專(zhuān)利名稱(chēng)：治療放射性黏膜損傷、復(fù)發(fā)性口瘡、牙周炎的藥物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥物。
背景技術(shù)：
癌癥病人在放射治療過(guò)程中，由于活性氧的作用，同時(shí)可使正常組織發(fā)生損傷，引起全身反應(yīng)，如骨髓抑制導(dǎo)致血中成分下降，白細(xì)胞、紅細(xì)胞、血小板數(shù)量降低，惡心、嘔吐，體能下降。照射部位局部正常組織可發(fā)生損傷，如頭頸部放療可導(dǎo)致口咽黏膜發(fā)生糜爛、潰瘍，甚至壞死?；颊咛弁串惓＃铱梢驌p傷較重，必須中斷放療，這使癌細(xì)胞有喘息機(jī)會(huì)，發(fā)生加速再增殖，這對(duì)癌癥控制不利。在胸部腫瘤放療時(shí)，患者放射性食道的嚴(yán)重程度有所增加，嚴(yán)重者因疼痛影響進(jìn)食，甚至需中斷放療，影響療效，目前尚無(wú)有效解決辦法。既往治療放射黏膜損傷有全身用藥及局部用藥，全身用藥多采用抗菌素加皮質(zhì)激素靜脈點(diǎn)滴。放射損傷是無(wú)菌性炎性反應(yīng)，在無(wú)合并感染情況下，抗菌素?zé)o直接治療作用。皮質(zhì)激素抗炎作用是非特異性的，過(guò)多應(yīng)用常會(huì)給人體帶來(lái)諸多不良反應(yīng)，據(jù)我們觀察效果并不優(yōu)于局部用藥。對(duì)口咽黏膜放射損傷局部用藥常采用如下方法多貝液含漱，它無(wú)直接治療作用；維生素B12局部用藥它具有不方便，藥量不準(zhǔn)的缺點(diǎn)，過(guò)去使用VB12或維斯克局部用藥，大量VB12進(jìn)入體內(nèi)遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)臨床上VB12常用劑量；1998年出現(xiàn)產(chǎn)品維斯克，即復(fù)方維生素B12溶液，現(xiàn)用商品名貫新克，其組成為25ml溶液內(nèi)含VB1212500μg，慶大霉素20000單位。其最初說(shuō)明書(shū)可做噴霧給藥，在治療口咽黏膜放射損傷時(shí)VB12進(jìn)入體內(nèi)量達(dá)2500微克/日，盡管該藥無(wú)毒，但劑量是平時(shí)VB12治療適應(yīng)癥疾病的五倍。而對(duì)于慶大霉素的局部用藥，特別是常規(guī)用于無(wú)菌性炎癥我們認(rèn)為是不合理的?，F(xiàn)該藥已被國(guó)家列為外用藥，適應(yīng)癥僅用于放射性皮膚灼傷II～I(xiàn)II度，合并創(chuàng)傷感染。復(fù)發(fā)性口瘡，是以口腔黏膜反復(fù)出現(xiàn)孤立的圓形或橢圓形淺層小潰瘍?yōu)樘卣鳎l(fā)作時(shí)常因劇烈疼痛而影響進(jìn)食與睡眠，病因尚不明確，可能與免疫等諸多因素有關(guān)。既往治療常用維生素類(lèi)口服，局部用錫類(lèi)散、冰硼散、西瓜霜、華素片、氫化考地松貼膜等，據(jù)我們觀察上述藥物止痛效果并不明顯，縮短病期范圍小?？谇痪植坑盟幹委熝乐苎椎乃幬锖苌伲匆?jiàn)有促進(jìn)口腔術(shù)后切口愈合的藥物。因此，目前缺乏有效的局部用藥治療口、咽、食道黏膜放射損傷的藥物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種療效明顯的治療放射性黏膜損傷、復(fù)發(fā)性口瘡、牙周炎的藥物，它的成分中同時(shí)包括超氧化物歧化酶、維生素B12和維生素B2，當(dāng)所制產(chǎn)品為氣霧劑時(shí)，各成分的用量為每20000～100000單位的超氧化物歧化酶，所用維生素B120.001～0.005克，所用維生素B20.005～0.015克；當(dāng)所制產(chǎn)品為含片時(shí)，各成分的用量為每1000～4000單位的超氧化物歧化酶，所用維生素B120.000009～0.00009克，所用維生素B20.0002～0.0008克。