專利名稱：壓制法制備丸劑的工藝的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及壓制法制備丸劑的工藝，尤其是用片劑的壓片工藝制備含蜜水丸的工藝，使之成為一種新工藝的水丸劑型。
該劑型含蜜量較傳統(tǒng)塑制丸劑大為減少，溶散時限較泛制水丸明顯降低，并且實現(xiàn)了傳統(tǒng)水丸的自動化工程化生產操作，提高了產品質量穩(wěn)定性，大大降低了生產成本。
背景技術：
在現(xiàn)有技術中，丸劑概念、范疇如下所述《中華人民共和國藥典》2000版一部附錄IA“制劑通則·丸劑”，丸劑是指藥材細粉或藥材提取物加適宜的粘合劑或其他輔料制成的球形或類球形制劑，分為蜜丸、水蜜丸、水丸、糊丸、濃縮丸、蠟丸和微丸等類型。其中水丸系指藥材細粉以水(或根據(jù)制法用黃酒、醋、稀藥汁、糖液等)為粘合制成的丸劑。
濃縮丸是指藥材或部分藥材提取的清膏或浸膏，與適宜的輔料或藥物細粉，以水、蜂蜜、糖或蜂蜜和水、糖和水為粘合劑制成的丸劑。根據(jù)所用粘合劑的不同，分為濃縮水丸、濃縮蜜丸和濃縮水蜜丸。
除另有規(guī)定外，供制丸劑用的藥粉應為原料藥直接粉碎的細粉或最細粉，輔料至少應包括蜜或蜜水混合物。
用泛丸法制備水丸時，泛好的水丸須長時間高溫烘干，這會帶來不同程度的藥物損失。例如，傳統(tǒng)泛制方法包括起母、泛丸、選粒、烘干、包衣等步驟，共需16個小時，包衣層數(shù)達12層(其中淀粉層4層，滑石層6層，撞亮2層)，輔料用量占到成品重量的1/2-1/4，制得的水丸密度高，藥粉排列緊密，不易于溶出，崩解時間長達1小時40分鐘，不利于有效成分的吸收。泛丸工序本身為半手工操作，工作量極大，人工成本高，不易于掌握各項標準，各工序前后無法實現(xiàn)自動化銜接；此外，傳統(tǒng)工藝制備丸劑時全程受熱，加熱溫度高達80-110℃，高溫勢必造成含揮發(fā)性成分的藥物的損失，造成質量和療效的降低，且揮發(fā)性藥材多是貴重藥因而造成大量的浪費。另外，包衣層含有大量的糖，使得使用人群受到限制。
另外，對于含有粘合性較差組分的產品，泛制法常常采用一些特殊材料和方法加以處理。以泛制法制得的強心丸為例，其處方中含有粘附性差的朱砂，工藝的實際操作中需要加入一種可藥用的膠為粘合劑，用來增加朱砂的粘著力，由此帶來的無法克服的缺點是該法制得的強心丸的出時限特別長，幾乎無法達到國家藥典對該劑型的崩解要求，給臨床應用造成極大的不便和困難。
因此，需要對傳統(tǒng)制藥工藝加以改進。

發(fā)明內容
本發(fā)明人經過大量的實驗摸索，改良了傳統(tǒng)的制劑工藝，將片劑的壓制法成功地應用于丸劑尤其是水丸的制備工藝中，研制開發(fā)成功以壓制法制備水丸劑型的新工藝，解決了上述問題。
本發(fā)明提供了一種壓制法制備水丸的工藝，其特征在于采用傳統(tǒng)中成藥水丸處方的中藥配伍組分作為該方法的原料藥，以所述傳統(tǒng)中成藥水丸處方配比為該方法的用量，將原料藥與適量的蜜和/或水混合，根據(jù)傳統(tǒng)中成藥配方中原料藥物化性質不同，也可將原料藥與適量的蜜和/或糖和/或水混合，制粒，再將顆粒壓制成球形的水丸，所述傳統(tǒng)中成藥水丸為泛制法制得的中成藥水丸，中藥配伍組分為中藥材原粉和/或其提取物。該產品沿用原有的商品名，為傳統(tǒng)水丸經改良后的新型水丸。
本工藝采用多沖壓片機，該設備是在傳統(tǒng)壓片機的基礎上，增加原沖頭模具的弧形角度使之成為半球形(即球形模具，具體沖模結構參見第三版《藥劑學》(人民衛(wèi)生出版社)第307頁

