專利名稱：一種復(fù)方鎮(zhèn)痛藥物組合物及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，公開了含精氨酸布洛芬和磷酸可待因的復(fù)方制劑及其用途。
背景技術(shù)：
疼痛是許多疾病臨床癥狀，是機體受到傷害性刺激的一種保護性反應(yīng)。
鎮(zhèn)痛藥分為二大類，作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的麻醉性鎮(zhèn)痛藥和作用于外周系統(tǒng)的非甾體消炎鎮(zhèn)痛藥(NSAID)，中樞性鎮(zhèn)痛藥有很強的鎮(zhèn)痛作用，但因其副作用大，尤其是易成癮性而限制了其應(yīng)用。非甾體消炎鎮(zhèn)痛藥是一類具有解熱、鎮(zhèn)痛和抗炎作用的藥物，是治療疼痛的基本藥物，鎮(zhèn)痛作用弱于前者，但副作用相對小，在治療輕度及中等程度疼痛中被認為是一線首選藥物。
磷酸可待因為麻醉性鎮(zhèn)痛藥，通過作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的阿片受體而發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用，屬弱阿片類鎮(zhèn)痛藥，其鎮(zhèn)痛效果為嗎啡的1/7-1/10，但強于一般的解熱鎮(zhèn)痛藥，并能直接抑制咳嗽中樞，臨床中用于止咳和鎮(zhèn)痛。在癌痛治療中，是衛(wèi)生部頒布的癌癥三級止痛階梯療法的第二階梯主要藥物。
NSAID布洛芬為一種丙酸類衍生物，其原料和制劑收載于中國藥典，與其它的NSAID一樣，布洛芬作用于外周，通過抑制前列腺素的合成，降低組織對組胺、5-羥色胺、緩激肽這類致痛物質(zhì)的敏感性而起作用。療效相等于阿斯匹林，優(yōu)于撲熱息痛，其副作用小，尤其胃腸刺激和肝腎損害小，長期服用，有良好的耐受性。布洛芬?guī)撞蝗苡谒诜孜?，血濃達峰時間(Tmax)為1.5-2h，半衰期(t1/2)為2小時，和其它口服NSAID一樣，起效相對較緩慢。
精氨酸布洛芬是布洛芬與L-精氨酸結(jié)合而成的一種新鹽。為非甾體消炎鎮(zhèn)痛藥。因為精氨酸的結(jié)合，改變了布洛芬的水不溶性，使其可根據(jù)臨床需要制成各種水溶性制劑，盡管物理性狀改變，但布洛芬與精氨酸成鹽后仍然保留了布洛芬的藥理作用特性，其藥效作用與布洛芬相當(dāng)。(China Pharmacist 1999，Vol.2 No.1 p8～9)中等程度疼痛是臨床常見的癥狀，病人面廣量大，如各種術(shù)后疼痛，癌癥疼痛等，對于這一類病例，使用NSAID類藥物鎮(zhèn)痛效果是不夠的，通常需使用麻醉性鎮(zhèn)痛藥，但因往往需重復(fù)給藥而易產(chǎn)生依賴性。在臨床鎮(zhèn)痛中，常將兩類鎮(zhèn)痛藥聯(lián)合給藥，以增強鎮(zhèn)痛效果，降低麻醉性鎮(zhèn)痛藥的用藥量，尤其是降低嗎啡等強依賴性藥物的使用量，目前上市的這類復(fù)方制劑有萘普待因、洛芬待因等，洛芬待因是由布洛芬和磷酸可待因組成的復(fù)方制劑，廣泛用于臨床。但出于治療需要，臨床需要有更快速起效、鎮(zhèn)痛效果更好、副作用更小的治療藥物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的是提供一種速效、強效和低成癮性復(fù)方鎮(zhèn)痛制劑。該復(fù)方制劑適用于中度癌癥疼痛和術(shù)后疼痛的止痛。
本發(fā)明的復(fù)方鎮(zhèn)痛制劑是由精氨酸布洛芬和磷酸可待因為活性成分組成的復(fù)方制劑。
本發(fā)明的具體方案是一種藥物組合物，由精氨酸布洛芬、磷酸可待因及藥學(xué)上可接受的載體組成。
其中精氨酸布洛芬和磷酸可待因的重量比優(yōu)選14～45∶1。
進一步優(yōu)選為25～32∶1。
更為優(yōu)選的重量比為28～29∶1。
