專利名稱：含難溶藥物的藥用固體制劑及其生產(chǎn)方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種含難溶藥物的固體制劑的生產(chǎn)方法，所述固體制劑的目的是用于改善溶出度。更具體地說，本發(fā)明涉及一種包覆有無溶劑腸溶包衣劑和一種增塑劑組合物的制劑，所述增塑劑組合物包括一種溶解于增塑劑中的難溶藥物。
背景技術(shù)：
近些年，很多新開發(fā)的藥物的溶出度都很差，這使得改善它們的溶出度或生物利用度變得重要。為增加藥物的溶出度或生物利用度，已經(jīng)提出了多種生產(chǎn)方法，如藥物微粉化或非晶化，或?qū)⑺幬镏瞥晒腆w分散體。在這些方法中，將藥物制成固體分散體的方法就是使藥物分散到一種惰性載體中，該方法同樣得到了廣泛的研究。
雖然提出了多種用于固體分散體生產(chǎn)工藝的方法，但特別可行的方法應(yīng)當(dāng)是溶劑方法。
有兩種類型的溶劑方法。一種方法是把藥物和作為載體的水溶性聚合物溶解于溶劑如有機溶劑中，然后蒸發(fā)掉溶劑得到固體分散體。另一種方法是把藥物溶解于溶劑中并分散到載體中，然后蒸發(fā)掉溶劑得到固體分散體。通過把難溶藥物溶解于溶劑中而使藥物非晶化，并將這種非晶化狀態(tài)的藥物分散到載體中，由此認(rèn)為改善了溶出度和生物利用度。
溶劑方法的具體例子包括日本專利申請審查公開3-1288/1991和3-28404/1991中公開了的那些方法，所述文獻公開了使乳糖等與水溶性聚合物如羥丙基纖維素制粒形成細(xì)粒子。將難溶藥物硝苯地平和聚合物基質(zhì)如聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素和甲基纖維素溶解于有機溶劑中形成溶液，將溶液噴灑到細(xì)粒子上，經(jīng)過噴霧包衣的粒子進行干燥得到固體分散體。
另外，日本專利申請未審公開2000-281561公開了一種固體分散體，其通過下述方法制備使難溶藥物如環(huán)庚二烯(cycloheptadine)和水溶性聚合物如聚(乙烯吡咯烷酮)、羥丙基甲基纖維素和羥丙基纖維素溶解于水/醇體系，隨后噴灑到乳糖上用于制粒。
日本專利申請未審公開11-116502/1999公開了一種固體分散體，其通過下述方法制備，其中將包含難溶藥物和乙酸琥珀酸羥丙基纖維素的組合物溶解于一種有機溶劑，其中所述溶液不是被噴霧到載體如乳糖上，而是在直接流化床的氣流中進行噴霧干燥。
發(fā)明概述在生產(chǎn)固體分散體的常規(guī)方法中，通過溶劑方法獲得的分散體在難溶藥物的溶出度和生物利用度方面得到良好改善。然而，由于在溶劑方法中經(jīng)常使用揮發(fā)性有機溶劑如二氯甲烷、丙酮和醇，產(chǎn)生了以下各種問題產(chǎn)品中的有機溶劑殘留、環(huán)境污染和工作場所安全性、以及為避免這些擔(dān)心所需的資金投入的工業(yè)化問題。
為解決上述問題進行了廣泛的研究，結(jié)果是，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)了一種不使用有機溶劑來制備固體分散體的方法，所述有機溶劑在常規(guī)溶劑方法中經(jīng)常使用。即，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)通過無溶劑包衣可以得到具有優(yōu)良溶出度的固體制劑，從而完成本發(fā)明，所述無溶劑包衣方法包括把難溶藥物溶解于增塑劑中形成增塑劑組合物，然后用增塑劑組合物和細(xì)粉狀腸溶包衣劑包覆一個或多個核心粒子。根據(jù)本發(fā)明，可使用現(xiàn)有設(shè)備和技術(shù)而無需使用常規(guī)有機溶劑來制備固體制劑。還可以確認(rèn)的是，所得固體制劑所提供的溶出度改善效果與那些由常規(guī)溶劑方法得到的固體制劑所提供的溶出度改善效果類似。
具體地說，本發(fā)明提供了一種腸溶固體藥物制劑的生產(chǎn)方法，所述制劑的一個或多個核心粒子包覆有粉末腸溶包衣劑，同時噴灑包括溶解于增塑劑中的難溶藥物的增塑劑組合物。本發(fā)明還提供一種腸溶固體藥物制劑，所述制劑包括一個或多個核心粒子、一種其中難溶藥物溶解于增塑劑中的增塑劑組合物，和一種粉末腸溶包衣劑，其中一個或多個核心粒子包覆有增塑劑組合物和粉末腸溶包衣劑。
