專利名稱：鹽酸氟西泮滴丸及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種醫(yī)藥配制品及其制備方法，具體地說(shuō)是鹽酸氟西泮滴丸及其制備方法。
背景技術(shù)：
鹽酸氟西泮為苯二氮卓類受體激動(dòng)劑，作用于中樞苯三氮卓受體，促進(jìn)中樞抑制性神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸(GABA)與其受體結(jié)合，增強(qiáng)GABA的活性。具有鎮(zhèn)靜、催眠、抗焦慮及骨骼肌松馳等作用。
鹽酸氟西泮口服后由胃腸道充分吸收，經(jīng)肝臟代謝。代謝物去羥氟西泮，半衰期(t1/2)為30～100小時(shí)，屬長(zhǎng)效藥，口吸后15～45分鐘作用開(kāi)始，0.5～1小時(shí)血藥濃度達(dá)峰值。7～10天血藥濃度達(dá)穩(wěn)態(tài)，經(jīng)腎排泄，代謝物可滯留在血液中數(shù)天。
目前上市銷售的僅有鹽酸氟西泮膠囊，臨床用于治療各種失眠，如入睡困難、夜間多夢(mèng)易醒和早醒。
鹽酸氟西泮幾乎無(wú)臭，味苦；有強(qiáng)引濕性；遇光變質(zhì)；在水中極微溶解，其膠囊劑崩解時(shí)間長(zhǎng)，質(zhì)量不穩(wěn)定，對(duì)包裝和貯存的要求高，服用不方便。
本發(fā)明就是通過(guò)應(yīng)用超微粉碎技術(shù)和滴丸制劑工藝技術(shù)制成鹽酸氟西泮滴丸劑，從而克服鹽酸氟西泮片的以上缺陷，崩解溶散快，質(zhì)量穩(wěn)定，服用方便。

發(fā)明內(nèi)容
通過(guò)應(yīng)用超微粉碎技術(shù)和滴丸制劑工藝技術(shù)制成的鹽酸氟西泮滴丸不僅具有崩解溶散快，質(zhì)量穩(wěn)定，藥丸體積小，攜帶和服用方便，起效迅速，依從性好，質(zhì)量穩(wěn)定，特別適合兒童、老年人、臥床病人和吞咽困難患者服用的特點(diǎn)，而且還具有生產(chǎn)條件和生產(chǎn)設(shè)備簡(jiǎn)單，生產(chǎn)成本低，與膠囊相比輔料用量減少的優(yōu)點(diǎn)，充分體現(xiàn)了新藥研究開(kāi)發(fā)以人為本的精神。
為達(dá)到上述目的，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案將1重量份經(jīng)超微粉碎的鹽酸氟西泮細(xì)粉加入至1～10重量份熔融的基質(zhì)中，充分混勻，滴制法在冷卻劑中冷凝成丸，除冷卻劑，干燥，即得。
本發(fā)明中鹽酸氟西泮的化學(xué)名稱為1-[α-(二乙氨基)乙基]-5-(α-氟苯基)-7-氯-1，3-二氫-2H-1，4-苯并二氮雜卓-α-酮二鹽酸鹽，結(jié)構(gòu)式為
2HCl，分子式為C21H23ClFN3O·2HCl，分子量為460.81。
本發(fā)明中的基質(zhì)包括但不限于聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、聚乙二醇1500、聚乙二醇1000、硬脂酸鈉、甘油明膠、泊洛沙姆、硬脂酸、單硬脂酸甘油酸、蟲(chóng)蠟等。
本發(fā)明中的冷卻劑包括但不限于二甲基硅油、液體石蠟、植物油、水、乙醇溶液等。
下面經(jīng)過(guò)檢測(cè)對(duì)照說(shuō)明本發(fā)明的有益效果一、檢測(cè)指標(biāo)及方法1.崩解(溶散)時(shí)限照崩解時(shí)限檢查法(中國(guó)藥典2000年版二部附錄XA)檢查。