最為優(yōu)選的重量比為28.5∶1。
藥學(xué)上可接受的載體是指一種或幾種惰性的、無毒性的固體或液體填充物、助劑等，它們不逆向與活性化合物或病人發(fā)生作用。
本發(fā)明組合物的劑型可以是片劑、膠囊、丸劑、分散片、顆粒劑、散劑等藥劑學(xué)上常用的經(jīng)腸劑型。
口服用片劑和膠囊含有傳統(tǒng)的賦形劑如稀釋劑、潤滑劑、分散劑以及粘合劑。
以上活性劑的劑量將因配方而異。經(jīng)精氨酸布洛芬和磷酸可待因鎮(zhèn)痛作用的定量分析與組方優(yōu)化，當(dāng)精氨酸布洛芬為60～347mg/kg，磷酸可待因為2.1～12mg/kg，鎮(zhèn)痛作用表現(xiàn)為明顯的協(xié)同性；當(dāng)精氨酸布洛芬為85～170mg/kg，磷酸可待因為3～6mg/kg時協(xié)同作用尤為明顯。試驗中得知，精氨酸布洛芬和磷酸可待因重量比優(yōu)選范圍為13.6～44.6∶1，理論優(yōu)化組方為精氨酸布洛芬170mg/kg+磷酸可待因6mg/kg，重量比為28.33∶1，根據(jù)這一藥理試驗結(jié)果，在制備口服制劑中，每單位制劑中優(yōu)選含精氨酸布洛芬和磷酸可待因的重量為370mg∶8-27mg；進一步優(yōu)選為370mg∶8-15mg；最佳重量配比為370mg∶13mg。所述的“每單位制劑”是指如果是片劑的話，就指一粒片劑，依此類推。
本發(fā)明的藥物組合物在臨床上可用于鎮(zhèn)痛，主要是用于中度癌癥疼痛止痛和術(shù)后疼痛。
在對本發(fā)明的復(fù)方制劑藥理學(xué)試驗中驚奇地發(fā)現(xiàn)，精氨酸布洛芬和磷酸可待因復(fù)方制劑藥效具有協(xié)同性，毒副作用具有拮抗性，臨床用藥更具安全性，與洛芬待因(布洛芬+磷酸可待因)比較，起效迅速，鎮(zhèn)痛效果更強，達到了意料不到的效果。
下面是本發(fā)明的部分藥理學(xué)試驗及數(shù)據(jù)一、精氨酸布洛芬、磷酸可待因聯(lián)合鎮(zhèn)痛作用定量分析與組方優(yōu)化1目的探討不同比例精氨酸布洛芬和磷酸可待因聯(lián)用，對小鼠輻射熱刺激疼痛模型的抑制作用，并確定其優(yōu)化配伍組方。
2方法2.1實驗分組和劑量設(shè)置小鼠禁食8h，用篩選基礎(chǔ)痛閾為10±2秒(s)的小鼠分組，隨機分為7組，每組10只，雌雄各半。其中6組為不同配比的用藥組，另1組為0.9％生理鹽水對照組。各組用藥(單次灌胃給藥)容量均為0.2ml/10g體重。根據(jù)預(yù)實驗并參照國外同類藥物臨床組方劑量，確定各組分的足量和弱效量，即組方劑量范圍精氨酸布洛芬13-170mg/kg和磷酸可待因為1.4-6mg/kg。兩藥分別以0.6，0.75的比例，安排系列劑量，使各藥的劑量范圍在足量與弱效量之間。按權(quán)重配方法設(shè)計，各劑量均勻分配到6個配伍組(表1)。
表1精氨酸布洛芬和磷酸可待因的配方設(shè)計(mg/kg)配伍組 精氨酸布洛芬(D1) 磷酸可待因(D2)113(1) 2.5(3)222(2) 6.0(6)337(3) 1.9(2)461(4) 4.5(5)5102(5)1.4(1)6170(6)3.8(4)x67.5 3.35Dmax170 6Dmin131.4()內(nèi)為劑量水平的順序號；Dmax為組方劑量范圍的高限，Dmin為低限。
2.2實驗方法保持室溫20℃，將小鼠裝入固定筒內(nèi)，尾部暴露于外，尾部的下1/3處作為光刺激點。從照射開始到甩尾反應(yīng)的潛伏期(TFL)作為痛閾。于給藥前先測定3次，每次間隔5min，取其均值為基礎(chǔ)痛閾。給藥后不同時段(10、20、30、40、60及120min)分別測定痛閾。若痛閾升高到基礎(chǔ)痛閾2倍不甩尾即中斷照射，以免燙傷皮膚，并以基礎(chǔ)痛閾2倍計算。
