專利名稱：一種復方丹參口腔崩解片及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明屬于中藥制藥領域，具體涉及一種復方丹參口腔崩解片及其制備方法。
背景技術：
心腦血管疾病是導致人類死亡的第一病種，隨著社會生活水平的提高以及人口的老齡化，心腦血管疾病藥物的研究成為藥物開發(fā)的熱點。在人類崇尚“回歸自然”的時候，中醫(yī)藥在上述疾病的預防和治療中發(fā)揮著重要的作用。以丹參、三七、冰片組成的復方制劑有著確切的療效，其中丹參發(fā)揮著主要作用。
丹參藥材的化學成分主要為水溶性成分和脂溶性成分兩類。水溶性有效成分主要是酚酸類化合物。文獻報道(杜冠華，等?；A醫(yī)學與臨床。2000，20(5)10)，丹參總酚酸具有多方面的藥理作用1.丹參總酚酸A對缺血再灌注引起的心肌細胞損傷有明顯的保護作用，丹參總酚酸表現出較強的抗缺血再灌注性心率失常作用；2.丹酚酸A、丹酚酸B以及總丹酚酸對小鼠腦缺血再灌注引起的腦損傷有保護作用，可以減少腦組織中MDA含量；3.丹酚酸有抗血栓作用；4.丹酚酸對肝、腎有保護作用；5.丹酚酸具有很強的抗氧化作用，可以清除超氧陰離子和釋放自由基，抑制脂質過氧化反應。但是丹酚酸類化合物很不穩(wěn)定，即使長時間在50-60℃加熱，也會分解變質為活性較弱或無效的其它成分，使藥理作用明顯降低或喪失。
申請?zhí)?1142288和02117923的專利均采用60-100℃的熱水提取丹參藥材中的水溶性有效成分。這些專利雖然注意到了丹酚酸類成分的受熱不穩(wěn)定性，但在提取工藝中卻沒有采取方法從根本上彌補現有技術的缺陷和不足。
超聲提取技術是利用超聲波產生強烈振動，高速度，強烈的空化效應，攪拌作用，能破壞植物藥材的細胞，使溶劑能滲透到藥材細胞中，從而加速藥材中的有效成分溶解于溶劑中。超聲技術提出率高、提取時間短、提取溫度低，特別適合對于熱不穩(wěn)定物質的提取。旋轉刮膜法適合于對熱不穩(wěn)定物質的濃縮、分離。

發(fā)明內容
基于上述原因，本發(fā)明采用超聲振蕩提取法和旋轉刮膜法純化得到丹參藥理活性很好的有效部位丹參總酚酸，提高了其在制劑中的含量，達到3mg-4mg/片，提取純化得到的丹參、三七提取物與冰片包合物、藥用輔料混合，制備成口腔崩解片，藥理實驗表明，本發(fā)明的復方丹參口腔崩解片，具有顯效迅速、藥理作用好的特點。
本發(fā)明通過以下技術方案實現的。
一.工藝制法(1)原料藥的處方為丹參450重量份，冰片8重量份，三七141重量份；(2)取丹參飲片，粉碎，加6-10倍的水，放入超聲提取罐中，進行超聲振蕩提取，時間為20-50分鐘，超聲功率為100-5400W，震蕩頻率為30-80kHZ，控制溫度為室溫，提取2-4次，過濾，合并提取液，先用85％乙醇使提取液含醇濃度60％，靜置12-24小時，保留上清液，沉淀用水溶解，過濾，濾液再加95％乙醇使溶液醇濃度為80％，靜置12-24小時，得到的上清液與上述上清液合并，用乙酸乙酯進行萃取三次，合并萃取液，用旋轉刮膜濃縮儀進行濃縮除去乙酸乙酯，，控制溫度為45℃，流速為300-500ml/min，得到丹參總酚酸濃縮液；取三七飲片，粉碎，加8-12倍水提取3-5次，每次3-5小時，過濾，合并提取液，濃縮至50℃時相對密度為1.05-1.10的溶液，上大孔吸附樹脂柱，先用6-8倍柱體積的蒸餾水洗脫，棄去洗脫液，再用濃度為