專利名稱：利福昔明的多晶形，它們的制備方法及其在藥物制劑中的應(yīng)用的制作方法
背景技術(shù)：
利福昔明(INN參見Merck Index，第13版，8304)是一種屬于利福霉素類的抗生素，特別是指在意大利專利IT1154655中描述和要求保護(hù)的吡啶并咪唑利福霉素。歐洲專利EP0161534中描述和要求保護(hù)從利福霉素O(Merck Index，第13版，8301)開始制備它的方法。
這兩篇專利都描述了利福昔明通過在適宜的溶劑或溶劑系統(tǒng)中完成結(jié)晶的一般方法進(jìn)行的提純，并在一些實(shí)施例中概略的說明了反應(yīng)所得的產(chǎn)品可以在乙醇/水為7∶3的混合物中結(jié)晶并在大氣壓和真空下均可進(jìn)行干燥。然而，上述專利中都沒披露結(jié)晶和干燥的實(shí)驗(yàn)條件，也沒披露最終產(chǎn)品的任何與眾不同的結(jié)晶特性。
先前并不知道不同多晶形物的存在，因此這兩篇專利中所描述的實(shí)驗(yàn)條件都是用于生產(chǎn)從化學(xué)觀點(diǎn)來看而不是從產(chǎn)品本身的結(jié)晶學(xué)方面來看具有適當(dāng)純度的均勻產(chǎn)品。
出乎意料的，現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)一些多晶形類型的存在，它的形成依賴于溶劑以及進(jìn)行結(jié)晶和干燥的時間和溫度條件。
在本申請中，基于這些規(guī)則的多晶形類型各自特殊的衍射圖，它們被確定為利福昔明α(

圖1)和利福昔明β(圖2)，而具有高含量無定形成分的不充分結(jié)晶類型被確定為利福昔明γ(圖3)。
利福昔明的多晶形類型通過粉末X-射線衍射來表征。
對于一個具有藥理學(xué)活性的化合物，如作為一種用于人類和獸藥的藥物制劑出售的利福昔明，這些多晶形類型的鑒別和表征以及對獲得它們的實(shí)驗(yàn)條件的定義都非常重要。眾所周知，能在藥物制劑中用作活性成分的化合物的多晶現(xiàn)象，能夠影響藥物的藥理-毒理性質(zhì)。活性成分的不同多晶形類型可以具有不同的生物利用度、溶解度、穩(wěn)定性、顏色、可壓縮性、流動性和可加工性，從而改變毒理學(xué)安全性、臨床有效性和生產(chǎn)效率特性。
不同多晶形類型的意義已經(jīng)被如下事實(shí)證實(shí)，即審批藥物上市的權(quán)威機(jī)構(gòu)要求活性成分的生產(chǎn)方法要以就生產(chǎn)批次的多晶形現(xiàn)象而言給出統(tǒng)一和合理結(jié)果的方式進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化和調(diào)控。(CPMP/QWP/96，2003-新活性物質(zhì)的化學(xué)指導(dǎo)性說明；CPMP/ICH/367/96-指導(dǎo)性說明對于新藥成分和新藥產(chǎn)品化學(xué)成分的測試方法和接受標(biāo)準(zhǔn)；實(shí)施日期2000年五月)。
在利福霉素抗生素領(lǐng)域，對于上述提及的標(biāo)準(zhǔn)化的需要已經(jīng)由HenwoodS.Q.，de Villiers M.M，Liebenberg W.和L tter A.P.，藥物發(fā)展和工業(yè)藥學(xué)，26(4)，403-408，(2000)進(jìn)一步加強(qiáng)，他們證實(shí)，通過不同方法所制得的利福平(INN)的不同生產(chǎn)批次顯示出不同的多晶形特性，并相應(yīng)顯示出不同的溶解特性和各自藥理學(xué)性質(zhì)的相應(yīng)改變。