2.3確定性試驗基于以上實驗結(jié)果，根據(jù)權(quán)重配方法求得理論優(yōu)化組方，包括聯(lián)用劑量、聯(lián)用比例，重新試驗予以證實。小鼠20只，按體重、性別隨機分為2組，每組10只。一組為理論優(yōu)化組方，另一組為出現(xiàn)最大效應(yīng)的組方。實驗方法和觀察指標同上，以確定最優(yōu)組方。
2.4數(shù)據(jù)處理痛閾提高率＝〔(給藥后TFL-基礎(chǔ)TFL)/基礎(chǔ)TFL〕×100％數(shù)據(jù)用均數(shù)±標準差(x±s)表示，藥物相互作用分析由DAS(ver1.0)軟件完成；組間差異顯著性分析用t檢驗。
3結(jié)果3.1精氨酸布洛芬和磷酸可待因的不同配伍組對小鼠30min痛閾的影響各組小鼠用藥后連續(xù)觀察120min，各組的痛閾提高率均大于生理鹽水組(P＜0.01)。各配伍組均在30min時出現(xiàn)最大痛閾提高率，最大實測效應(yīng)組(Gmax)為配伍組6，見表2。各配伍組標化配伍劑量(d)及其效應(yīng)見表3。
表2用藥后30min痛閾提高率配伍各組分在配伍組中的劑量(mg/kg)痛閾提高率(％)組別磷酸可待因精氨酸布洛芬 (x±s)1 2.5 13 37.08±13.362 6 22 64.02±16.363 1.9 37 40.89±15.904 4.5 61 72.25±16.785 1.4 10250.41±15.246 3.8 17074.33±22.56表3精氨酸布洛芬和磷酸可待因的標化劑量(di)及其交互項(didj)與聯(lián)用藥效(痛閾提高率％)的關(guān)系組別d1d2 d1d2 痛閾提高率(x±s)1 0.746 0.1930.14437.08±13.362 1.791 0.3260.58464.02±16.363 0.567 0.5480.31140.89±15.94 1.343 0.9041.21472.25±16.785 0.418 1.5110.63250.41±15.246 1.134 2.5192.85774.33±22.56d為各配伍劑量除以其所在列劑量的均數(shù)3.2精氨酸布洛芬和磷酸可待因聯(lián)用對小鼠輻射熱刺激疼痛模型抑制作用的定量分析各配伍組均在30min時出現(xiàn)最大痛閾提高率，故以用藥后30min的痛閾提高率作為分析指標，將表2中的數(shù)據(jù)輸入DAS軟件，以權(quán)重配方法分析，結(jié)果如下(見附圖1)a.兩藥在聯(lián)合鎮(zhèn)痛中，其重要程度磷酸可待因＞精氨酸布洛芬。
b.兩藥在表1所設(shè)定的劑量范圍內(nèi)聯(lián)用，精氨酸布洛芬對磷酸可待因有協(xié)同作用(P＜0.05)。
c.理論優(yōu)化組方為磷酸可待因6mg/kg+精氨酸布洛芬170mg/kg，聯(lián)用比例為1∶28.33。
3.3確定性試驗實驗結(jié)果見表4。理論優(yōu)化組方與出現(xiàn)最大效應(yīng)的組方(Gmax)(表2中第6組)的30min痛閾提高率并無統(tǒng)計學(xué)差異，但60、120min理論優(yōu)化組的痛閾提高率均大于Gmax組(P＜0.05)。
表4確定性試驗兩種組合劑量(mg/kg)對小鼠輻射熱刺激疼痛模型抑制作用痛閾提高率(％)組別 n 磷酸可待因布洛芬精氨酸30min 60min 120minGmax103.8 17070.58±23.02 42.48±15.59 21.46±14.43理論優(yōu)化組106 17075.66±19.26 59.90±18.28 33.92±10.75
4結(jié)論精氨酸布洛芬和磷酸可待因聯(lián)合應(yīng)用，根據(jù)對小鼠輻射熱刺激的鎮(zhèn)痛作用，其重要程度磷酸可待因＞精氨酸布洛芬。精氨酸布洛芬對磷酸可待因有協(xié)同作用。最優(yōu)組方為精氨酸布洛芬170mg/kg+磷酸可待因6mg/kg，聯(lián)用比例為28.33∶1。