20％-60％、6-8倍柱體積的乙醇洗脫，洗脫液回收乙醇至盡，濃縮干燥粉碎后，得到三七總皂苷；將冰片緩慢加入HP-β-CD水溶液中，50℃-70℃攪拌3小時，室溫下繼續(xù)攪拌5小時，過濾，得到冰片HP-β-CD包合物；(3)本發(fā)明制劑處方為丹參總酚酸濃縮液為40-60重量份，三七總皂苷為10-20重量份，冰片包合物30-60重量份，崩解劑36-51重量份，填充劑110-153重量份，矯味劑9-12重量份，潤滑劑4-5重量份；(4)稱取各制劑組分。將丹參總酚酸濃縮液、三七總皂苷、冰片包合物、崩解劑、填充劑、矯味劑混合，濕法制粒(其中干燥采用50℃干燥)，加潤滑劑壓片。
二.崩解度實驗取本發(fā)明復方丹參口腔崩解片，置于盛有5ml 37℃水的10ml的燒杯中，以30轉/分的速度攪拌。本發(fā)明口腔崩解片在40秒內全部崩解并通過2號篩。
三.丹參總酚酸和丹酚酸B的含量測定1.儀器與試藥高效液相色譜儀包括LC-10ATvp型溶劑輸送泵，SPD-10ATvp型紫外可見檢測器(日本島津公司)；N2000色譜工作站(浙江大學智能信息工程研究所)；TS-1800型分光光度計(北京普析通用儀器有限公司)；復方丹參滴丸(天津天士力制藥集團有限公司)；復方丹參口腔崩解片(北京乾露春科技有限公司實驗室提供)；2.丹酚酸B的含量測定用HPLC法測定，檢測波長288nm，標準品丹酚酸B由中國醫(yī)學科學院藥物研究所提供，供含量測定用。
3.丹參總酚酸含量＝F(A-B)+B其中A為分光光度法測定以丹酚酸B為對照計算的總酚酸含量B為高效液相色譜法測定的丹酚酸B含量F為校正因子0.6264.實驗方法參照申請?zhí)枮?1142288的專利申請文獻中的方法進行測定。
5.實驗結果見表1。
表1 兩種藥物中丹酚酸B和總丹酚酸含量比較組 別 丹酚酸B*(mg)總丹酚酸*(mg)復方丹參滴丸2.72 4.26復方丹參口腔崩解片 4.53 7.44*表示一次服用量。
注本發(fā)明復方丹參口腔崩解片每次服用量為2片，通過上述數據可以得到本發(fā)明的片劑的中的總丹酚酸含量為3.72mg/片。
結論通過上述檢測分析實驗，本發(fā)明的復方丹參口腔崩解片的丹酚酸含量在制劑中進一步提高，充分說明本發(fā)明的制備工藝具有實際意義。
四.溶出度實驗1.儀器與試藥SR-6型全自動溶出儀(美國Hanson公司)；蒸餾水(自制)；復方丹參滴丸(天津天士力制藥集團有限公司)；復方丹參口腔崩解片(北京乾露春科技有限公司實驗室提供)。
2.實驗方法按溶出度測定法(《中國藥典2000版二部附錄XC)中第二法測定。
每個容器盛有100ml的經脫氣處理的蒸餾水，加溫使水溫保持在37℃±0.5℃，攪拌槳轉速為50轉/分。放入本發(fā)明復方丹參口腔崩解片1片，于20分鐘時取2ml溶液，離心10分鐘(12000rpm)，上清液作為供試品溶液。用上述含量測定方法測定。結果見表2。
表2 兩種藥物的溶出度比較取樣時間(min)藥物0.5 1 2 4 8 12 16 20復方丹參滴丸0.86 1.281.42 1.63 1.84 2.13 2.49 2.72復方丹參口腔崩解片 3.08 3.423.77 3.96 4.18 4.33 4.53 4.53結論復方丹參口腔崩解片0.5min，溶出率即可達到50％以上，16分鐘溶出完全；而復方丹參滴丸0.5min卻只有30％，20分鐘才溶出完全。因此，本發(fā)明復方丹參口腔崩解片具有顯效迅速的特點。