通過使用在先專利IT1154655和EP0161534中所—般性披露的結(jié)晶和干燥方法，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)在某些實(shí)驗(yàn)條件下能制得利福昔明的不充分結(jié)晶類型，而在另外的實(shí)驗(yàn)條件下能制得其它利福昔明的結(jié)晶多晶形類型。而且，還發(fā)現(xiàn)了一些在上述專利中沒有披露的參數(shù)(如保存的條件和周圍環(huán)境的相對濕度)對多晶形的形式能產(chǎn)生令人驚訝的影響。
本專利申請中的利福昔明的多晶形類型以前沒有被發(fā)現(xiàn)過或假設(shè)過。當(dāng)時，—般的思維認(rèn)為，在所播述的條件范圍內(nèi)，不管所選擇的方法如何，不論用于結(jié)晶、干燥和保存的條件如何，均可以一直獲得唯一的均勻產(chǎn)品。
現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)α、β和γ類型的形成依賴于結(jié)晶溶劑中水的存在、產(chǎn)品結(jié)晶的溫度和干燥階段結(jié)束時存在于產(chǎn)品中的水量。
現(xiàn)合成了利福昔明的類型α、類型β和類型γ，它們是本發(fā)明的目的。
而且，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)固態(tài)利福昔明中水的存在是可逆的，所以在適宜的周圍環(huán)境條件下能發(fā)生水的吸收和/或轉(zhuǎn)讓。從而，利福昔明易于從一種類型轉(zhuǎn)變?yōu)橥瑯訛楣虘B(tài)的另—種類型而無需溶解和再結(jié)晶。例如，多晶形α通過水合作用增加水直至含量超過4.5％而轉(zhuǎn)變?yōu)槎嗑桅拢粗ㄟ^干燥失去水分直至含量低于4.5％轉(zhuǎn)變?yōu)槎嗑桅痢?br> 這些結(jié)果具有顯著的重要性，因?yàn)樗鼈兇_定了決定產(chǎn)品多晶形現(xiàn)象的先前沒有嚴(yán)格考慮到的一些步驟的工業(yè)制備條件，例如結(jié)晶產(chǎn)品的洗滌、或最終產(chǎn)品的保存條件、或保存產(chǎn)品的容器性質(zhì)。
在含利福昔明的藥物制劑的制備中，上述提及的α，β和γ類型可以作為純凈和均一的產(chǎn)品被有利的利用。
如前所述，EP0161534所經(jīng)披露和要求的從利福霉素O制備利福昔明的方法從所得產(chǎn)品的純化和鑒定方面來看它是不完善的。從合成觀點(diǎn)來看，它也顯示出一些局限性，例如，非常長的反應(yīng)時間，16到72小時，這對于工業(yè)應(yīng)用是不合適的，此外也不能將在反應(yīng)混合物中可能形成的氧化利福昔明就地還原。
因此，本發(fā)明的另一個目的是改進(jìn)的工業(yè)生產(chǎn)利福昔明α、β和γ類型的方法，這些類型作為產(chǎn)品被要求并且可在含這些活性成分的藥物制劑的制備中用作確定的和均一的活性成分。
發(fā)明概述如上所述，抗生素利福昔明(INN)的α類型、β類型和γ類型、其制備方法以及它們在口服或局部給藥的藥物制劑制備中的應(yīng)用，是本發(fā)明的目標(biāo)。
本發(fā)明的一個實(shí)施方案包括在40℃到60℃的溫度下，將1摩爾當(dāng)量利福霉素O與過量的2-氨基-4-甲基嘧啶，優(yōu)選2.0-3.5摩爾當(dāng)量，在由水和乙醇組成的體積比為1∶1到2∶1的溶劑混合物中，持續(xù)反應(yīng)2-8小時。
為了減少在反應(yīng)中所形成的被氧化的利福昔明的量，反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)物冷卻至室溫，并添加在水、乙醇和濃鹽酸混合物中的抗壞血酸溶液，同時伴隨劇烈的攪拌。最后為了較好的除去反應(yīng)中所使用的過量的2-氨基-4-甲基嘧啶，進(jìn)一步滴加濃鹽酸將PH值調(diào)至約2.0。過濾懸浮液，用反應(yīng)中所用的相同的溶劑混合物水/乙醇洗滌所得固體。如此而得的半成品被稱為“利福昔明粗品”。