二、精氨酸布洛芬、磷酸可待因聯(lián)用與分別單獨用藥的鎮(zhèn)痛作用及相互作用劑量范圍的定量分析1目的比較精氨酸布洛芬、磷酸可待因聯(lián)用與分別單獨用藥對小鼠輻射熱刺激疼痛模型的抑制作用。用映射法進行定量分析，確定有效的治療劑量范圍。
2方法2.1實驗分組和劑量設(shè)置小鼠禁食8h，用篩選基礎(chǔ)痛閾為10±2秒的小鼠分組，隨機分為21組，每組10只，雌雄各半，以0.7的比例安排系列劑量，劑量設(shè)置見表5。
表5精氨酸布洛芬、磷酸可待因聯(lián)用和單用對小鼠鎮(zhèn)痛作用的試驗劑量設(shè)置(mg/kg)精氨酸布洛芬組磷酸可待因組精氨酸布洛芬+磷酸可待因(28.33∶1)組mg/kg mg/kg 精氨酸布洛芬(mg/kg)磷酸可待因(mg/kg)411.4 41 1.4582.1 58 2.1832.9 83 2.9119 4.2 1194.2170 6.0 1706.0243 8.6 2438.6347 12.234712.22.2試驗方法同定量分析與組方優(yōu)化項下試驗方法。
2.3數(shù)據(jù)處理痛閾提高率＝〔(給藥后TFL-基礎(chǔ)TFL)/基礎(chǔ)TFL)×100％數(shù)據(jù)用均數(shù)±標準差(x±s)表示，藥物相互作用分析由DAS軟件按映射法進行統(tǒng)計處理。
3結(jié)果各組小鼠用藥后連續(xù)觀察120min，各組均在30min時出現(xiàn)最大痛閾提高率，故以用藥后30min的痛閾提高率作為分析指標。各組劑量及其效應(yīng)見表6，二藥物相互作用按映射法進行定量分析，結(jié)果見圖2。
4結(jié)論精氨酸布洛芬與磷酸可待因聯(lián)用，對小鼠輻射熱刺激疼痛模型的鎮(zhèn)痛作用表現(xiàn)為協(xié)同性。在精氨酸布洛芬85-170mg/kg與磷酸可待因3-6mg/kg，協(xié)同作用尤為顯著(Q＞2)。
表6精氨酸布洛芬和磷酸可待因單用和聯(lián)用對小鼠的鎮(zhèn)痛作用(x，n＝10)精氨酸布洛芬組 磷酸可待因組 精氨酸布洛芬+磷酸可待因組痛閾提高率 痛閾提高率 精氨酸布洛芬磷酸可待因痛閾提高率mg/kg mg/kg(％) (％) mg/kg mg/kg (％)43 17.02 1.5 0.03 43 1.5 18.960 20.64 2.1 3.52 60 2.1 28.2485 30.35 3.0 1.31 85 3.0 35.84120 36.41 4.2 0.26 120 4.2 49.6170 53.17 6.0 1.34 170 6.0 74.73243 48.21 8.6 2.55 243 8.6 71.92347 43.4 12.0 14.32 347 12.0 56.21三、精氨酸布洛芬、磷酸可待因聯(lián)用對小鼠急性毒性作用的定量分析1目的觀察精氨酸布洛芬、磷酸可待因聯(lián)用對小鼠急性毒性變化(增強、減弱或未變)，多急性毒性角度，確定組方的合理性。
2實驗方法小鼠禁食8h，取150只，雌雄各半，隨機分為15組，每組10只。根據(jù)預(yù)實驗結(jié)果，按LD50測定方法設(shè)置兩藥單用和聯(lián)用的系列劑量(見表7)。給藥容積為0.2ml/10g體重。觀察一次性小鼠灌胃給藥后7天內(nèi)各劑量組動物死亡情況。
表7精氨酸布洛芬和磷酸可待因單用和聯(lián)用的小鼠急毒試驗劑量設(shè)置劑量組精氨酸布洛芬組磷酸可待因組精氨酸布洛芬+磷酸可待因組(mg/kg) (mg/kg) 精氨酸布洛芬(mg/kg)磷酸可待因(mg/kg)1 2343 625 2667 942 1875 500 2000 713 1500 400 1500 534 1200 320 1125 405 960 256 844302數(shù)據(jù)處理所得數(shù)據(jù)輸入DAS軟件按參數(shù)法進行統(tǒng)計處理。