根據(jù)本發(fā)明，可使用現(xiàn)有設(shè)備而無需使用有機溶劑來生產(chǎn)腸溶固體制劑，所述制劑改善了難溶藥物的溶出度。另外，本發(fā)明的固體制劑的溶出性質(zhì)與通過常規(guī)溶劑方法所得固體制劑的溶出性質(zhì)相同。
優(yōu)選實施方案詳述本發(fā)明所用的難溶藥物可以是在水中具有極低溶解性和在正?？诜o藥時生物利用度不好的藥物，可以稱為如日本藥典中定義的“幾乎不溶”或“極其難溶”的藥物。在日本藥典中，當(dāng)藥物為固體形式時，所述藥物的溶解度是指當(dāng)藥物被制成粉末后置于溶劑中，在20±5℃下每5分鐘搖晃30秒，由此在30分鐘內(nèi)所達到的溶解程度?！皫缀醪蝗堋笔侵高@樣的特征，其中溶解1g或1ml藥物需要溶劑的量為10,000ml或更多?！皹O其難溶”是指這樣的特征，其中溶解1g或1ml藥物需要溶劑的量為1,000到10,000ml。具體地說，例如，這些藥物可包括布洛芬、吲哚美辛、硝苯地平、非那西汀、苯妥英、洋地黃毒苷、地高辛、尼伐地平、地西泮、灰黃霉素、氯霉素和磺胺噻唑。
對本發(fā)明使用的增塑劑沒有具體限制，只要它們符合以下條件即可其在室溫下或在90℃或更低溫度下加熱時能夠溶解難溶藥物、是疏水性的、能熔合細(xì)粉狀腸溶包衣劑。增塑劑的例子可包括丙二醇、檸檬酸三乙酯、聚乙二醇、單乙酸甘油酯、甘油、檸檬酸三丁酯、甘油三乙酸酯、甘油二乙酸酯、甘油一乙酸酯和鄰苯二甲酸二乙酯，其中可優(yōu)選檸檬酸三乙酯和聚乙二醇。上述增塑劑可單獨使用，或以兩種或多種物質(zhì)的組合進行使用。加入這些增塑劑可改善包衣膜的可塑性和成膜均勻性。對加入量沒有具體限制，只要足以實現(xiàn)這些目的即可。然而，為使藥物充分溶解于增塑劑中，按所用的每一重量份難溶藥物計，所需添加的最小重量份為1到20重量份，優(yōu)選7到15重量份。
加入表面活性劑、油、高級醇、高級脂肪酸、疏水蠟如甘油脂肪酸酯等，也可有效改善藥物在增塑劑中的溶解度。
本發(fā)明優(yōu)選使用一個或多個核心粒子(載體)，其可包覆有分散的細(xì)粉狀腸溶包衣劑，該核心粒子可包括如乳糖、蔗糖、葡萄糖、海藻糖、果糖、糊精、淀粉、支鏈淀粉、羧甲基纖維素及其鹽、羧甲基淀粉及其鹽、纖維素、結(jié)晶纖維素、聚乙烯醇和半纖維素的粉末或芯。其它例子可包括白糖-淀粉的球形顆粒、精制白糖的球形顆粒和乳糖-結(jié)晶纖維素的球形顆粒以及固體制劑的顆粒或細(xì)粒子。
核心粒子的平均粒徑可優(yōu)選為75到1700μm，更優(yōu)選為100到1400μm。優(yōu)選核心粒子用一種或多種物質(zhì)進行內(nèi)涂敷，所述物質(zhì)適當(dāng)?shù)剡x自羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、乙基纖維素、蟲膠等。從保護在所述包衣下的核心粒子以及包衣膜的均勻性的角度考慮，優(yōu)選內(nèi)涂層的量為核心粒子的1到10重量％。
本發(fā)明使用的腸溶包衣可為細(xì)粉狀，優(yōu)選其平均粒徑為10μm或更低，更優(yōu)選1到10μm?？墒褂玫睦w維素衍生物的例子可包括乙酸鄰苯二甲酸纖維素(CAP)、乙酸偏苯三酸纖維素(CAT)、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素(HPMCP)、乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素(HPMCAS)、偏苯三酸羥丙基甲基纖維素(HPMCT)、乙酸馬來酸羥丙基甲基纖維素(HPMCAM)和羧甲基乙基纖維素(CMEC)。也可使用丙烯酸樹脂如甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物。本發(fā)明使用的腸溶包衣劑可優(yōu)選包括纖維素衍生物，并可進一步優(yōu)選包括一種或多種選自乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素(HPMCAS)、偏苯三酸羥丙基甲基纖維素(HPMCT)和乙酸馬來酸羥丙基甲基纖維素(HPMCAM)。如果平均粒徑超過10μm，包衣劑可能會不能適當(dāng)?shù)厝酆狭Ｗ?。這意味著不能得到其中藥物被均勻分散的固體制劑。