本發(fā)明中VB12每日最常應(yīng)用范圍50～150微克/日，為臨床常用劑量1/3～1/10，對(duì)復(fù)發(fā)性口瘡，牙周炎等疾患，劑量可更低，這樣不但使人體更為安全，節(jié)約了成本，而且可以取得明顯治療效果；超氧化物歧化酶(SOD)產(chǎn)品實(shí)驗(yàn)亦證明，按我國(guó)食品毒理學(xué)六級(jí)分法實(shí)屬無(wú)毒，我們使用的劑量相似于目前許多保健品中SOD攝入量，因此，無(wú)論從理論上或?qū)嵺`中都已證明，我們的制劑無(wú)任何毒副作用，少量應(yīng)用可起保健作用。本發(fā)明的含片使用方便，有明顯緩解疼痛等治療效果。本發(fā)明的藥物無(wú)論在促進(jìn)創(chuàng)傷愈合、止痛、緩解癥狀等方面都優(yōu)于現(xiàn)有臨床上所采取的任何其他方法。且患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)小，對(duì)放射黏膜炎或復(fù)發(fā)性口瘡引起的疼痛，用藥后5～10分即產(chǎn)生止痛作用。但本制劑決無(wú)麻醉止痛藥成分，用藥后患者口腔內(nèi)炎性分泌物明顯減少。本發(fā)明藥物藥源充分，價(jià)格低廉，制作方便，便于貯存、運(yùn)輸?；颊邤y帶和使用方便。由于是干燥制劑，保證了SOD的有效期，含片口感好，無(wú)異味，少量應(yīng)用可能做口腔及全身保健作用，因此實(shí)用性強(qiáng)。本發(fā)明藥物對(duì)復(fù)發(fā)性口瘡，牙周炎等口腔疾患有見(jiàn)效快，止痛效果明顯，促進(jìn)創(chuàng)傷愈合，對(duì)口腔手術(shù)切口有促進(jìn)愈合作用。
具體實(shí)施例方式具體實(shí)施方式
一本實(shí)施方式的成分中同時(shí)包括超氧化物歧化酶、維生素B12和維生素B2，當(dāng)所制產(chǎn)品為氣霧劑時(shí)，各成分的用量為每20000～100000單位的超氧化物歧化酶，所用維生素B120.001～0.005克，所用維生素B20.005～0.015克。
具體實(shí)施例方式
二本實(shí)施方式中含有如下成分蒸餾水75ml、甘油15ml、無(wú)水乙醇10ml，共100ml做為輔料，即溶劑；超氧化物歧化酶(SOD)20000～100000單位、維生素B120.001～0.005克、維生素B20.005～0.015克，做為主料，即溶質(zhì)。上述組分中，輔料不是簡(jiǎn)單水劑，組分中乙醇起防腐抑菌作用，局部應(yīng)用促進(jìn)血循環(huán)，有利于藥物滲透，發(fā)揮藥效；甘油成分有利于藥物吸附于病變表面，溶液微甜，無(wú)異味，口感好。
具體實(shí)施例方式
三本實(shí)施方式中的成分如下超氧化物歧化酶40000單位、維生素B120.002克、維生素B20.012克、蒸餾水75ml、甘油15ml、無(wú)水乙醇10ml。
其生產(chǎn)方法為，只需將所有成分按比例進(jìn)行混合即可。使用時(shí)可放入喉頭噴霧器內(nèi)，具體使用方法與下面實(shí)施方式四相同。
具體實(shí)施例方式