3結(jié)果精氨酸布洛芬和磷酸可待因兩組分單用和聯(lián)用動物死亡率見表8～10。經(jīng)參數(shù)法分析表明精氨酸布洛芬和磷酸可待因按28.33∶1比例聯(lián)用，在所分析的劑量范圍內(nèi)，經(jīng)二藥聯(lián)用急性毒性的相互作用動力學(xué)分析，Q值為0.48--2.68范圍，(Q＜-1為拮抗作用，即毒性降低；Q＞1為協(xié)同作用，即毒性增強；-1≤Q≤1為相加性，即毒性未增)，二藥聯(lián)用的急性毒性為拮抗性或相加性，即急性毒性作用下降或未增(見表11)。
表8磷酸可待因單用(ig)的動物死亡率組別磷酸可待因(mg/kg)對數(shù)劑量(lgd)死亡率(p)P2幾率單位1 625 2.7959 1.0 1.006.962 500 2.6990 0.8 0.645.843 400 2.6021 0.5 0.255.004 320 2.5051 0.3 0.094.485 256 2.4082 0.0 0.003.04表9精氨酸布洛芬單用(ig)的動物死亡率組別精氨酸布洛芬(mg/kg)對數(shù)劑量(lgd)死亡率(p)P2幾率單位1 23433.3698 11 6.962 18753.2730 0.8 0.645.843 15003.1761 0.3 0.094.484 12003.0792 0.2 0 044.165 960 2.9823 00 3.04表10精氨酸布洛芬和磷酸可待因聯(lián)用(28.33∶1，ig)的動物死亡率精氨酸布洛芬+磷酸可待因組 兩藥劑量之和 死亡率 幾率組別P2精氨酸布洛芬(mg/kg)磷酸可待因(mg/kg) 的對數(shù)值(p)單位1 2667 94 3.440.90.816.282 2000 71 3.320.50.255.003 1500 53 3.190.30.094.484 1125 40 3.070.20.044.165 84430 2.940.10.013.72表11精氨酸布洛芬和磷酸可待因聯(lián)用(mg/kg，ig)的急毒作用的定量分析精氨酸布洛芬磷酸可待因?qū)崪y死亡率校正死亡率期望死亡率Q值 聯(lián)用結(jié)果844 300.100 0.055 0.006 0.48+1125400.200 0.143 0.056 0.86+1500530.300 0.325 0.367 -0.43 +2000710.500 0.582 0.849 -2.68 -2667940.900 0.801 0.982 -1.82 --表示Q值＜-1，屬拮抗性相互作用(毒性降低)，+表示Q指在1與-1之間，屬相加性相互作用(毒性未增)。
4結(jié)論精氨酸布洛芬單用時的小鼠LD50為1560.5mg/kg(ig)，磷酸可待因單用時的小鼠LD50為391.1mg/kg(ig)。精氨酸布洛芬與磷酸可待因按28.33∶1比例聯(lián)用的小鼠LD50為1824.0mg/kg(ig)。綜合分析，在LD50點上，兩藥聯(lián)用呈現(xiàn)拮抗作用。通過不同LDk的對比，按Q值法計算，在精氨酸布洛芬844-2667mg/kg+磷酸可待因30-94mg/kg的范圍(按28.33∶1比例)內(nèi)，兩藥聯(lián)用的急性毒性出現(xiàn)拮抗性和相加性，即急性毒性作用下降或未增。
四、精氨酸布洛芬、磷酸可待因聯(lián)用鎮(zhèn)痛作用的藥效學(xué)試驗1目的本試驗探討不同劑量的精氨酸布洛芬、磷酸可待因?qū)π∈筝椛錈岽碳ぬ弁茨Ｐ偷囊种谱饔茫⑴c洛芬待因和鹽酸曲馬多進行藥效比較，洛芬待因為布洛芬和磷酸可待因復(fù)方制劑，國內(nèi)有不同配比的上市品種，取相當(dāng)劑量比的洛芬待因，與本復(fù)方制劑進行藥效比較。
2方法2.1分組和劑量設(shè)置小鼠禁食8h，用篩選基礎(chǔ)痛閾為10±2秒的動物分組，隨機分為7組，每組10只，雌雄各半。根據(jù)以上權(quán)重配方法和映射法的試驗結(jié)果，取精氨酸布洛芬240mg/kg+磷酸可待因8.5mg/kg為高劑量，中、低劑量組按0.5的比例遞減，以洛芬待因和鹽酸曲馬多作為陽性對照，各組藥物劑量設(shè)置如下1空白對照組25-37℃生理鹽水2曲馬多組鹽酸曲馬多，15mg/kg(根據(jù)人用劑量折算)ig。
