所示。這些成分同樣也可以按照目前已多有文獻報道的方法由藥用植物附子中提取、分離得到。
試驗結(jié)果顯示，在采用附子靈化合物與下烏頭堿、中烏頭堿和苯甲酰中烏頭原堿中至少一種配合共同組成有效藥物成分時，以使下烏頭堿、中烏頭堿和苯甲酰中烏頭原堿等其它烏頭類生物堿的總重量為附子靈化合物重量的0.02～2倍為好。
對上述各有效藥物成分進行的毒性試驗結(jié)果顯示，附子靈化合物和苯甲酰中烏頭原堿的毒性相對最低，均未測出LD50值，測出的最大耐受量均為1000毫克/千克體重；中烏頭堿的LD50為6.41mg/kg，下烏頭堿的LD50為12.8mg/kg。
對上述各有效藥物成分分別進行了下述的相關鎮(zhèn)痛效果試驗。
1.扭體法小鼠鎮(zhèn)痛試驗以體重18～22克雌雄各半的昆明種小鼠為試驗動物，同樣飼喂條件下進行試驗。
試驗藥物以附子靈為試驗藥物，用蒸餾水分別配制成梯度含量為20、10、5和2.5mg/ml的試驗用藥液。
對照藥物A為將鹽酸哌替啶注射液(青海制藥廠，批號20020510)以生理鹽水稀釋成的含量為2mg/ml的藥液。
對照藥物B為由腸溶阿司匹林片(南京白敬宇制藥廠，批號031016)經(jīng)研磨后以蒸餾水溶解得到的含量為10mg/ml藥液。
隨機將試驗小鼠按10只為一組分組，其中一組為空白對照組，按0.2ml/10g體重劑量灌胃給以蒸餾水；陽性對照組A按40mg/kg體重(相當于臨床用量20倍)劑量以腹腔注射給以對照藥物A；陽性藥物對照組B按200mg/kg體重(相當于臨床用量20倍)劑量灌胃給以對照藥物B；其余為按不同劑量梯度灌胃給以附子靈的試驗藥物組。各灌胃給藥組的給藥容積均為0.2ml/10g體重。除對照藥物A組在給藥15分鐘后腹腔注射0.6％冰醋酸(分析純，含量為99.5％，成都化學試劑廠生產(chǎn))溶液0.2ml/只外，其余各組均于給藥30分鐘后腹腔注射0.6％冰醋酸溶液0.2ml/只，觀察記錄注射冰醋酸溶液后第5～20分鐘內(nèi)每只小鼠的扭體反應(腹部后腿伸張，臀部抬高)次數(shù)，并對試驗結(jié)果進行統(tǒng)計分析，計算各試驗組的扭體均數(shù)及標準差與疼痛抑制率，用t檢驗比較各給藥組與陰性對照組的組間差異。試驗結(jié)果如表1所示。
表1扭體法小鼠鎮(zhèn)痛試驗結(jié)果

注與空白組相比，*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001注射冰醋酸后可引起小鼠較持久的疼痛刺激，小鼠反復出現(xiàn)腹部后腿伸張，臀部高起(扭體)反應。表1的結(jié)果顯示，鹽酸哌替啶和阿司匹林兩對照藥物對冰醋酸所致小鼠扭體次數(shù)明顯下降(P＜0.001)，鎮(zhèn)痛作用非常明顯，其疼痛抑制率分別為100％和90.96％。附子靈試驗藥物的400mg/kg和200mg/kg兩劑量組均能不同程度減少由冰醋酸所致的小鼠酒體反應，具有較明顯的鎮(zhèn)痛作用，且呈劑量依賴性。
對下烏頭堿、中烏頭堿和苯甲酰中烏頭原堿進行同樣試驗的結(jié)果如表2所示。
表2扭體法小鼠鎮(zhèn)痛試驗結(jié)果

注與空白組相比，*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001；△P＜0.01▲P＜0.05，▲▲P＜0.01。
表2的結(jié)果顯示，對照藥物A和B兩組的鎮(zhèn)痛作用非常明顯，其疼痛抑制率分別為100％和92.11％。下烏頭堿成分中除0.5mg/kg劑量組外，其余各組均可有不同程度的較明顯鎮(zhèn)痛作用，并存在有一定的劑量依賴性；中烏頭堿成分中除0.25mg/kg組外，其余各組也均可有較明顯的鎮(zhèn)痛作用，其疼痛抑制率也存在有一定的劑量依賴性；苯甲酰中烏頭原堿中的400mg/kg和200mg/kg兩劑量組可具有較明顯的鎮(zhèn)痛作用，且對疼痛的抑制率同樣存在一定的劑量依賴性。