圖10-11所示)，其他部件不變的壓片機。以本工藝生產的水丸是經所述球形模具壓制而成，大量實驗研究證明，用類似片劑的壓制法制備的水丸，其工藝必須先制顆粒，再將顆粒壓制成丸。
本發(fā)明針對各種丸劑，尤其是水丸的藥料配方特點，摸索出可以在多沖壓片機上以球形模具壓制水丸的工藝技術方法，本法符合《中國藥典》2000版一部附錄IA“制劑通則·丸劑”項下有關丸劑制法的各項規(guī)定。
與泛制法泛丸相比，本發(fā)明機械壓制法制丸的優(yōu)點為1)精確性每粒與每百粒丸重差異比較，壓制法比泛制法丸重量差異明顯減小，二者相比有顯著性差異，說明壓制法與泛制法比較精確度提高了。
2)工藝流程泛制法起母、泛丸、選粒、烘干、包衣，共需約16個小時；壓制法制粒、整粒、烘干、壓丸、包衣，共需約4小時。
3)加熱時間泛制法起母、泛丸和包衣均需80℃-110℃溫度加熱約16個小時，全部成分包括易揮發(fā)及貴重的細料藥均不可避免全程受熱；壓制法顆粒烘干約3小時，牛黃、冰片、麝香等易揮發(fā)、受熱不穩(wěn)定及貴重成分在制顆粒后加入，避免了受熱破壞損失，加熱溫度75℃以下，包衣時低溫熱風40～50℃吹干。
4)包衣泛制法水丸表面粗糙，凹凸明顯，常規(guī)技術包衣困難。包衣輔料多采用淀粉、滑石粉、白砂糖、明膠、川蠟粉，包衣層數(shù)多達12層(淀粉層4層，滑石層6層，撞亮2層)，輔料用量占到成品重量的1/2～1/4，包衣后成品增重大(例如30％以上)，穩(wěn)定性不理想；壓制法表面光潔，無凹凸疤痕，適于采用惰性藥用防潮型歐巴代彩色薄膜等包衣材料進行薄膜包衣，既可防止藥丸吸潮，又改善了藥丸的外觀；包衣層數(shù)只有2層(隔離層和彩衣層)，包衣后藥丸增重不大于5％，穩(wěn)定性顯著提高。
5)崩解時限按照《中國藥典》2000版一部附錄XIIA“崩解時限檢查法”測定。
崩解時間壓制法得到的產品 25～30分鐘泛制法得到的產品1小時20分～1小時40分塑制法(蜜丸) 30～45分鐘6)可自動化程度泛制法制丸工序自身為半手工操作，各工序前后無法實現(xiàn)自動化銜接，以京制咳嗽痰喘丸為例，原水丸的泛制法中的制丸首先須用藥汁和藥面起母子，然后在包衣鍋中培面，在連續(xù)轉動的包衣鍋中撒一層藥面，撒一層水…，如此反復直到藥丸達到規(guī)定規(guī)格，該步驟約需6小時，然后在80℃烘箱中6小時烘干，再到糖衣罐中包衣，共需包十二層衣，前四層每包好一層上80℃烘箱烘干20分鐘，后六層衣每包好一層上80℃烘箱烘干30分鐘。制劑過程操作復雜、半手工操作、勞動強度大、僅能半機械化。
壓制法制丸工序可全自動操作，各工序前后可實現(xiàn)自動化銜接。
綜上所述，實現(xiàn)傳統(tǒng)中成藥(包括塑制的蜜丸和泛制的水丸)的現(xiàn)代化生產一直是困擾中藥產業(yè)發(fā)展的一大難題，本法是在傳統(tǒng)大蜜丸、水丸的現(xiàn)代化大工業(yè)工藝改進前提下提出的，簡化了工藝流程，縮短了流程時間，尤其是縮短了加熱時間和溫度，真正意義上實現(xiàn)了傳統(tǒng)劑型(泛制的水丸)的工業(yè)自動化生產線操作，為解決困擾中藥產業(yè)發(fā)展的傳統(tǒng)中成藥實現(xiàn)現(xiàn)代化工程化大生產起到了極大的推進作用。
在一個實施方案中，本發(fā)明方法包括1)制粒，采用蜜和/或水為粘合劑，以100g藥粉計，加蜜量為0.5～30g，水為5～100ml，優(yōu)選蜜為3～10g，水為40-80ml，更優(yōu)選加水量約70ml，優(yōu)選為濕法制粒；2)以球形沖壓片機將顆粒壓制成水丸壓制成丸，所得丸的直徑為1.0～15.0mm，平均丸重為每100粒重2g～300g，硬度2～8Mpa。