四本實(shí)施方式為氣霧劑的制備工藝過(guò)程無(wú)菌灌裝主料入容量為30ml茶色安瓶?jī)?nèi)，置相應(yīng)氣霧劑噴頭一個(gè)，具體劑量為超氧化物歧化酶(SOD)10000單位、維生素B120.0005克、維生素B20.003克；25ml輔料無(wú)菌灌裝入容量為30ml普通白色安瓶?jī)?nèi)，兩瓶并列為一包裝。前述包裝采用主輔分裝，主料裝于遮光瓶?jī)?nèi)，保證了藥物活性，解決了酶制劑在水劑中有效期短的問(wèn)題。使用之前開(kāi)啟兩瓶，將輔料倒入主料瓶?jī)?nèi)搖勻，置氣霧劑噴頭于瓶上，對(duì)口腔內(nèi)患處噴霧使用，5～15次/日，每次3～5下。根據(jù)病情不同，每瓶可3～7日用完，如病愈藥物剩余，可于冰箱冷藏或冷暗處保存。
具體實(shí)施例方式
五本實(shí)施方式所制產(chǎn)品為含片時(shí)各成分的具體用量輔料為蔗糖與乳糖，兩者重量比例2∶1；每克輔料中加入如下的主料1000～4000單位的超氧化物歧化酶、維生素B120.000009～0.00009克、維生素B20.0002～0.0008克。
具體實(shí)施例方式
六本實(shí)施方式成分的具體用量為輔料為蔗糖與乳糖，兩者重量比例2∶1；每克輔料中加入如下的主料超氧化物歧化酶1000～4000單位、維生素B120.000009～0.00009克、維生素B20.0002～0.0008克、維生素B60.0015～0.015克、維生素B10.0015～0.015克。
具體實(shí)施例方式
七本實(shí)施方式中，輔料為蔗糖與乳糖，兩者重量比例2∶1；每克輔料中加入如下的主料超氧化物歧化酶2000單位、維生素B120.000018克、維生素B20.0004克。
具體實(shí)施例方式
八本實(shí)施方式中，輔料為蔗糖與乳糖，兩者重量比例2∶1；每克輔料中加入如下的主料超氧化物歧化酶2000單位、維生素B120.000018克、維生素B20.0004克、維生素B60.003克、維生素B10.003克。
本發(fā)明含片的加工方法為公知的將乳糖與蔗糖粉碎取出過(guò)120目篩粉末，兩者按比例混均。按劑量要求，主料與輔料倍量稀釋完畢，120目篩二次混均勻，加質(zhì)量濃度10％的適量蔗糖溶液進(jìn)行制粒，室溫干燥后整粒用異型壓片機(jī)打片，每片重量為0.5克。本發(fā)明所述片劑更適用于復(fù)發(fā)性口瘡、牙周炎的患者，可使藥物直接貼近病變部位充分發(fā)揮藥效。
使用方法為每日根據(jù)病情需要間隔含用3～15片，必須使藥物或溶液接觸到患處，口內(nèi)分泌物或雜質(zhì)過(guò)多，宜先漱口。
本發(fā)明的原理在于(1)超氧陰離子自由基(O2-)是一種壽命長(zhǎng)，活性極強(qiáng)的活性氧，放療中產(chǎn)生的O2-對(duì)機(jī)體損傷很大。超氧化物歧化酶(SOD)是唯一能消除自由基的酶。SOD在抗衰老，治療心血管病，糖尿病等方向作用已在研究，這些病亦與體內(nèi)活性氧存在SOD水平降低有關(guān)，研究證明SOD對(duì)放射引起的生物膜損傷、骨髓損傷均有保護(hù)作用，可降低受輻射小鼠死亡率。外源給予SOD可預(yù)防和改善輻射引起炎性反應(yīng)。SOD單藥治療復(fù)發(fā)性口瘡等口腔疾患已有報(bào)道，因此我們采用復(fù)方SOD制劑預(yù)防和治療放射性黏膜損傷有充分的理論依據(jù)，并已在臨床研究中取得明確效果。
(2)組份中維生素B12(VB12)參與體內(nèi)脂肪和蛋白質(zhì)的代謝，是合成蛋氨酸的重要輔酶，有助于DNA合成，促進(jìn)修復(fù)。參與脂類(lèi)代謝，對(duì)神經(jīng)髓鞘中脂質(zhì)合成，保持中樞和周?chē)枨噬窠?jīng)纖維功能完整性非常重要，這是VB12止痛效果的機(jī)理。VB12能使巰基酶維持活性狀態(tài)，而現(xiàn)有的輻射保護(hù)劑，多是含巰基化合物，通過(guò)遞氫作用，代謝自由基和過(guò)氧化物。
(3)VB2是機(jī)體內(nèi)糖、脂肪、蛋白質(zhì)代謝中黃酶類(lèi)的輔基，起遞氫作用。臨床上常用于口角炎、結(jié)膜炎、陰囊炎等皮膚黏膜疾患。臨床上，醫(yī)生有時(shí)調(diào)糊狀用于黏膜潰瘍。