2.熱板法小鼠鎮(zhèn)痛試驗試驗動物及其分組，各試驗藥物劑量梯度及給藥劑量和給藥方法均分別與上述扭體法試驗的方式相同，其中對照藥物組僅以鹽酸哌替啶作為對照藥物。
將恒溫水浴溫度控制于55±0.5℃，取小鼠置于恒溫的鋁桶內(nèi)，記錄從放入至舔后足的時間(痛值閾)，連續(xù)測定兩次，兩次測定時間間隔5分鐘，取其平均值為該小鼠給藥前的痛閾值。選痛閾值在5～30秒內(nèi)的小鼠，按每組10只分組。各組試驗動物分別于給藥后15、30、60、90和120分鐘各測定小鼠痛閾值兩次，并計算各時間點的平均痛閾值及痛閾值提高率。對試驗數(shù)據(jù)作統(tǒng)計分析，計算各組痛閾值提高率及標準差，用t檢驗比較各給藥組與陰性對照組的組間差異。試驗過程中，小鼠在熱刺激下出現(xiàn)舔足、踢后腿、跳躍等疼痛反應，選舔后足作為疼痛反應指標。試驗結(jié)果如表3所示。
表3熱板法小鼠鎮(zhèn)痛試驗結(jié)果

注與空白組相比，*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001表3的結(jié)果顯示，附子靈藥物的大劑量給藥組在給藥后的15和30分鐘內(nèi)，中劑量組在給藥后的120分鐘，小劑量組在給藥后的30分鐘內(nèi)的痛閾值均明顯提高，表明對小鼠熱刺激的疼痛具有較明顯的鎮(zhèn)痛作用。
對下烏頭堿、中烏頭堿和苯甲酰中烏頭原堿進行同樣試驗的結(jié)果如表4所示。
表4熱板法小鼠鎮(zhèn)痛試驗結(jié)果

注與空白組相比，*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001；△P＜0.05，△△P＜0.01；▲P＜0.05，▲▲P＜0.01。
表4的結(jié)果顯示，下烏頭堿成分中的大劑量給藥組在所測各時間點處的痛閾值均明顯提高，并較對照藥物A鹽酸哌替啶的鎮(zhèn)痛效果維持時間長，在2小時內(nèi)均有較明顯的鎮(zhèn)痛作用。
以上述的單一附子靈化合物作為有效藥物成分，或是以附子靈與下烏頭堿、中烏頭堿和苯甲酰中烏頭原堿中的至少一種配合共同作為有效藥物成分，與藥物中允許使用和可以接受的其他輔助和/或添加成分混合，并按相應的制藥方法加工，均可以制備成可供使用的相應鎮(zhèn)痛制劑藥物。例如，與口服制劑中可以被接受的崩解劑、賦形劑、潤滑劑、粘合劑、填充劑等常用的輔料成分混合，并按相應的常規(guī)工藝方法處理，即可制成為片劑、丸劑、膠囊劑、顆粒劑相應的緩釋劑、控釋劑等固體制劑形式的口服藥物。按注射藥物制劑中允許使用的適當溶劑和附加劑配合及相應的工藝操作處理后，可以制備成相應的注射劑型藥物。與相應的外用藥物分散劑、固化劑、穩(wěn)定劑等混合，可制備成相應的包括軟膏、栓劑、洗劑及藥用敷料等常用的外用型藥物。
以下通過具體實施例的實施方式，對本發(fā)明的上述內(nèi)容作進一步的詳細說明。但不應就此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下的實例。在不脫離本發(fā)明上述技術(shù)思想情況下，根據(jù)本領域普通技術(shù)知識和慣用手段做出的各種替換或變更的修改，均包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
具體實施例方式
實施例1口服膠囊藥物膠囊藥物1的組成附子靈 80份(重量，以下同)淀粉200份。