3洛芬待因組洛芬待因69.2mg/kg(布洛芬65mg/kg+磷酸可待因4.2mg/kg)，ig。
4低劑量組精氨酸布洛芬60mg/kg+磷酸可待因2.1mg/kg，ig。
5中劑量組精氨酸布洛芬120mg/kg+磷酸可待因4.2mg/kg，ig。
6高劑量組精氨酸布洛芬240mg+kg+磷酸可待因8.5mg/kg，ig。
各組用藥(單次灌胃給藥)容量均為0.2ml/10g體重。
2.2實驗方法同定量分析與組方優(yōu)化項下試驗方法。于給藥后10、20、30、60、120、180及240min分別測定痛閾。
3數(shù)據(jù)處理痛閾提高率＝〔(給藥后TFL-基礎(chǔ)TFL)/基礎(chǔ)TFL〕×100％痛閾提高率-時間曲線下面積(AUC)用梯形法計算。數(shù)據(jù)用均數(shù)±標準差(x±s)表示，藥效分析由DAS軟件完成；組間差異顯著性分析用t檢驗；ED50用NDST軟件計算。
4結(jié)果精氨酸布洛芬和磷酸可待因聯(lián)用對小鼠輻射熱刺激模型鎮(zhèn)痛作用的時程變化見圖3、4。試驗結(jié)果表明(1)精氨酸布洛芬+磷酸可待因灌胃給藥，高、中劑量組在給藥后10min開始，痛閾提高率明顯增加(P＜0.05，P＜0.01vs空白對照組)，低劑量組在給藥后30min開始，痛閾提高率明顯增大(P＜0.05vs空白對照組)；曲馬多組和洛芬待因組分別在給藥后20min和60min開始出現(xiàn)明顯的痛閾提高率增大(P＜0.05，P＜0.01vs空白對照組)。(2)給藥后30min精氨酸布洛芬+磷酸可待因組的痛閾提高率(％)達到最大值，且增大程度呈劑量依賴關(guān)系，其中高劑量組為68.20±17.51(P＜0.01vs空白對照組)，曲馬多組和洛芬待因組均在60min出現(xiàn)痛閾提高率最大值，分別為38.12±17.05和24.26±15.42(P＜0.01vs空白對照組)。(3)精氨酸布洛芬+磷酸可待因高、中劑量組在給藥180min仍能明顯提高痛閾提高率(P＜0.01，P＜0.05vs空白對照組)；曲馬多組和洛芬待因組在180min痛閾提高率也明顯高于空白對照組(P＜0.05)。
從表12可見，曲馬多組、洛芬待因組和高、中劑量精氨酸布洛芬+磷酸可待因組的痛閾提高率-時間曲線下面積(AUC)均顯著大于空白對照組(P＜0.01)，高劑量組高于鹽酸曲馬多組和洛芬待因組(分別P＜0.05，P＜0.01)，中劑量組與二陽性對照藥無差異。最大痛閾提高率(Emax)的比較上，高、中劑量精氨酸布洛芬+磷酸可待因組和二陽性對照藥均顯著高于空白對照組(P＜0.01)，高劑量組的作用強于二陽性對照藥組(P＜0.01)，中劑量組作用強于洛芬待因組(P＜0.05)。
表12洛芬精氨酸+磷酸可待因(ig)對小鼠熱幅射模型痛閾提高率-時間曲線下面積(AUC)和最大痛閾提高率(Emax)的影響(n＝10，x±s)Group Dose(mg/kg) AUC(％·min) Emax(％)①Normal NS228.34±1130.6418.03±10.15②TramadolTramadol 15 4365.56±1709.5c42.45±16.57c③Ibu+Cod Ibu 65+Cod 4.33120.35±1866.39c32.85±12.96b④Is+Cod Is 60+Cod 2.1 1265.35±1159.03fk23.63±14.44e⑤Is+Cod Is 120+Cod 4.33736.18±1726.41c49.06±15.35ck⑥Is+Cod Is 240+Cod 8.56805.36±2347.06cel68.20±17.51cfl注bP＜0.05，cP＜0.01 vs Group①；eP＜0.05，fP＜0.01 vs Group②；kP＜0.05；lP＜0.01 vs Group③.