2.穩(wěn)定性試驗(yàn)①光照試驗(yàn)取樣品，在照度為4500LX條件下放置10天，考察樣品的性狀、有關(guān)物質(zhì)、含量。
②高濕度試驗(yàn)取樣品，在相對(duì)濕度為60％條件下放置10天，考察樣品的性狀、有關(guān)物質(zhì)、含量。
③高溫試驗(yàn)取樣品，在溫度為40℃的條件下放置10天，考察樣品的性狀、有關(guān)物質(zhì)、含量。
④加速試驗(yàn)取模擬上市包裝的樣品置于溫度為40℃，相對(duì)濕度為75％的條件下放置6個(gè)月，考察樣品的性狀、有關(guān)物質(zhì)、含量。
⑤長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)取模擬上市包裝的樣品，在溫度為25℃，相對(duì)濕度為60％的條件下放置24個(gè)月，考察樣品的性狀、有關(guān)物質(zhì)、含量。
有關(guān)物質(zhì)檢查 避光操作。取樣品(約相當(dāng)于鹽酸氟西泮10mg)，加甲醇2ml，振搖，離心、取上清液作為供試品溶液。另取7-氯-5-(2-氟苯基)-1，3-二氫-2H-1，4-苯并二氮雜-2-酮和5-氫-2-(2-二乙氨基乙氨基)-2′-氟二苯甲酮鹽酸鹽對(duì)照品，分別加甲醇制成每1ml中含0.05mg的溶液，作為對(duì)照品溶液。照薄層色譜法(中國(guó)藥典2000年版二部附錄VB)，吸取上述三種溶液各20μl，分別點(diǎn)于同一硅膠GF254薄層板上，用乙醚-二乙胺(150∶4)為展開(kāi)劑，色譜缸四周貼附濾紙預(yù)先用展開(kāi)劑平衡后，棄去，換入新配的展開(kāi)劑，立即展開(kāi)，展開(kāi)后，取出，置室溫放置5分鐘，立即用新配的展開(kāi)劑按同方向重復(fù)展開(kāi)一次，取出，晾干，置紫外光燈(254nm)下檢視，供試品溶液如顯與對(duì)照品溶液相應(yīng)的雜質(zhì)斑點(diǎn)，其顏色分別與對(duì)照品溶液的主斑點(diǎn)比較，不得更深。
含量測(cè)定 避光操作。取樣品精密稱定(約相當(dāng)于鹽酸氟西泮10mg)，置100ml量瓶中，加硫酸甲醇溶液(1→36)約80ml，振搖使鹽酸氟西泮溶解，加硫酸甲醇溶液(1→36)稀釋至刻度，搖勻，濾過(guò)，精密量取續(xù)濾液適量，用硫酸甲醇溶液(1→36)稀釋制成每1ml中含10μg的溶液，照分光光度法(中國(guó)藥典2000年版二部附錄IVA)，在239nm的波長(zhǎng)處測(cè)定吸收度。另精密稱取經(jīng)105℃干燥至恒重的鹽酸氟西泮對(duì)照品適量，加硫酸甲醇溶液(1→36)制成每1ml中約含10μg的溶液，同法測(cè)定吸收度，計(jì)算，即得。
二、市售鹽酸氟西泮片檢測(cè)結(jié)果1.崩解時(shí)間50分鐘2.穩(wěn)定性試驗(yàn) 三、實(shí)例1樣品檢測(cè)結(jié)果1.崩解時(shí)間3分鐘2.穩(wěn)定性試驗(yàn)
四、實(shí)例2樣品檢測(cè)結(jié)果1.溶散時(shí)間3分鐘2.穩(wěn)定性試驗(yàn) 五、實(shí)例3樣品檢測(cè)結(jié)果1.溶散時(shí)間3分鐘2.穩(wěn)定性試驗(yàn) 六、實(shí)例4樣品檢測(cè)結(jié)果1.溶散時(shí)間4分鐘2.穩(wěn)定性試驗(yàn)
七、實(shí)例5樣品檢測(cè)結(jié)果1.溶散時(shí)間5分鐘2.穩(wěn)定性試驗(yàn) 八、實(shí)例6樣品檢測(cè)結(jié)果1.溶散時(shí)間6分鐘2.穩(wěn)定性試驗(yàn)