膠囊藥物2的組成附子靈 80份中烏頭堿13份淀粉200份。
制備方法分別將有效藥物成分按膠囊藥物的常規(guī)制劑方式粉碎并過篩，然后加入淀粉并與適量藥用乙醇混合，于搖擺制粒機上制粒，干燥，整粒后，用適量的硬脂酸鎂等潤滑劑混合后，按所需藥物劑量充填膠囊。參考的含量規(guī)格為0.2克/粒。
實施例2口服片劑藥物片劑藥物1的組成附子靈 80份淀粉200份。
片劑藥物2的組成附子靈 80份下烏頭堿12份淀粉 200份。
制備方法分別按實例1的方式制粒并干燥后過篩，加適量滑石粉模壓制片，再按常規(guī)包衣方式用由HPMC、丙二醇、鈦白粉、藥用乙醇和吐溫-80共同組成的包衣液對所壓制的藥片進行包衣。參考的含量規(guī)格為0.2克/片，成人一日用藥量1.2克。實施例3口服顆粒劑止痛藥顆粒藥物1的組成附子靈 60份淀粉800份糖粉200份。
顆粒藥物2的組成附子靈 80份中烏頭堿13份淀粉800份糖粉200份。
制備方法分別將附子靈等有效藥物成分按顆粒藥物的常規(guī)制劑方式粉碎并過篩，然后加入淀粉、糖粉和適量藥用乙醇混合均勻，于搖擺制粒機上制粒，干燥，整粒后，按所需藥物劑量分裝。參考的含量規(guī)格為3克/袋。
實施例4口服止痛滴丸藥物組成附子靈 450份聚乙二醇400020份藥用乙醇適量。
制備方法按滴丸制劑的常規(guī)方式，分別將附子靈用藥用乙醇溶解，將聚乙二醇加熱熔融后，將二者混合，高速攪拌均勻后，滴入＜5℃的二甲基硅油中，制成滴丸型藥物。參考的含量規(guī)格為150毫克/粒。
實施例5止痛注射劑藥物注射藥物1組成附子靈 40份吐溫-80 5份EDTA3份注射用水加至1000份。
注射藥物2組成附子靈 5份中烏頭堿0.5份吐溫-80 5份EDTA3份注射用水加至1000份。
制備方法分別將附子靈等有效藥物成分加入適量注射用水、吐溫-80、EDTA及常適量CMC-Na充分攪拌并超聲波混合，使充分溶解后，再用注射用水稀釋定量，過濾，可用適量鹽酸調(diào)整pH4-9值至，用安瓿灌封。參考的含量規(guī)格為5毫克/支。
實施例6外用止痛乳劑型軟膏軟膏藥物1的組成附子靈50份十八醇100份硬脂酸 150份十二烷基磺酸鈉 10份對羥基苯甲酸乙酯1份純化水 加至1,000,000份。
軟膏藥物2的組成附子靈 20份下烏頭堿1份十八醇 100份硬脂酸 150份十二烷基磺酸鈉 10份對羥基苯甲酸乙酯1份純化水 加至1,000,000份。
制備方法分別將附子靈等有效藥物成分用適量藥用乙醇加熱溶解后過濾，再分別均與十八醇和硬脂酸混合并加熱攪拌均勻后保溫，為備用的油相物料。另將十二烷基硫酸鈉、對羥基苯甲酸乙酯和純化水加熱下攪拌均勻，與備用的油相物料混合并經(jīng)高速攪拌均勻后，冷卻、封裝即可。藥物的參考含量規(guī)格為2％。
實施例7止痛橡皮膏橡皮膏1的組成附子靈 50份橡膠基質(zhì)400份松香400份凡士林 100份羊毛脂 50份氧化鋅 30份。
橡皮膏2的組成附子靈 20份中烏頭堿0.5份下烏頭堿1份橡膠基質(zhì)400份松香400份凡士林 100份羊毛脂 50份氧化鋅 30份。
制備方法按橡皮膏的常規(guī)制備方法，分別將橡膠基質(zhì)壓膠和浸膠后，與附子靈等有效藥物成分及凡士林、羊毛脂、松香和氧化鋅等填充劑、分散劑輔料共同混合打膏和過濾，然后在貼敷載體上涂布膏料并回收溶劑，按需要大小切割并加襯后包裝。藥物的參考含量同實例5。
實施例8止痛氣霧劑氣霧劑藥物1的組成附子靈 500份二氯二氟甲烷7000份藥用乙醇2500份香味劑 適量。
氣霧劑藥物2的組成附子靈 100份苯甲酰中烏頭原堿2份二氯二氟甲烷7000份藥用乙醇2500份香味劑 適量。