本發(fā)明方法采用來源廣泛且成本低的蜜、水或蜜水混合物為粘合劑，根據(jù)中成藥的原料藥物化性質不同，粘合劑也可選擇蜜和/或糖和/或水，以此使制得的顆粒最適合壓制成丸，與傳統(tǒng)泛制工藝的松散作用力所需大量的粘合劑相比，本發(fā)明方法所需粘合劑的用量明顯降低，產品中不含或僅含少量糖分，因此對需要使用本發(fā)明藥物的特定人群(例如糖尿病患者)非常有利。另外，本發(fā)明工藝通過先行制粒，改變了產品中各組分顆粒的強度、堆密度、休止角、松散度等可壓性指標。與泛制法得到水丸、濃縮水丸、濃縮水蜜丸相比，本發(fā)明壓制法制得的產品降低了密度、縮短了溶散時限，并提高了制劑穩(wěn)定性。以中國藥典一部附錄制劑通則丸劑項下規(guī)定及相應產品質量標準項下規(guī)定檢測，采用加速穩(wěn)定性試驗法，考察其各項指標，結果證明可至少保證兩年保質期。
有利地，本發(fā)明工藝包括以下步驟制顆粒采用以蜜水為粘合劑，根據(jù)原料藥物化性質不同，每100g藥粉兌煉蜜0.5～30g，優(yōu)選每100g藥粉兌煉蜜3～10g(對于原中成藥處方的原料藥組成中含有動物藥、油性強的藥粉制顆粒的情況，可以酌情選用糖或者蜜加糖作為粘合劑，以增加藥粉的粘性，更宜于制粒效果)，及適量水(藥粉與水比例在100∶5～100)，濕法制粒，顆粒過10～16目篩，顆粒在溫度25～80℃，優(yōu)選60～75℃烘干。
具體制粒方法先以100℃左右熱水將煉蜜溶化混勻，再放冷至適宜溫度(50℃以下)，均勻加入攪拌中的藥粉中，攪拌和坨，以藥坨手攥成團，捏之即散為宜，再將和好的藥坨用搖擺式制粒機以10～16目篩網制粒，優(yōu)選12～14目。
壓丸以球形沖壓片機將顆粒壓制成水丸，丸形為φ1.0～15.0mm，平均丸重為每100粒重2g～300g，硬度2～8Mpa。
具體壓丸操作參數(shù)為以28沖高速壓片機為例，設定壓力40～70KN；實際平均壓力10～15KN；產量60～75KT/h；單值上限85～60KN；單值下限30～60KN；脈沖寬度4(分為1～9個檔位，分別為15～150ms)；間隙補償3(1～9同上)；標準偏差3KN；超差次數(shù)15；調整次數(shù)10；測量范圍2檔；潤滑間隔7分鐘。
本發(fā)明壓制法制得的產品與傳統(tǒng)丸劑(水丸)相比除了縮短了溶散時限，還有一個突出特點是表面光潔，無凹凸疤痕，可采用常規(guī)包衣原料和包衣技術進行包衣，更適宜采用先進的包衣技術，例如薄膜包衣，以增加成品穩(wěn)定性；而傳統(tǒng)中藥泛制法制得的水丸表面粗糙，凹凸明顯，常規(guī)技術包衣困難，且輔料包括糖的用量大，穩(wěn)定性因此不很理想。
按傳統(tǒng)中成藥的丸劑處方取適量的中藥配伍活性組分，采用本發(fā)明工藝，對本公司的傳統(tǒng)藥物黃連上清丸、人參健脾丸、皮膚病血毒丸、大黃蟄蟲丸、同仁大活絡丸、京制咳嗽痰喘丸和強心丸進行了改良。下面將以“京制咳嗽痰喘丸”為例，對本發(fā)明作進一步詳細說明。
優(yōu)選地，在一個實施方案中，本發(fā)明的京制咳嗽痰喘丸壓制丸保持了原有的泛制法制得的京制咳嗽痰喘丸的全部組分(例如中藥材原粉和/或其提取物)和原始處方配比，其中加蜜量約占素丸重10％以內，即所述壓制法制得的京制咳嗽痰喘丸中含蜜量為6-10％，優(yōu)選7-9％，更優(yōu)選8％。
本發(fā)明方法包括將原組方的三十六味中藥，除生姜、枇杷葉外，其余三十四味粉碎成藥粉；按1ml姜汁/1g生姜的比例將生姜榨汁；枇杷葉煎煮成藥汁，過濾，濃縮至相對密度為1.10(50℃)；在該藥汁中加入所述生姜汁及煉蜜和水，再加入藥粉中攪拌，和坨，制粒，干燥，壓制成丸。