五.不同工藝提取純化丹參比較實驗藥物本發(fā)明工藝超聲振蕩提取的丹參溶液為丹參提取液A1(北京乾露春科技有限公司實驗室提供)丹參提取液A2(丹參藥材粉碎，加8倍水煎煮兩次，每次2小時，水提液過濾，北京乾露春科技有限公司實驗室提供)本發(fā)明旋轉刮膜濃縮得到的濃縮液為丹參濃縮液B1(北京乾露春科技有限公司實驗室提供)丹參濃縮液B2(將丹參提取液A2進行普通加熱濃縮，北京乾露春科技有限公司實驗室提供)實驗方法稱取相同質量的丹參藥材，按照實驗三的檢測方法測定，進行提取量比較，結果見表3和表4。
表3 不同提取液中兩種成分提取量比較組 別 丹酚酸B(mg)總丹酚酸(mg)丹參提取液A1 9.56 16.82丹參提取液A2 5.27 10.33表4 不同濃縮液中兩種成分提取量比較組 別 丹酚酸B(mg)總丹酚酸(mg)丹參濃縮液B1 9.04 16.17丹參濃縮液B2 3.85 7.46本發(fā)明的超聲振蕩提取和旋轉刮膜濃縮技術比普通的提取、濃縮技術相比，可以得到更高的有效成分含量。
六.藥理實施例實施例1
對小鼠缺氧耐力的影響實驗實驗方法取健康昆明種小鼠30只，體重20～24g。隨機分成對照組，復方丹參滴丸組、復方丹參口腔崩解片組。每組10只，雌雄各半，分籠飼養(yǎng)。
以人常規(guī)治療劑量折算為小鼠的劑量。折算公式為待測動物試用劑量＝已知動物給藥量×待測動物的體表面積比值/已知動物的體表面積比值。對照組給生理鹽水，1次/d，連續(xù)13d。于末次給藥后1h，將小鼠分別置于體積為150ml磨口瓶中，內放15g鈉石灰，密閉觀察其存活時間。結果見表5。
表5 對小鼠常壓缺氧的影響(X±SD)組別鼠數(只) 平均存活時間(min)對照組 1018.43±2.24復方丹參滴丸1023.62±2.11*復方丹參口腔崩解片 1027.54±2.89*#注與對照組比較*P＜0.01；與復方丹參滴丸組比較#P＜0.05復方丹參滴丸、復方丹參崩解片均能提高小鼠常壓缺氧耐力，平均存活時間比對照組顯著延長(P＜0.01)；復方丹參崩解片和復方丹參滴丸相比，平均存活時間也有差異(P＜0.05)。說明復方丹參崩解片和復方丹參滴丸能顯著提高小鼠常壓缺氧耐力，而且復方丹參崩解片的作用強于復方丹參滴丸。
實施例2對小鼠心肌缺氧的保護作用實驗實驗方法取健康昆明種小鼠30只，體重18～22g，隨機分成3組，對照組，復方丹參滴丸組、復方丹參口腔崩解片組。每組雌雄各半，分籠飼養(yǎng)。
以人常規(guī)治療劑量折算為小鼠的劑量。折算公式為待測動物試用劑量＝已知動物給藥量×待測動物的體表面積比值/已知動物的體表面積比值。對照組給生理鹽水。給藥方法1次/d，連續(xù)6d。于末次給藥后1h用烏拉坦1.2g/kg腹腔注射麻醉，背部固定，分離氣管，以動脈夾夾閉氣管，用心電儀觀察心電，并用秒表記下小鼠夾閉氣管后至心電消失的時間。結果見表6。
表6 對小鼠心肌缺氧的影響(X±SD)組別 鼠數(只) 平均存活時間(min)對照組 10 6.37±0.74復方丹參滴丸 10 7.33±0.68*復方丹參口腔崩解片 10 8.044±0.76*#注與對照組比較*P＜0.01；與復方丹參滴丸組比較#P＜0.05復方丹參滴丸、復方丹參崩解片均能對小鼠心肌缺氧起保護作用，平均存活時間比對照組顯著延長(P＜0.01)；復方丹參崩解片和復方丹參滴丸相比，平均存活時間也有差異(P＜0.05)。說明復方丹參崩解片和復方丹參滴丸能對小鼠心肌缺氧起保護作用，而且復方丹參崩解片的作用強于復方丹參滴丸。