具體實(shí)施例方式
一、實(shí)例1處方鹽酸氟西泮 8g聚乙二醇600012g制成1000粒制法取經(jīng)超微粉碎過(guò)200目篩的鹽酸氟西泮細(xì)粉加入至熔融的聚乙二醇6000基質(zhì)中，攪勻，以二甲基硅油為冷卻劑，滴制法制丸，干燥，即得。
二、實(shí)例2處方鹽酸氟西泮 8g聚乙二醇400012g制成1000粒制法取經(jīng)超微粉碎過(guò)200目篩的鹽酸氟西泮細(xì)粉加入至熔融的聚乙二醇4000基質(zhì)中，攪勻，以二甲基硅油為冷卻劑，滴制法制丸，干燥，即得。
三、實(shí)例3處方鹽酸氟西泮 8g聚乙二醇600010g聚乙二醇40002g制成1000粒制法取經(jīng)超微粉碎過(guò)200目篩的鹽酸氟西泮細(xì)粉加入至熔融的聚乙二醇4000和聚乙二醇6000混合基質(zhì)中，攪勻，以二甲基硅油為冷卻劑，滴制法制丸，干燥，即得。
四、實(shí)例4處方鹽酸氟西泮8g單硬脂酸甘油酯12g制成 1000粒制法取經(jīng)超微粉碎過(guò)200目篩的鹽酸氟西泮細(xì)粉加入至熔融的單硬脂酸甘油酯基質(zhì)中，混勻，以冰水為冷卻劑，滴制法制丸，干燥，即得。
五、實(shí)例5處方鹽酸氟西泮 8g聚乙二醇6000 10g泊洛沙姆 2g制成 1000粒制法取經(jīng)超微粉碎過(guò)200目篩的鹽酸氟西泮細(xì)粉加入至熔融的聚乙二醇6000和泊洛沙姆混合基質(zhì)中，攪勻，以二甲基硅油為冷卻劑，滴制法制丸，干燥，即得。
六、實(shí)例6處方鹽酸氟西泮 8g單硬脂酸甘油酯 10g泊洛沙姆2g制成1000粒制法取鹽酸氟西泮和泊洛沙姆經(jīng)超微粉碎過(guò)200目篩的混合細(xì)粉加入至熔融的單硬脂酸甘油酯基質(zhì)中，混勻，以冰水為冷卻劑，滴制法制丸，干燥，即得。
權(quán)利要求
1.鹽酸氟西泮滴丸及其制備方法，其特征在于將1重量份經(jīng)超微粉碎的鹽酸氟西泮細(xì)粉加入至1～10重量份熔融的基質(zhì)中，充分混勻，滴制法在冷卻劑中冷凝成丸，除冷卻劑，干燥，即得。
2.權(quán)利要求1所述的鹽酸氟西泮的化學(xué)名稱為1-[α-(二乙氨基)乙基]-5-(α-氟苯基)-7-氯-1，3-二氫-2H-1，4-苯并二氮雜卓-α-酮二鹽酸鹽，結(jié)構(gòu)式為 2HCl，分子式為C21H23ClFN3O·2HCl，分子量為460.81。
3.權(quán)利要求1所述的基質(zhì)包括但不限于聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、聚乙二醇1500、聚乙二醇1000、硬脂酸鈉、甘油明膠、泊洛沙姆、硬脂酸、單硬脂酸甘油酸、蟲(chóng)蠟等。
4.權(quán)利要求1所述的冷卻劑包括但不限于二甲基硅油、液體石蠟、植物油、水、乙醇溶液等。
全文摘要
本發(fā)明通過(guò)應(yīng)用超微粉碎和滴丸劑生產(chǎn)工藝技術(shù)制成的鹽酸氟西泮滴丸，可以達(dá)到提高崩解溶散速度，起效迅速，提高藥物穩(wěn)定性，減少輔料用量，降低生產(chǎn)成本，攜帶和服用方便的目的。依從性好，特別適合于兒童、老年人、臥床病人和吞咽困難患者服用。
文檔編號(hào)A61K9/20GK1569002SQ20041004444
公開(kāi)日2005年1月26日 申請(qǐng)日期2004年5月13日 優(yōu)先權(quán)日2004年5月13日
發(fā)明者錢(qián)進(jìn), 許軍, 彭紅, 李平, 朱丹, 劉孝樂(lè) 申請(qǐng)人:南昌弘益科技有限公司