5結(jié)論實驗結(jié)果表明，精氨酸布洛芬+磷酸可待因組對小鼠輻射熱刺激模型具有明顯的鎮(zhèn)痛作用，在10～180min內(nèi)明顯增加痛閾提高率，最大痛閾提高率和痛閾提高率-時間曲線下面積(AUC)，并且鎮(zhèn)痛作用呈劑量依賴性。精氨酸布洛芬+磷酸可待因組能在給藥10min后產(chǎn)生明顯的鎮(zhèn)痛作用，并且在30min左右產(chǎn)生最大鎮(zhèn)痛作用，均早于鹽酸曲馬多組(分別為20min，60min)和洛芬待因組(分別為60min，60min)，精氨酸布洛芬+磷酸可待因中劑量組在20和30min時痛閾提高率明顯高于二陽性對照藥(P＜0.01)。試驗表明精氨酸布洛芬+磷酸可待因的鎮(zhèn)痛作用的起效時間及達峰均快于二陽性對照藥。最大痛閾提高率(Emax)的比較上，中劑量組高于洛芬待因組，高劑量組高于鹽酸曲馬多組和洛芬待因組。AUC值比較，高劑量組高于鹽酸曲馬多組和洛芬待因組，中劑量組與二陽性對照藥無差異。精氨酸布洛芬+磷酸可待因組的鎮(zhèn)痛作用的維持時間與二陽性藥相似，均為180min。試驗提示復(fù)方制劑鎮(zhèn)痛作用強于洛芬待因。


圖1精氨酸布洛芬(d1)、磷酸可待因(d2)及其交互項(d1d2)與30min痛閾提高率關(guān)系(量效關(guān)系)(d1、d2為標化劑量，即個組分劑量處以其均數(shù)，取消其單位，其數(shù)據(jù)性質(zhì)不變，但便于比較分析)圖2精氨酸布洛芬和磷酸可待因聯(lián)用(28.33∶1)的相互作用動力學(xué)分析。Q＝1線之上的Q值表示協(xié)同性相互作用，虛線之間的Q值為相加性相互作用，Q＝-1線以下的Q值表示拮抗性相互作用圖3精氨酸布洛芬+磷酸可待因(ig)對小鼠熱幅射模型疼痛潛伏期的影響圖4精氨酸布洛芬+磷酸可待因(ig)對小鼠熱幅射模型痛閾提高率的影響具體實施方式
實施例1處方精氨酸布洛芬 370克磷酸可待因13克淀粉 69克乳糖 20克交聯(lián)羧甲基纖維素鈉15克硬脂酸鎂 2.5克7％PVP溶液10.5克灌裝1000粒制備工藝將藥物和輔料分別過80目篩，將精氨酸布洛芬與49克淀粉和13克交聯(lián)羧甲基纖維素鈉充分混合，7％PVP溶液制軟材，18目篩制粒，60℃下干燥，得顆粒1。將磷酸可待因與20克乳糖、20克淀粉和2克交聯(lián)羧甲基纖維素鈉充分混合，7％PVP溶液制軟材，18目篩制粒，60℃下干燥，得顆粒2。按等量遞增原則，將顆粒1和顆粒2充分混合，16目篩整粒，加入硬脂酸鎂，混勻，灌膠囊，膠囊重500mg。
實施例2處方精氨酸布洛芬 370克磷酸可待因 13克微晶纖維素 52克預(yù)膠化淀粉 42克交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 15克硬脂酸鎂 2.5克10％淀粉漿 5.5克壓制1000片制備工藝將藥物和輔料分別過80目篩，將精氨酸布洛芬與34克微晶纖維素、30克預(yù)膠化淀粉和13克交聯(lián)羧甲基纖維素鈉充分混合，10％淀粉漿制軟材，18目篩制粒，60℃下干燥，得顆粒1。將磷酸可待因與18克微晶纖維素、12克預(yù)膠化淀粉和2克交聯(lián)羧甲基纖維素鈉充分混合，10％淀粉漿制軟材，18目篩制粒，60℃下干燥，得顆粒2。按等量遞增原則，將顆粒1和顆粒2充分混合，16目篩整粒，加入硬脂酸鎂，混勻，壓片，片重500mg。