實施例3對缺血/再灌注損傷心肌高能磷酸化合物的影響實驗方法采用Langendorff離體心臟灌流技術，制備心肌缺血/再灌注損傷模型，利用高效液相色譜法(HPLC)測定離體大鼠心肌組織中的高能磷酸化合物的含量變化。共分4組正常對照組大鼠心臟離體后，接在灌流裝置上持續(xù)灌流75min。單純缺血再灌組先預灌15min，然后停止灌流，保持心臟溫度恒定在37℃，在無氧、無灌流液的條件下置40min，再恢復灌流20min。復方丹參滴丸保護組預灌時加復方丹參滴丸，后處理同單純缺血再灌組。復方丹參口腔崩解片保護組預灌時加復方丹參口腔崩解片，后處理同單純缺血再灌組。結果見表7。
表7 對缺血/再灌注損傷心肌高能磷酸化合物的影響(X±SD)組別腺苷酸總量(μg/100mg)正常對照組 97.68±10.46單純缺血再灌組 19.49±5.02復方丹參滴丸保護組 62.77±8.07*復方丹參口腔崩解片保護組78.26±6.83*#注與單純缺血再灌組比較*P＜0.01；與復方丹參滴丸組比較#P＜0.05腺苷酸總量＝一磷酸腺苷(AMP)+二磷酸腺苷(ADP)+三磷酸苷(ATP)復方丹參滴丸、復方丹參崩解片均能提高缺血心肌能量儲備能力，而且復方丹參崩解片的作用強于復方丹參滴丸。
結論通過以上藥理實驗表明，本發(fā)明的復方丹參口腔崩解片與市售同類品種比較具有更好的藥理作用。
七.制備實施例實施例1(1)原料藥的處方為丹參450g，冰片8g，三七141g；(2)取丹參飲片，粉碎，加6倍的水，放入超聲提取罐中，進行超聲振蕩提取，時間為20分鐘，超聲功率為100W，震蕩頻率為30kHZ，控制溫度為室溫，提取2次，過濾，合并提取液，先用85％乙醇使提取液含醇濃度60％，靜置12小時，保留上清液，沉淀用水溶解，過濾，濾液再加95％乙醇使溶液醇濃度為80％，靜置12小時，得到的上清液與上述上清液合并，用乙酸乙酯進行萃取三次，合并萃取液，用旋轉刮膜濃縮儀進行濃縮除去乙酸乙酯，，控制溫度為45℃，流速為300ml/min，得到丹參總酚酸濃縮液；取三七飲片，粉碎，加8倍水提取3次，每次3小時，過濾，合并提取液，濃縮至相對密度為1.05(50℃)的溶液，上D101型大孔吸附樹脂柱，先用6倍柱體積的蒸餾水洗脫，棄去洗脫液，再用濃度為20％、6倍柱體積的乙醇洗脫，洗脫液回收乙醇至盡，濃縮干燥粉碎后，得到三七總皂苷；將冰片緩慢加入HP-β-CD水溶液中，50℃攪拌3小時，室溫下繼續(xù)攪拌5小時，過濾，得到冰片HP-β-CD包合物；(3)本發(fā)明制劑處方為丹參總酚酸濃縮液為40克，三七總皂苷為10克，冰片包合物30克，藥用輔料低取代羥丙基纖維素51克、微晶纖維素153克、甘露醇12克、硬脂酸鎂4克；(4)稱取各制劑組分。將丹參總酚酸濃縮液、三七總皂苷、冰片包合物、崩解劑、填充劑、矯味劑混合，濕法制粒(其中干燥采用50℃干燥)，加潤滑劑壓片，得到復方丹參口腔崩解片1000片。