在這些包衣劑中，優(yōu)選具有低軟化溫度和優(yōu)良成膜特性的乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素(HPMCAS)。
另外，通過結(jié)合一種不是腸溶包衣劑的聚合物細(xì)粉如乙基纖維素或丙烯酸聚合物，所述制劑可制為應(yīng)變釋放制劑。
根據(jù)本發(fā)明，因為沒有使用溶劑，因此不需要大規(guī)模的干燥容量。為延伸和熔合分散的細(xì)粉狀腸溶包衣劑以及得到令人滿意的藥物分散，可優(yōu)選一定量的加熱和攪拌容量。例如，這種容量可通過離心流動裝置、鍋包衣裝置和流化床包衣裝置提供。在這些包衣裝置中，更適合的是離心流動裝置。
根據(jù)本發(fā)明的用于生產(chǎn)固體制劑的方法，例如，將難溶藥物在室溫下溶解于液體增塑劑中，或溶解于熔融的液體增塑劑中。將所得溶液噴灑(如使用噴霧器等)到在上述離心轉(zhuǎn)動裝置中攪拌并轉(zhuǎn)動的乳糖核心粒子上，同時向所述核心粒子中分散加入平均粒徑為10μm或更低的腸溶包衣劑。這一系列操作也可隨著組分的改變而分為幾個步驟進行。也可同時分散加入滑石、carprex(SiO2)、硬脂酸鎂、玉米淀粉等，以防止顆粒在包衣過程中彼此粘著。
在本發(fā)明中，增塑劑與腸溶包衣劑的重量比、核心粒子的包衣量是改善溶解度的重要因素。
增塑劑與腸溶包衣劑的重量比可優(yōu)選約為增塑劑∶腸溶包衣劑＝(2∶8)到(8∶2)。
腸溶包衣劑的優(yōu)選包衣量按核心粒子重量計優(yōu)選為約10到50重量％。
隨后，根據(jù)上述方法得到的固體制劑也可再用另一種聚合物包衣。也可加入藥學(xué)上允許的藥物或添加物如增塑劑、著色劑、顏料、抗粘劑(滑石)或油類進行包衣。
另外，作為包衣后的粒狀抗粘劑，可使用選自無機物質(zhì)或有機酸的金屬鹽如滑石、carplex、硬脂酸鎂和硬脂酸鈣；水溶性聚合物如羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素和聚乙二醇；和蠟如巴西棕櫚蠟、白色蜂蠟和石蠟中的一種或多種物質(zhì)，以進一步包覆所得固體制劑。
在下文中，通過實施例進一步詳細(xì)說明本發(fā)明。然而，本發(fā)明不只限于這些實施例。
實施例1在生產(chǎn)本發(fā)明的固體制劑前，將500g核心顆粒(Nonpareil 101，20#到24#，由Freund Industrial Co.，Ltd.生產(chǎn))置于離心流動包衣裝置(CF Coater CF 360，由Freund Industrial Co.，Ltd.生產(chǎn))中。然后，向其中噴灑5重量％的羥丙基甲基纖維素(TC-5R，由Shin-Etsu ChemicalCo.，Ltd.生產(chǎn))水溶液，使得在核心顆粒上的羥丙基甲基纖維素的量為5重量％。從而完成內(nèi)涂覆。
把這樣制備的500g核心顆粒置于離心轉(zhuǎn)動裝置中(CF Coater CF360，由Freund Industrial Co.，Ltd.生產(chǎn))。
將25g難溶的硝苯地平溶解在75g檸檬酸三乙酯和175g聚乙二醇400的增塑劑中生產(chǎn)混合溶液。把溶液以13.75g/min的速率噴灑到核心顆粒上，同時將滾動裝置保持在攝入空氣溫度為60℃、產(chǎn)品溫度為40℃、轉(zhuǎn)速為200rpm的條件下。同時，向核心顆粒中以20g/min的速率加入包含250g乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素和150g滑石的均勻混合粉末。乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素由Shin-Etsu Chemical Co.，Ltd.(AS-MF產(chǎn)品)提供，其平均粒徑為5μm，包含11.0重量％的琥珀?；?、9.3重量％的乙酰基、7.4重量％的羥丙氧基和23.0重量％的甲氧基。