制備方法分別將附子靈等有效藥物成分加入藥用乙醇，根據(jù)需要還可加入適量的香味劑，混合均勻并過濾后，定量裝入耐壓容器，再按規(guī)定標準充壓并注入經(jīng)微孔過濾后的二氯二氟甲烷，即成為止痛氣霧劑藥物。
實施例9止痛擦劑擦劑藥物1的組成附子靈 400份藥用乙醇300份水 加至1000份。
擦劑藥物2的組成附子靈 400份中烏頭堿90份下烏頭堿80份苯甲酰中烏頭原堿300份藥用乙醇300份水 加至1000份。
制備方法；分別將附子靈等有效藥物成分加入藥用乙醇混合均勻并過濾，再用蒸餾水調(diào)整至總量即得到可供使用的止痛擦劑藥物。
實施例10止痛洗劑洗劑藥物1的組成附子靈 400份藥用乙醇100份水 加至1000份。
洗劑藥物2的組成附子靈 400份中烏頭堿90份下烏頭堿80份苯甲酰中烏頭原堿300份藥用乙醇100份水 加至1000份。
制備方法同實例9的止痛擦劑藥物。
實施例11止痛膜劑藥物膜劑藥物1的組成附子靈400份聚乙烯醇 30份甘油 100份吐溫-80 50份。
膜劑藥物2的組成附子靈400份中烏頭堿 90份苯甲酰中烏頭堿300份聚乙烯醇 30份甘油 100份吐溫-80 50份。
制備方法將附子靈等有效藥物成分粉碎后，分別與甘油和吐溫-80攪拌混合均勻，再與由聚依稀醇(PVA)制得的溶漿攪拌混合均勻，消泡后再與適量液體石蠟混合后制膜，干燥后即可。
實施例12止痛濕敷料止痛敷料1的藥物組成附子靈 140份藥用乙醇1.50份純化水 加至1,000份。
止痛敷料2的藥物組成附子靈 150份下烏頭堿80份苯甲酰中烏頭原堿100份藥用乙醇 150份純化水加至1,000份。
制備方法分別將有效藥物成分藥用乙醇溶解后用水定量稀釋，然后將醫(yī)用紗布在藥液中充分浸泡，取出帶藥液紗布封裝。
權(quán)利要求
1.具有鎮(zhèn)痛作用的藥物，其特征是以烏頭類成分為有效藥物成分，與藥物中可以接受的輔助成分共同組成，其中有效藥物成分至少含有式(I)結(jié)構(gòu)的附子靈化合物
2.如權(quán)利要求1所述的具有鎮(zhèn)痛作用的藥物，其特征是所說的有效藥物成分中還含有下烏頭堿、中烏頭堿和苯甲酰中烏頭原堿中的至少一種。
3.如權(quán)利要求2所述的具有鎮(zhèn)痛作用的藥物，其特征是所說的有效藥物成分中下烏頭堿、中烏頭堿和苯甲酰中烏頭原堿的總重量為附子靈化合物重量的0.02～2倍。
4.如權(quán)利要求1至3之一所述的具有鎮(zhèn)痛作用的藥物，其特征是所說的藥物為口服制劑的藥物。
5.如權(quán)利要求1至3之一所述的具有鎮(zhèn)痛作用的藥物，其特征是所說的藥物為注射制劑的藥物。
6.如權(quán)利要求1至3之一所述的具有鎮(zhèn)痛作用的藥物，其特征是所說的藥物為外用劑型藥物。
7.如權(quán)利要求6所述的具有鎮(zhèn)痛作用的藥物，其特征是所說的外用劑型藥物為藥用敷料。
8.如權(quán)利要求6所述的具有鎮(zhèn)痛作用的藥物，其特征是所說的外用劑型藥物為軟膏或栓劑中的至少一種。
9.如權(quán)利要求6所述的具有鎮(zhèn)痛作用的藥物，其特征是所說的外用劑型藥物為洗劑。
全文摘要
具有鎮(zhèn)痛作用的藥物，以烏頭類成分為有效藥物成分，與藥物中可以接受的輔助成分共同組成，其中有效藥物成分至少含有式(I)結(jié)構(gòu)的附子靈化合物。該藥物具有理想的鎮(zhèn)痛功效和較低的毒性，可制成為常用的口服制劑、注射劑和/或包括洗劑、軟膏、栓劑、洗劑及藥用敷料等在內(nèi)的外用型藥物。
文檔編號A61P25/04GK1628662SQ200410040598
公開日2005年6月22日 申請日期2004年9月3日 優(yōu)先權(quán)日2004年9月3日
發(fā)明者王建生 申請人:成都芝芝藥業(yè)有限公司