實施例2(1)原料藥的處方為丹參450g，冰片8g，三七141g；(2)取丹參飲片，粉碎，加10倍的水，放入超聲提取罐中，進行超聲振蕩提取，時間為50分鐘，超聲功率為5400W，震蕩頻率為80kHZ，控制溫度為室溫，提取4次，過濾，合并提取液，先用85％乙醇使提取液含醇濃度60％，靜置24小時，保留上清液，沉淀用水溶解，過濾，濾液再加95％乙醇使溶液醇濃度為80％，靜置24小時，得到的上清液與上述上清液合并，用乙酸乙酯進行萃取三次，合并萃取液，用旋轉刮膜濃縮儀進行濃縮除去乙酸乙酯，，控制溫度為45℃，流速為500ml/min，得到丹參總酚酸濃縮液；取三七飲片，粉碎，加12倍水提取5次，每次5小時，過濾，合并提取液，濃縮至相對密度為1.10(50℃)的溶液，上AB-8型大孔吸附樹脂柱，先用8倍柱體積的蒸餾水洗脫，棄去洗脫液，再用濃度為60％、8倍柱體積的乙醇洗脫，洗脫液回收乙醇至盡，濃縮干燥粉碎后，得到三七總皂苷；將冰片緩慢加入HP-β-CD水溶液中，70℃攪拌3小時，室溫下繼續(xù)攪拌5小時，過濾，得到冰片HP-β-CD包合物；(3)本發(fā)明制劑處方為丹參總酚酸濃縮液為60克，三七總皂苷為20克，冰片包合物60克，藥用輔料交聯(lián)羧甲基淀粉鈉36克、納米微晶纖維素110克、甜菊苷9克、滑石粉5克；(4)稱取各制劑組分。將丹參總酚酸濃縮液、三七總皂苷、冰片包合物、崩解劑、填充劑、矯味劑混合，濕法制粒(其中干燥采用50℃干燥)，加潤滑劑壓片，得到復方丹參口腔崩解片1000片。
實施例3(1)原料藥的處方為丹參450g，冰片8g，三七141g；(2)取丹參飲片，粉碎，加7倍的水，放入超聲提取罐中，進行超聲振蕩提取，時間為30分鐘，超聲功率為500W，震蕩頻率為35kHZ，控制溫度為室溫，提取3次，過濾，合并提取液，先用85％乙醇使提取液含醇濃度60％，靜置15小時，保留上清液，沉淀用水溶解，過濾，濾液再加95％乙醇使溶液醇濃度為80％，靜置15小時，得到的上清液與上述上清液合并，用乙酸乙酯進行萃取三次，合并萃取液，用旋轉刮膜濃縮儀進行濃縮除去乙酸乙酯，，控制溫度為45℃，流速為350ml/min，得到丹參總酚酸濃縮液；取三七飲片，粉碎，加9倍水提取4次，每次4小時，過濾，合并提取液，濃縮至相對密度為1.06(50℃)的溶液，上NKA型大孔吸附樹脂柱，先用7倍柱體積的蒸餾水洗脫，棄去洗脫液，再用濃度為30％、7倍柱體積的乙醇洗脫，洗脫液回收乙醇至盡，濃縮干燥粉碎后，得到三七總皂苷；將冰片緩慢加入HP-β-CD水溶液中，55℃攪拌3小時，室溫下繼續(xù)攪拌5小時，過濾，得到冰片HP-β-CD包合物；(3)本發(fā)明制劑處方為丹參總酚酸濃縮液為45克，三七總皂苷為15克，冰片包合物35克，藥用輔料交聯(lián)羧甲基淀粉鈉48克、納米微晶纖維素141克、甜菊苷11克、十二烷基硫酸鎂5克；(4)稱取各制劑組分。將丹參總酚酸濃縮液、三七總皂苷、冰片包合物、崩解劑、填充劑、矯味劑混合，濕法制粒(其中干燥采用50℃干燥)，加潤滑劑壓片，得到復方丹參口腔崩解片1000片。
實施例4(1)原料藥的處方為丹參450g，冰片8g，三七141g；(2)取丹參飲片，粉碎，加8倍的水，放入超聲提取罐中，進行超聲振蕩提取，時間為35分鐘，超聲功率為1200W，震蕩頻率為40kHZ，控制溫度為室溫，提取4次，過濾，合并提取液，先用85％乙醇使提取液含醇濃度60％，靜置16小時，保留上清液，沉淀用水溶解，過濾，濾液再加95％乙醇使溶液醇濃度為80％，靜置16小時，得到的上清液與上述上清液合并，用乙酸乙酯進行萃取三次，合并萃取液，用旋轉刮膜濃縮儀進行濃縮除去乙酸乙酯，，控制溫度為45℃，流速為320ml/min，得到丹參總酚酸濃縮液；取三七飲片，粉碎，加10倍水提取3次，每次5小時，過濾，合并提取液，濃縮至相對密度