然后，對顆粒噴灑20g carplex(輕質(zhì)無水硅酸)作為抗粘劑，并在產(chǎn)品溫度40℃下攪拌(所謂的后干燥)10分鐘。收率為95％，處理時間為30分鐘。
使用“日本藥典12中崩解試驗的第二流體”，對得到的固體制劑進行溶出度試驗。在試驗中，當(dāng)硝苯地平樣品的加入量相當(dāng)于50μg/mL時，在60分鐘后硝苯地平的溶出率為45μg/mL。這個數(shù)據(jù)比硝苯地平本身的溶解度高10μg/mL，表明藥物在溶液中處于過飽和狀態(tài)。因此，根據(jù)本發(fā)明制備的固體制劑所用藥物的溶出度得到改善。
實施例2除了實施例1中使用的乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素被乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素代替外，以與實施例1相同的方式制備固體制劑。乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素由Shin-Etsu Chemical Co.，Ltd.(AS-LF產(chǎn)品)提供，其平均粒徑為5μm，包含14.8重量％的琥珀一?；?.3重量％的乙?；?.1重量％的羥丙氧基；和22.7重量％的甲氧基。
以與實施例1相同的方式，使用JP12的第二流體對得到的固體制劑進行溶出度試驗。結(jié)果是，在60分鐘后硝苯地平的溶出率為45μg/mL。這個數(shù)據(jù)比硝苯地平本身的溶解度高10μg/mL，表明藥物在溶液中處于過飽和狀態(tài)。因此，根據(jù)本發(fā)明制備的固體制劑所用藥物的溶出度得到改善。
實施例3除了實施例1中使用的乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素被乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素代替外，以與實施例1相同的方式制備固體制劑。乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素由Shin-Etsu Chemical Co.，Ltd.(AS-HF產(chǎn)品)提供，其平均粒徑為5μm，包含7.8重量％的琥珀一酰基；11.1重量％的乙酰基；7.4重量％的羥丙氧基；和23.5重量％的甲氧基。
以與實施例1相同的方式，使用JP12的第二流體對得到的固體制劑進行溶出度試驗。結(jié)果是，在60分鐘后硝苯地平的溶出率為45μg/mL。這個數(shù)據(jù)比硝苯地平本身的溶解度高10μg/mL，表明藥物在溶液中處于過飽和狀態(tài)。因此，根據(jù)本發(fā)明制備的固體制劑所用藥物的溶出度得到改善。
實施例4把由實施例1制備的500g核心顆粒置于離心轉(zhuǎn)動裝置中(CFCoater CF 360，由Freund Industrial Co.，Ltd.生產(chǎn))。
把25g難溶的硝苯地平在60℃下溶解在由17.5g檸檬酸三乙酯、10g Myvacet(甘油脂肪酸酯)和230g聚乙二醇6000形成的混合增塑劑液體中。把該溶液以28.25g/min的速率噴灑到核心粒顆上，同時將滾動裝置保持在攝入空氣溫度為60℃、產(chǎn)品溫度為40℃、轉(zhuǎn)速為200rpm的條件下。同時，向核心顆粒中以8g/min的速率加入包含50g乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素和30g滑石的均勻混合粉末。
然后，向顆粒中分散加入20g carplex(輕質(zhì)無水硅酸)作為抗粘劑，并在產(chǎn)品溫度為40℃下攪拌10分鐘。收率為87％，處理時間為20分鐘。
使用JP12的第二流體對得到的固體制劑進行溶出度試驗。在試驗中，當(dāng)硝苯地平樣品的加入量相當(dāng)于50μg/mL時，在60分鐘后硝苯地平的溶出率為40μg/mL。這個數(shù)據(jù)比硝苯地平本身的溶解度高10μg/mL，表明藥物在溶液中處于過飽和狀態(tài)。因此，根據(jù)本發(fā)明制備的固體制劑所用藥物的溶出度得到改善。