利福昔明粗品能直接進(jìn)行隨后的純化步驟?；蛘呷绻氤善沸枰４孑^長的時間，則可以在低于65℃的溫度下真空中將利福昔明粗品干燥6-24小時，這樣制得的半成品被稱為“干燥的利福昔明粗品”。
如此所得的利福昔明粗品和/或干燥的利福昔明粗品的純化包括，在45℃到65℃的溫度下將它們?nèi)芙庠谝掖贾?，添加水進(jìn)行結(jié)晶，水以重量計(jì)優(yōu)選為相對于溶解所用的乙醇量的15％到70％，并在50℃到0℃溫度下伴隨攪拌保持所得的懸浮液4-36小時。
過濾懸浮液并用水洗滌所得的固體，在室溫到105℃之間，在真空或常壓下用或不用干燥劑干燥2-72小時。
α、β和γ類型的獲得依賴于對結(jié)晶所選擇的條件。特別是，用于進(jìn)行結(jié)晶的溶劑混合物的組成、結(jié)晶后反應(yīng)混合物的保持溫度以及在溫度持續(xù)的時間被證明是關(guān)鍵的。
更準(zhǔn)確的來講，利福昔明γ的制備包括，為了引發(fā)沉淀將溶液溫度調(diào)至28℃到32℃，所得的懸浮液進(jìn)一步冷卻至0℃并在該溫度下保持6-24小時。
過濾所得的懸浮液，用軟化水洗滌固體并干燥直至水含量為1.0％到2.0％。
利福昔明α和β的制備包括，為了引發(fā)結(jié)晶首先將溫度調(diào)至28℃到32℃，隨后將懸浮液的溫度調(diào)至40℃到50℃并在該溫度下保持6-24小時，然后在15分鐘到1小時內(nèi)將懸浮液迅速冷卻至0℃，過濾，用水洗滌固體然后干燥。
在制備利福昔明的α和β多晶形類型中，干燥步驟起了重要的作用，必須通過測定水含量的適宜方法進(jìn)行檢測，例如用Karl Fisher方法檢查干燥后產(chǎn)品中殘余的水量。
干燥過程中利福昔明α和利福昔明β的制備依賴于最終殘余的水量是高于還是低于4.5％，而不是水百分比的這一嚴(yán)格限制所要求的壓力和溫度的實(shí)驗(yàn)條件。事實(shí)上，具有較高或較低含水量的這兩種多晶形類型，可以通過在室溫或較高溫度下，在真空或常壓下，存在或不存在干燥劑的情況下干燥而得，條件是干燥進(jìn)行達(dá)到每種多晶形類型的特征性水百分比所需的時間。
多晶形類型β的制備包括，產(chǎn)品干燥、結(jié)晶并用水洗滌，通過Karl Fisher方法測定的含水量高于4.5％，優(yōu)選為5.0％到6.0％時停止。多晶形類型α通過繼續(xù)干燥直至含水量低于4.5％，優(yōu)選為2.0％到3.0％時制得。利福昔明的α、β和γ類型都是吸濕的，它們在周圍環(huán)境中壓力和濕度的適宜條件下通過可逆的方式吸收水并易于從一種類型轉(zhuǎn)變?yōu)榱硪环N類型。
多晶形類型α，在相對濕度高于50％的周圍環(huán)境中保存12到48小時，轉(zhuǎn)變?yōu)槎嗑晤愋挺?，反之，多晶形類型β通過干燥直至含水量低于4.5％，優(yōu)選為2.0％到3.0％，轉(zhuǎn)變?yōu)槎嗑晤愋挺痢?br> 另一種類型的轉(zhuǎn)變發(fā)生在類型γ和類型α和β之間。它的發(fā)生依賴于利福昔明沉淀過程中所保持的溫度。
特別是，類型γ可以通過在劇烈攪拌下，在溫度38℃到50℃下，將利福昔明類型γ在乙醇/水為7∶3(V/V)的溶劑混合物中的懸浮液保持較長的時間，優(yōu)選6到36個小時，從而轉(zhuǎn)變?yōu)轭愋挺粱颚隆?br> 過濾并用軟化水洗滌，然后干燥直至含水量高于4.5％，優(yōu)選為5.0％到6.0％，從而形成多晶形類型β，繼續(xù)干燥直至含水量低于4.5％，優(yōu)選為2.0％到3.0％，就形成類型α。
利福昔明α和β可以通過將它們?nèi)芙庠谝掖贾?，然后按先前所描述的類型γ的制備來處理所得溶液從而轉(zhuǎn)變成利福昔明γ。