為1.08(50℃)的溶液，上D101型大孔吸附樹脂柱，先用6倍柱體積的蒸餾水洗脫，棄去洗脫液，再用濃度為45％、8倍柱體積的乙醇洗脫，洗脫液回收乙醇至盡，濃縮干燥粉碎后，得到三七總皂苷；將冰片緩慢加入HP-β-CD水溶液中，50℃-70℃攪拌3小時，室溫下繼續(xù)攪拌5小時，過濾，得到冰片HP-β-CD包合物；(3)本發(fā)明制劑處方為丹參總酚酸濃縮液為50克，三七總皂苷為18克，冰片包合物48克，藥用輔料交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮40克、納米微晶纖維素125克、甘露醇11克、十二烷基硫酸鎂4克；(4)稱取各制劑組分。將丹參總酚酸濃縮液、三七總皂苷、冰片包合物、崩解劑、填充劑、矯味劑混合，濕法制粒(其中干燥采用50℃干燥)，加潤滑劑壓片，得到復方丹參口腔崩解片1000片。
實施例5(1)原料藥的處方為丹參450g，冰片8g，三七141g；(2)取丹參飲片，粉碎，加6倍的水，放入超聲提取罐中，進行超聲振蕩提取，時間為50分鐘，超聲功率為3800W，震蕩頻率為60kHZ，控制溫度為室溫，提取3次，過濾，合并提取液，先用85％乙醇使提取液含醇濃度60％，靜置20小時，保留上清液，沉淀用水溶解，過濾，濾液再加95％乙醇使溶液醇濃度為80％，靜置20小時，得到的上清液與上述上清液合并，用乙酸乙酯進行萃取三次，合并萃取液，用旋轉刮膜濃縮儀進行濃縮除去乙酸乙酯，控制溫度為45℃，流速為390ml/min，得到丹參總酚酸濃縮液；取三七飲片，粉碎，加11倍水提取3次，每次5小時，過濾，合并提取液，濃縮至相對密度為1.09(50℃)的溶液，上NKA型大孔吸附樹脂柱，先用8倍柱體積的蒸餾水洗脫，棄去洗脫液，再用濃度為55％、7倍柱體積的乙醇洗脫，洗脫液回收乙醇至盡，濃縮干燥粉碎后，得到三七總皂苷；將冰片緩慢加入HP-β-CD水溶液中，65℃攪拌3小時，室溫下繼續(xù)攪拌5小時，過濾，得到冰片HP-β-CD包合物；
(3)本發(fā)明制劑處方為丹參總酚酸濃縮液為46克，三七總皂苷為12克，冰片包合物55克，藥用輔料低取代羥丙基纖維素46克、微晶纖維素126克、甘露醇10克、滑石粉5克；(4)稱取各制劑組分。將丹參總酚酸濃縮液、三七總皂苷、冰片包合物、崩解劑、填充劑、矯味劑混合，濕法制粒(其中干燥采用50℃干燥)，加潤滑劑壓片，得到復方丹參口腔崩解片1000片。
實施例6(1)原料藥的處方為丹參450g，冰片8g，三七141g；(2)取丹參飲片，粉碎，加9倍的水，放入超聲提取罐中，進行超聲振蕩提取，時間為45分鐘，超聲功率為5250W，震蕩頻率為75kHZ，控制溫度為室溫，提取2次，過濾，合并提取液，先用85％乙醇使提取液含醇濃度60％，靜置18小時，保留上清液，沉淀用水溶解，過濾，濾液再加95％乙醇使溶液醇濃度為80％，靜置20小時，得到的上清液與上述上清液合并，用乙酸乙酯進行萃取三次，合并萃取液，用旋轉刮膜濃縮儀進行濃縮除去乙酸乙酯，控制溫度為45℃，流速為420ml/min，得到丹參總酚酸濃縮液；取三七飲片，粉碎，加10倍水提取5次，每次3小時，過濾，合并提取液，濃縮至相對密度為1.07(50℃)的溶液，上D101型大孔吸附樹脂柱，先用6倍柱體積的蒸餾水洗脫，棄去洗脫液，再用濃度為50％、8倍柱體積的乙醇洗脫，洗脫液回收乙醇至盡，濃縮干燥粉碎后，得到三七總皂苷；將冰片緩慢加入HP-β-CD水溶液中，55℃攪拌3小時，室溫下繼續(xù)攪拌5小時，過濾，得到冰片HP-β-CD包合物；(3)本發(fā)明制劑處方為