實施例5除了實施例1中使用的乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素被偏苯三酸羥丙基甲基纖維素(平均粒徑5μm，由Shin-Etsu Chemical Co.，Ltd.提供，HPMCT產(chǎn)品)代替外，以與實施例1相同的方式制備固體制劑。
以與實施例1相同的方式，使用JP12的第二流體對得到的固體制劑進行溶出度試驗。結(jié)果是，在60分鐘后硝苯地平的溶出度為30μg/mL，表明藥物在溶液中處于過飽和狀態(tài)。因此，根據(jù)本發(fā)明制備的固體制劑所用藥物的溶出度得到改善。
比較實施例1把由實施例1中制備的500g核心顆粒置于離心轉(zhuǎn)動裝置(CFCoater CF 360，由Freund Industrial Co.，Ltd.生產(chǎn))。
把25g難溶藥物硝苯地平和50g乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素(AS-MF)的粉末溶解在二氯甲烷和乙醇(重量比為1∶1)的700g混合溶劑中。溶液以20g/min的速率噴灑，同時使?jié)L動裝置保持在攝入空氣溫度為40℃、產(chǎn)品溫度為36℃、轉(zhuǎn)速為200rpm的條件下。從而按照溶劑方法使用常規(guī)有機溶劑制得固體制劑。
以與實施例1相同的方式，使用JP12的第二流體對得到的固體制劑進行溶出度試驗。結(jié)果是，在60分鐘后硝苯地平的溶出率為45μg/mL。
比較實施例2除了用偏苯三酸羥丙基甲基纖維素代替比較實施例1中使用的乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素外，以與比較實施例1相同的方式制備固體制劑。
以與實施例1相同的方式，使用JP12的第二流體對得到的固體制劑進行溶出度試驗。結(jié)果是，在60分鐘后硝苯地平的溶出率為30μg/mL。
從以上結(jié)果可知，根據(jù)本發(fā)明生產(chǎn)方法制備的固體制劑與通過常規(guī)方法得到的固體制劑以相同方式改善了難溶藥物的溶出度。
權(quán)利要求
1.一種腸溶固體制劑，所述腸溶固體制劑包括一個或多個核心粒子、一種包括溶解于增塑劑中的難溶藥物的增塑劑組合物、和一種粉末腸溶包衣劑，其中所述一個或多個核心粒子包覆有增塑劑組合物和粉末腸溶包衣劑。
2.權(quán)利要求1的腸溶固體制劑，其中所述增塑劑為檸檬酸乙酯或聚乙二醇。
3.權(quán)利要求1或2的腸溶固體制劑，其中所述腸溶固體制劑的平均粒徑為10μm或更小。
4.權(quán)利要求1到3中任一項的腸溶固體制劑，其中所述腸溶包衣劑包括纖維素衍生物。
5.權(quán)利要求1到4中任一項的腸溶固體制劑，其中所述腸溶包衣劑包括選自以下物質(zhì)的化合物乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素、偏苯三酸羥丙基甲基纖維素、和乙酸馬來酸羥丙基甲基纖維素。
6.一種用于生產(chǎn)腸溶固體制劑的方法，所述方法包括下述步驟用粉末腸溶包衣劑對一個或多個核心粒子進行包衣，同時噴灑包括溶解于增塑劑中的難溶藥物的增塑劑組合物。
全文摘要
在生產(chǎn)固體分散體的常規(guī)方法中，溶劑方法是著名的，其提供了對難溶藥物具有改善的溶解度和生物利用度的固體分散體。然而，所述溶劑方法經(jīng)常使用揮發(fā)性有機溶劑如二氯甲烷、丙酮和醇，產(chǎn)生了諸多問題，如產(chǎn)品中的有機溶劑殘留、環(huán)境污染、工作場所安全性、以及為避免這些擔(dān)心所需的設(shè)備費用。因此，本發(fā)明提供了一種新的制備固體分散體的方法，該方法不使用在常規(guī)溶劑方法中所經(jīng)常使用的有機溶劑。即，本發(fā)明發(fā)現(xiàn)，通過進行無溶劑包衣方法可以得到具有優(yōu)良溶解度的固體制劑，其中一個或多個核心粒子包覆有腸溶包衣劑和包括溶解于增塑劑中的難溶藥物的增塑劑組合物。
文檔編號A61K47/34GK1550230SQ200410043230
公開日2004年12月1日 申請日期2004年5月14日 優(yōu)先權(quán)日2003年5月16日
發(fā)明者丹野史枝, 西山裕一, 一 申請人:信越化學(xué)工業(yè)株式會社