通過(guò)上面論述和我們?cè)趯?shí)踐中的體會(huì)SOD、VB12、VB2是治療和預(yù)防黏膜輻射損傷的極佳組合，而且通過(guò)體內(nèi)對(duì)SOD等吸收作用，能夠清除體內(nèi)自由基和氧化產(chǎn)物，起到減輕全身輻射反應(yīng)的作用，可謂一石雙鳥(niǎo)。由于本制劑有抗炎止痛，促進(jìn)修復(fù)作用，用于復(fù)發(fā)性口瘡、牙周炎、促進(jìn)口腔術(shù)后切口愈合，亦有明顯效果。我們實(shí)踐觀察亦證明，三藥合用是一種協(xié)同作用，單獨(dú)應(yīng)用任何一種或兩種成分其治療效果明顯降低。
本發(fā)明有促進(jìn)創(chuàng)傷愈合作用，因此可用于口腔手術(shù)后促進(jìn)創(chuàng)面愈合，本藥還有抗衰老、抗輻射作用，適量使用有保健作用。
藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)綜述一.放射治頭頸部腫瘤130例(鼻咽癌92例，其他38例)，隨機(jī)分為對(duì)照組，治療1組(藥物成分為SOD+VB12)，治療2組(藥物成分為SOD+VB12+VB2)。治療組均于患者放療后5～10天口腔黏膜出現(xiàn)I級(jí)放射反應(yīng)時(shí)開(kāi)始用藥，對(duì)口腔患處用喉頭噴霧器每日噴藥5～15次，每日用量在5～15ml不等；對(duì)照組采用西瓜霜，多貝液含漱，或抗菌素加皮質(zhì)激素靜點(diǎn)，用藥后黏膜反應(yīng)按四級(jí)評(píng)定情況如下

統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，兩兩間對(duì)比均有顯著差別(P＜0.05)。
前述對(duì)比實(shí)驗(yàn)可以看出，治療2組的效果明顯優(yōu)于前面兩組。
二.SOD含片治療放射性口腔黏膜損傷16例，每日含4～10片不等，結(jié)果如下

4例III級(jí)黏膜炎患者中，最重一例治療前硬腭部黏膜大片脫落，并且少量出血，疼痛嚴(yán)重。靜點(diǎn)抗菌藥及口咽霧化吸入20天無(wú)好轉(zhuǎn)，口服本發(fā)明的含片，當(dāng)日疼痛減輕，第二日，可進(jìn)面包一個(gè)，而不需要用水泡，用藥10日患者黏膜反應(yīng)轉(zhuǎn)為II級(jí)。另兩例III級(jí)反應(yīng)患者分別轉(zhuǎn)為I和II級(jí)。無(wú)效一例為齒齦癌術(shù)后局部神經(jīng)麻痹，用藥3天，自認(rèn)為效果不好而停藥。我們體會(huì)是，早期、持續(xù)、適量用藥效果好。黏膜損傷重、創(chuàng)面大、深，修復(fù)必然慢。
三.用本發(fā)明含片治療因肺癌放療引起的放射性食道炎10例，每日5～12片不等，含后當(dāng)日即有3例咽部疼痛減輕，自覺(jué)進(jìn)食順暢；5例三日內(nèi)吞咽疼痛明顯減輕，但有2例患者食道中段的疼痛一直較明顯，究其原因，可能食道照射范圍過(guò)長(zhǎng)綜合因素所致，本人亦見(jiàn)一食道放療患者放后食道較長(zhǎng)時(shí)間疼痛，但鋇透并沒(méi)見(jiàn)食道有明顯病變。
四.用本發(fā)明含片治療復(fù)發(fā)性口瘡8例，每日含3～8片即可，含時(shí)藥緊貼于患處，止痛效果一般可持續(xù)4小時(shí)，用藥后2～3天可完全止痛。以自身對(duì)照潰瘍面恢復(fù)時(shí)間可提前5日左右。有一例患者口痛剛發(fā)生即用藥，潰瘍未形成，我們體會(huì)是所有的患者病變?cè)绞窃缙谟盟幮Ч绞敲黠@。