丹參總酚酸濃縮液為58克，三七總皂苷為16克，冰片包合物48克，藥用輔料低取代羥丙基纖維素42克、納米微晶纖維素121克、甘露醇11克、硬脂酸鎂4克；(4)稱取各制劑組分。將丹參總酚酸濃縮液、三七總皂苷、冰片包合物、崩解劑、填充劑、矯味劑混合，濕法制粒(其中干燥采用50℃干燥)，加潤滑劑壓片，得到復方丹參口腔崩解片1000片。
實施例7(1)原料藥的處方為丹參450g，冰片8g，三七141g；(2)取丹參飲片，粉碎，加10倍的水，放入超聲提取罐中，進行超聲振蕩提取，時間為25分鐘，超聲功率為5300W，震蕩頻率為65kHZ，控制溫度為室溫，提取4次，過濾，合并提取液，先用85％乙醇使提取液含醇濃度60％，靜置12小時，保留上清液，沉淀用水溶解，過濾，濾液再加95％乙醇使溶液醇濃度為80％，靜置24小時，得到的上清液與上述上清液合并，用乙酸乙酯進行萃取三次，合并萃取液，用旋轉刮膜濃縮儀進行濃縮除去乙酸乙酯，控制溫度為45℃，流速為450ml/min，得到丹參總酚酸濃縮液；取三七飲片，粉碎，加11倍水提取4次，每次5小時，過濾，合并提取液，濃縮至相對密度為1.05-1.10(50℃)的溶液，上AB-8型大孔吸附樹脂柱，先用8倍柱體積的蒸餾水洗脫，棄去洗脫液，再用濃度為45％、8倍柱體積的乙醇洗脫，洗脫液回收乙醇至盡，濃縮干燥粉碎后，得到三七總皂苷；將冰片緩慢加入HP-β-CD水溶液中，60℃攪拌3小時，室溫下繼續(xù)攪拌5小時，過濾，得到冰片HP-β-CD包合物；(3)本發(fā)明制劑處方為
丹參總酚酸濃縮液為55克，三七總皂苷為17克，冰片包合物52克，藥用輔料共交聯(lián)羧甲基淀粉鈉41克、微晶纖維素120克、甜菊苷11克、十二烷基硫酸鎂4克；(4)稱取各制劑組分。將丹參總酚酸濃縮液、三七總皂苷、冰片包合物、崩解劑、填充劑、矯味劑混合，濕法制粒(其中干燥采用50℃干燥)，加潤滑劑壓片，得到復方丹參口腔崩解片1000片。
實施例8(1)原料藥的處方為丹參450g，冰片8g，三七141g；(2)取丹參飲片，粉碎，加8倍的水，放入超聲提取罐中，進行超聲振蕩提取，時間為45分鐘，超聲功率為4800W，震蕩頻率為60kHZ，控制溫度為室溫，提取3次，過濾，合并提取液，先用85％乙醇使提取液含醇濃度60％，靜置24小時，保留上清液，沉淀用水溶解，過濾，濾液再加95％乙醇使溶液醇濃度為80％，靜置12小時，得到的上清液與上述上清液合并，用乙酸乙酯進行萃取三次，合并萃取液，用旋轉刮膜濃縮儀進行濃縮除去乙酸乙酯，控制溫度為45℃，流速為450ml/min，得到丹參總酚酸濃縮液；取三七飲片，粉碎，加10倍水提取4次，每次4小時，過濾，合并提取液，濃縮至相對密度為1.08(50℃)的溶液，上D101型大孔吸附樹脂柱，先用6倍柱體積的蒸餾水洗脫，棄去洗脫液，再用濃度為45％、8倍柱體積的乙醇洗脫，洗脫液回收乙醇至盡，濃縮干燥粉碎后，得到三七總皂苷；將冰片緩慢加入HP-β-CD水溶液中，65℃攪拌3小時，室溫下繼續(xù)攪拌5小時，過濾，得到冰片HP-β-CD包合物；(3)本發(fā)明制劑處方為丹參總酚酸濃縮液為55克，三七總皂苷為18克，冰片包合物45克，藥用輔料羧甲基淀粉鈉37克、微晶纖維素130克、甘露醇10克、滑石粉5克；(4)稱取各制劑組分。將丹參總酚酸濃縮液、三七總皂苷、冰片包合物、崩解劑、填充劑、矯味劑混合，濕法制粒(其中干燥采用50℃干燥)，加潤滑劑壓片，得到復方丹參口腔崩解片1000片。