實施例3處方精氨酸布洛芬370克磷酸可待因 8克微晶纖維素 71克乳糖23克交聯(lián)聚維酮 15克硬脂酸鎂2.5克7％PVP溶液 10.5克灌裝1000粒制備工藝將藥物和輔料分別過80目篩，將精氨酸布洛芬與56克微晶纖維素和13克交聯(lián)聚維酮充分混合，7％PVP溶液制軟材，18目篩制粒，60℃下干燥，得顆粒1。將磷酸可待因與23克乳糖、15克微晶纖維素和2克交聯(lián)聚維酮充分混合，7％PVP溶液制軟材，18目篩制粒，60℃下干燥，得顆粒2。按等量遞增原則，將顆粒1和顆粒2充分混合，16目篩整粒，加入硬脂酸鎂，混勻，灌膠囊，膠囊重500mg。
實施例4精氨酸布洛芬 370克磷酸可待因15克微晶纖維素72克淀粉 15克羧甲基淀粉鈉 20克硬脂酸鎂 2.5克10％淀粉漿5.5克壓制1000片制備工藝將藥物和輔料分別過80目篩，將精氨酸布洛芬與60克微晶纖維素和18克羧甲基淀粉鈉充分混合，10％淀粉漿制軟材，18目篩制粒，60℃下干燥，得顆粒1。將磷酸可待因與12克微晶纖維素、15克淀粉和2克羧甲基淀粉鈉充分混合，10％淀粉漿制軟材，18目篩制粒，60℃下干燥，得顆粒2。按等量遞增原則，將顆粒1和顆粒2充分混合，16目篩整粒，加入硬脂酸鎂，混勻，壓片，片重500mg。
權(quán)利要求
1.一種藥物組合物，其特征是由精氨酸布洛芬、磷酸可待因及藥學(xué)上可接受的載體組成。
2.權(quán)利要求1的藥物組合物，其特征是精氨酸布洛芬和磷酸可待因的重量比為14～45∶1。
3.權(quán)利要求2的藥物組合物，其特征是精氨酸布洛芬和磷酸可待因的重量比為25～32∶1。
4.權(quán)利要求3的藥物組合物，其特征是精氨酸布洛芬和磷酸可待因的重量比為28～29∶1。
5.權(quán)利要求4的藥物組合物，其特征是精氨酸布洛芬和磷酸可待因的重量比為28.5∶1。
6.權(quán)利要求1至5中任一項的藥物組合物，其劑型為片劑或膠囊。
7.權(quán)利要求5的藥物組合物，其中每單位制劑中含精氨酸布洛芬和磷酸可待因分別為370mg∶8～27mg。
8.權(quán)利要求7的藥物組合物，其中每單位制劑中含精氨酸布洛芬和磷酸可待因分別為370mg∶8～15mg。
9.權(quán)利要求8的藥物組合物，其中每單位制劑中含精氨酸布洛芬和磷酸可待因分別為370mg∶13mg。
10.權(quán)利要求1至9中任一項的藥物組合物用于制備鎮(zhèn)痛藥物的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，公開了含精氨酸布洛芬和磷酸可待因的復(fù)方制劑及其用途。精氨酸布洛芬和磷酸可待因不僅療效有協(xié)同作用，而且其毒性具有拮抗性，為速效、強效和低成癮性復(fù)方鎮(zhèn)痛制劑。
文檔編號A61K9/48GK1582948SQ20041004480
公開日2005年2月23日 申請日期2004年6月2日 優(yōu)先權(quán)日2004年6月2日
發(fā)明者宗莉, 鄭青山, 盛玉成, 張淑云, 曹翠珍 申請人:中國藥科大學(xué)