在一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明方法包括(1)煉蜜量按100g藥粉計，加煉蜜6-10g；將枇杷葉藥汁中加入生姜汁及煉蜜和水，混合使成35ml/100g藥粉的混合膏，再加入藥粉中和坨，所述藥粉為除枇杷葉和生姜以外的藥材粉末；(2)制粒為濕法制粒；(3)干燥為65～75℃；(4)壓制成丸是以球形沖壓丸機將顆粒壓制成丸。
其中更優(yōu)選為(1)制粒為每100g藥粉(除枇杷葉和姜)加煉蜜6-10g，優(yōu)選加蜜量為8g，與枇杷葉煎煮得到的藥汁、生姜得到的姜汁及水混合使成約35ml的混合膏，濕法制粒；其中按照規(guī)定，一個處方量(除枇杷葉和姜)為2301g藥粉，一個處方量的生姜為120g，經榨取得到姜汁約是120ml，折合1ml姜汁/每克生姜，即按100g藥粉計，約加5.2ml姜汁；一個處方量的枇杷葉480g，水提取過濾濃縮后得到的提取物(即藥汁)約是160～190ml，平均約175ml，折合提取比率為0.333～0.396ml藥汁/每克枇杷葉，平均0.365ml藥汁/每克枇杷葉，即按100g藥粉計，約加21g枇杷葉水煎煮提取得到的約7-8.3ml藥汁，優(yōu)選7.67ml。
(2)干燥，優(yōu)選溫度為65～75℃；(3)壓制成丸，以球形沖壓丸機將干燥后的顆粒壓制成丸，優(yōu)選丸形為φ6.5mm，平均丸重為每100粒重21g。
上述操作過程還任選包括壓制成丸后的包衣，例如采用優(yōu)選惰性的藥用防潮型歐巴代彩色薄膜包衣材料進行薄膜包衣，優(yōu)點是既可防止藥丸吸潮，又改善了藥丸的外觀，包衣材料用量為包衣后藥丸增重不大于5％。
在另一個優(yōu)選實施方案中，制粒為每100g藥粉(除枇杷葉和生姜)，加煉蜜6-10g，枇杷葉(21g)的藥汁7-8.3ml，優(yōu)選7.67ml、生姜(5.2g)的姜汁5.2ml及水，混合后使混合膏達到35ml時，制得的顆粒最適合本發(fā)明的壓制法，其經壓制得到的新型丸劑，其各方面效果最好，尤其是溶散時限明顯縮短。
由于本發(fā)明的壓制法先制備顆粒，再壓制成丸劑，使得本發(fā)明產品溶散時限(即崩解時限)由原泛制法制備丸劑的約2小時降低到20分鐘左右，釋藥時間大為縮短，極大地提高了生物利用度。另外，本法制得的產品提高了每百粒產品的丸重的精確性，解決了原泛制法制得的傳統(tǒng)產品表面凹凸疤痕難以包薄膜衣的問題，而且，以本法制得的京制咳嗽痰喘丸為例，包衣材料從原來的每100g藥粉用滑石粉25g、糖6.5g(即包衣后成品增重30％以上)降低到薄膜包衣后成品增重在5％以下。本發(fā)明產品任選采用防潮型薄膜包衣材料，經高速包衣鍋薄膜包衣技術進行包衣，更提高了產品穩(wěn)定性，所以該劑型改良后的產品在保證療效的前提下，很大程度上改善了患者對治療的依從性。
具體實施例方式
以下結合具體實施例對本發(fā)明進行進一步的詳細闡述，并非用以限定本發(fā)明。
實施例1壓制法制備的京制咳嗽痰喘丸以下為一個處方量的京制咳嗽痰喘丸的組成和用量前胡6g 白前60g 苦杏仁(去皮炒)90g 桑葉120g麻黃42g 半夏曲(麩炒)60g 桔梗60g川貝母30g紫蘇子(炒)60g化橘紅(鹽炙)30g 紫菀60g款冬花(蜜炙)30g旋復花60g海浮石(煅)60g 馬兜鈴(蜜炙)30g茯苓60g炙甘草30g遠志(炒焦)60g 石膏120g 細辛18g五味子(醋炙)30g 桂枝(炒)30g 浙貝母60g 白芍(酒炙)60g葶藶子30g射干30g 百部(蜜炙)60g 薤白60g黃芩60g 黨參240g 大棗480g 煅蛤殼粉46.2g青黛13.8g罌粟殼(蜜炙)111g 生姜120g 枇杷葉480g制法以上三十六味，除生姜、枇杷葉外，其余前胡等三十四味粉碎成細粉，過篩，混勻。取生姜加少許水榨汁；枇杷葉加水煎煮二次，合并煎液，濾過，濾液濃縮至相對密度為1.10(50℃)的清膏(即藥汁)，加入生姜汁及適量煉蜜和水，攪勻，加入上述粉末混勻，制成顆粒，干燥，采用多沖壓丸機，以球形模具壓制成丸，包薄膜衣，即得。