權利要求
1.一種復方丹參口腔崩解片，其特征在于將中藥丹參、三七中得到的提取物丹參總酚酸、三七總皂苷與冰片包合物、藥用輔料混合制備而成；其中丹參總酚酸是采用超聲震蕩提取法和旋轉刮膜法純化得到的，其在制劑中的含量為3mg-4mg/片。
2.根據權利要求書1所述的一種復方丹參口腔崩解片，其制備方法包括以下步驟(1)原料藥的處方為丹參450重量份，冰片8重量份，三七141重量份；(2)取丹參飲片，粉碎，加6-10倍的水，放入超聲提取罐中，進行超聲振蕩提取，時間為20-50分鐘，超聲功率為100-5400W，震蕩頻率為30-80kHZ，控制溫度為室溫，提取2-4次，過濾，合并提取液，先用85％乙醇使提取液含醇濃度60％，靜置12-24小時，保留上清液，沉淀用水溶解，過濾，濾液再加95％乙醇使溶液醇濃度為80％，靜置12-24小時，得到的上清液與上述上清液合并，用乙酸乙酯進行萃取三次，合并萃取液，用旋轉刮膜濃縮儀進行濃縮除去乙酸乙酯，控制溫度為45℃，流速為300-500ml/min，得到丹參總酚酸濃縮液；(3)取三七飲片，粉碎，加8-12倍水提取3-5次，每次3-5小時，過濾，合并提取液，濃縮至50℃時相對密度為1.05-1.10的溶液，上大孔吸附樹脂柱，先用6-8倍柱體積的蒸餾水洗脫，棄去洗脫液，再用濃度為20％-60％、6-8倍柱體積的乙醇洗脫，洗脫液回收乙醇至盡，濃縮干燥粉碎后，得到三七總皂苷；(4)將冰片緩慢加入HP-β-CD水溶液中，50℃-70℃攪拌3小時，室溫下繼續(xù)攪拌5小時，過濾，得到冰片HP-β-CD包合物；(5)本發(fā)明制劑處方為丹參總酚酸濃縮液為40-60重量份，三七總皂苷為10-20重量份，冰片包合物30-60重量份，崩解劑36-51重量份，填充劑110-153重量份，矯味劑9-12重量份，潤滑劑4-5重量份；(6)稱取各制劑組分，將丹參總酚酸濃縮液、三七總皂苷、冰片包合物、崩解劑、填充劑、矯味劑混合，濕法制粒，其中干燥時溫度為50℃，加潤滑劑壓片。
3.根據權利要求2所述的大孔吸附樹脂為非極性或弱極性大孔吸附樹脂。
4.根據權利要求2所述的崩解劑為低取代羥丙基纖維素、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮中的一種。
5.根據權利要求2所述的填充劑為微晶纖維素、納米微晶纖維素中的一種。
6.根據權利要求2所述的矯味劑為甘露醇、甜菊苷中的一種。
7.根據權利要求2所述的潤滑劑為硬脂酸鎂、滑石粉、十二烷基硫酸鎂中的一種。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種復方丹參口腔崩解片及其制備方法，其特征在于從中藥丹參、三七中得到的提取物與冰片包合物、藥用輔料混合，制備成口腔崩解片；其特征還在于本發(fā)明采用超聲振蕩提取法和旋轉刮膜法純化得到丹參藥理活性很好的有效部位丹參總酚酸，提高了其在制劑中的含量；藥理實驗結果表明，本發(fā)明的復方丹參口腔崩解片，具有顯效迅速、藥理作用好的特點。
文檔編號A61P9/10GK1583132SQ20041004612
公開日2005年2月23日 申請日期2004年6月1日 優(yōu)先權日2004年6月1日
發(fā)明者張海峰 申請人:張海峰