五.用本發(fā)明含片治療牙周炎患者二例，一例為水劑噴霧，發(fā)病時(shí)用藥，消腫止痛效果明顯；另一例為糖尿病患者含后當(dāng)日消腫，疼痛完全終止，每日僅用2～3片，自述效果不亞于牙周康。
六.用本發(fā)明氣霧劑口腔手術(shù)切口愈合患者四例，均采用水劑，每日噴藥5～10次。一例為唇部黏膜唾液腺囊腫，切除后四十二小時(shí)，因吃飯時(shí)縫線(xiàn)被咬掉，發(fā)現(xiàn)切口完全愈合；另3例為硬腭部腫瘤，兩例為混合瘤，一例為惡性黑色素瘤(惡黑)。硬腭部手術(shù)切口大，術(shù)后需紗布填塞，切口周邊部黏膜向內(nèi)爬行生長(zhǎng)，切口愈合一般最小需要半月以上；兩例混合瘤患者術(shù)后十天愈合。另一惡黑患者手術(shù)將硬腭完全切除，創(chuàng)面大，按以往經(jīng)驗(yàn)，紗布填塞需半月取出，創(chuàng)面愈合最少需一個(gè)月，也可能永久不愈合，但用本發(fā)明氣霧劑二十天即完全愈合。
權(quán)利要求
1.一種治療放射性黏膜損傷、復(fù)發(fā)性口瘡、牙周炎的藥物，其特征在于它的成分中同時(shí)包括超氧化物歧化酶、維生素B12和維生素B2，當(dāng)所制產(chǎn)品為氣霧劑時(shí)，各成分的用量為每20000～100000單位的超氧化物歧化酶，所用維生素B120.001～0.005克，所用維生素B20.005～0.015克。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療放射性黏膜損傷、復(fù)發(fā)性口瘡、牙周炎的藥物，其特征在于各成分的用量為每40000單位的超氧化物歧化酶，所用維生素B120.002克，所用維生素B20.012克。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的治療放射性黏膜損傷、復(fù)發(fā)性口瘡、牙周炎的藥物，其特征在于它的成分中還包括蒸餾水、甘油和無(wú)水乙醇，每20000～100000單位的超氧化物歧化酶配合使用蒸餾水75ml，甘油15ml，無(wú)水乙醇10ml。
4.一種治療放射性黏膜損傷、復(fù)發(fā)性口瘡、牙周炎的藥物，其特征在于它的成分中同時(shí)包括超氧化物歧化酶、維生素B12和維生素B2，當(dāng)所制產(chǎn)品為含片時(shí)，各成分的用量為每1000～4000單位的超氧化物歧化酶，所用維生素B120.000009～0.00009克，所用維生素B20.0002～0.0008克。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的治療放射性黏膜損傷、復(fù)發(fā)性口瘡、牙周炎的藥物，其特征在于各成分的用量為每2000單位的超氧化物歧化酶，所用維生素B120.000018克，所用維生素B20.0004克。
6.根據(jù)權(quán)利要求4或5所述的治療放射性黏膜損傷、復(fù)發(fā)性口瘡、牙周炎的藥物，其特征在于它的成分中還包括維生素B6和維生素B1，每1000～4000單位的超氧化物歧化酶配合使用維生素B60.0015～0.015克、維生素B10.0015～0.015克。
全文摘要
治療放射性黏膜損傷、復(fù)發(fā)性口瘡、牙周炎的藥物，它涉及一種藥物?，F(xiàn)有技術(shù)中，存在缺乏有效的局部用藥治療口、咽、食道黏膜放射損傷的藥物。本發(fā)明的成分中同時(shí)包括超氧化物歧化酶、維生素B
文檔編號(hào)A61K38/44GK1616090SQ20041004389
公開(kāi)日2005年5月18日 申請(qǐng)日期2004年9月24日 優(yōu)先權(quán)日2004年9月24日
發(fā)明者劉元華 申請(qǐng)人:哈爾濱醫(yī)科大學(xué), 劉元華