具體操作如下1、制顆粒按每100g藥粉計，加煉蜜8g、藥汁約7-8.3ml、姜汁約5.2ml及適量水(約加到使混合膏為35ml)，混勻，與藥粉和坨，濕法制粒，顆粒在溫度為65～75℃烘干；2、壓丸以球形沖壓丸機將顆粒壓制成丸，丸形為φ6.5mm，平均丸重為每100粒重21g；3、采用常規(guī)的藥用包衣技術包衣。
對于100g藥粉，當相同比例的混合藥膏在35ml時，制得的顆粒最佳，最適合壓制成丸，成丸后各項指標最佳；本品為薄膜衣含蜜水丸(濃縮水蜜丸)，商品名仍為京制咳嗽痰喘丸，除去包衣后顯灰黃色；味微苦。
權利要求
1.一種制備丸劑的方法，其特征在于按傳統(tǒng)中成藥丸劑處方取適量的中藥配伍組分作為該方法的原料藥，將原料藥與適量的粘合劑蜜和/或糖和/或水混合，制粒，再將所得顆粒經壓制法制成球形的丸劑。
2.如權利要求1所述的方法，其中所述傳統(tǒng)中成藥丸劑為泛制法制得的中成藥水丸。
3.如權利要求1所述的方法，所述制顆粒過程包括采用蜜和/或糖和/或水為粘合劑，以100g藥粉計，加蜜量為0.5～30g和/或糖為0.5～30g和/或水為5～100ml，濕法制粒，顆粒過10～16目篩，25～80℃干燥；其中壓制成丸過程包括以球形沖壓片機將顆粒壓制成水丸，丸直徑為1.0～15.0mm，平均丸重為每100粒重2g～300g，硬度2～8Mpa。
4.如權利要求3所述的方法，其中加蜜量為3～10g和/或糖為0.5～30g和/或水為40～80ml。
5.如權利要求4所述的方法，任選包括包衣步驟。
6.用權利要求1-5所述任一方法制得的水丸。
7.如權利要求6所述的水丸，其中所述水丸選自京制咳嗽痰喘丸、黃連上清丸、人參健脾丸、大黃蟄蟲丸、皮膚病血毒丸、同仁大活絡丸或強心丸。
8.如權利要求6所述的水丸，為壓制法制得的京制咳嗽痰喘丸，其特征在于含蜜量為6-10％重量。
9.制備權利要求8所述京制咳嗽痰喘丸的方法，包括將傳統(tǒng)泛制法制得的京制咳嗽痰喘丸組方中的三十六味中藥，除生姜、枇杷葉外，其余三十四味粉碎成細藥粉；按1ml姜汁/1g生姜的比例將生姜榨汁；枇杷葉煎煮成藥汁，過濾，濃縮至相對密度為1.10；在該藥汁中加入所述生姜汁及煉蜜和水，按100g藥粉計，其中煉蜜的量為6-10g，再加入細藥粉中混和，和坨，制粒，干燥，壓制成丸。
10.如權利要求9所述的方法，所述壓制成丸是以球形沖壓丸機將顆粒壓制成球形的丸，任選包括對壓制水丸進行包衣。
全文摘要
本發(fā)明涉及壓制法制備丸劑的工藝，尤其是用壓制工藝制備水丸的工藝。該新工藝制得的丸劑的含蜜量較傳統(tǒng)丸劑大為減少，溶散時限較泛制水丸明顯降低，并且實現(xiàn)了傳統(tǒng)丸劑的自動化流水操作，提高了產品質量穩(wěn)定性，大大降低了生產成本。
文檔編號A61K9/20GK1583124SQ20041004559
公開日2005年2月23日 申請日期2004年6月11日 優(yōu)先權日2004年6月11日
發(fā)明者顧海鷗, 張建勛, 李志猛, 李向日, 張萍菊, 張學著, 張紹來, 胡愛萍, 袁啟忠, 王海, 陳智廣 申請人:北京同仁堂股份有限公司