在本發(fā)明的范圍中，這些從一種類型到另一種類型的轉(zhuǎn)變非常重要，因?yàn)樗鼈兛梢猿蔀橛糜讷@得藥物制劑生產(chǎn)所需類型的可供選擇的一種制備方法。因此，允許以有效的工業(yè)方式將利福昔明γ轉(zhuǎn)變?yōu)槔Ｎ裘鳓粱颚碌姆椒?，允許以有效的工業(yè)方式將利福昔明α或β轉(zhuǎn)變?yōu)槔Ｎ裘鳓玫姆椒ǎ试S以有效的工業(yè)方式將利福昔明α轉(zhuǎn)變?yōu)槔Ｎ裘鳓禄驅(qū)⒗Ｎ裘鳓罗D(zhuǎn)變?yōu)槔Ｎ裘鳓恋姆椒?，都是本發(fā)明的重要部分。
涉及利福昔明γ轉(zhuǎn)變?yōu)槔Ｎ裘鳓粱颚碌姆椒ò▽⒗Ｎ裘鳓脩腋≡谝掖?水體積比為7∶3的溶劑混合物中，加熱懸浮液直至溫度達(dá)到38℃到50℃，在該溫度下劇烈攪拌6到36小時。隨后過濾懸浮液，固體用水洗滌并干燥，當(dāng)干燥進(jìn)行至用Karl Fisher方法測定的含水量為5.0％到6.0％時就形成了多晶形類型β，當(dāng)繼續(xù)干燥至含水量為2.0％到3.0％時就形成了多晶形類型α。
從利福昔明α或β制備類型γ的方法包括，攪拌下，在50℃到60℃在乙醇中溶解α或β類型，加入軟化水直至乙醇/水的體積比為7∶3，在劇烈攪拌下冷卻溶液至30℃，冷卻大量的沉淀物至0℃，在0℃劇烈攪拌懸浮液6到24小時。過濾懸浮液，用水洗滌固體并干燥直至含水量低于2.0％，從而制得利福昔明γ。
涉及將利福昔明α轉(zhuǎn)變?yōu)棣碌姆椒ò?，為了使粉末中的含水量高?.5％，將利福昔明α粉末形式在相對濕度高于50％的周圍環(huán)境中保持一段必需的時間，通常是12到48小時。
涉及將利福昔明β轉(zhuǎn)變?yōu)棣恋姆椒ò?，為了使粉末中的含水量低?.5％，優(yōu)選為2.0％到3.0％，將利福昔明β粉末形式在室溫到105℃，在真空下或正常壓力條件下，用或不用干燥劑干燥2到72個小時。
從上述討論可以看出，在產(chǎn)品的保存階段必需特別小心以使周圍環(huán)境條件不會改變產(chǎn)品的含水量。這些可以通過將產(chǎn)品保存在含水量隨外部環(huán)境沒有顯著改變的具有控制的濕度的環(huán)境中或密閉容器中來實(shí)現(xiàn)。
被稱為利福昔明α的多晶形其特征是含水量低于4.5％，優(yōu)選為2.0％到3.0％，其粉末X-射線衍射圖(參見圖1)在6.6°；7.4°；7.9°；8.8°；10.5°；11.1°；11.8°；12.9°；17.6°；18.5°；19.7°；21.0°；21.4°；22.1°的2θ衍射角顯示出峰值。被稱為利福昔明β的多晶形其特征是含水量高于4.5％，優(yōu)選為5.0％到6.0％，其粉末X-射線衍射圖(參見圖2)在5.4°；6.4°；7.0°；7.8°；9.0°；10.4°；13.1°；14.4°；17.1°；17.9°；18.3°；20.9°的2θ衍射角顯示出峰值。
被稱為利福昔明γ的多晶形，其特征是由于不充分結(jié)晶而顯示出很差的粉末X-射線衍射圖；在5.0°；7.1°；8.4°的2θ衍射角顯示出顯著峰值(參見圖3)。
衍射通過能進(jìn)行Bragg-Brentano幾何學(xué)處理的Philips X’Pert儀器并在以下工作條件下完成X-射線管銅使用的放射物K(α1)，K(α2)發(fā)生器的電壓和電流KV40，mA40單色儀石墨步長0.02每步時間1.25秒起始和最終角2θ值3.0°÷30.0°通過Karl Fisher方法進(jìn)行分析樣品中含水量的評估。
類型α、β和γ能有利的用于口服和局部給藥的具有抗生素活性的包含利福昔明的藥物制劑的生產(chǎn)中。劑量通常為每個成人每天10mg到10g，優(yōu)選20mg到5g。如果利福昔明α、β或γ與其它已知的抗生素如紅霉素、氟喹諾酮、萬古霉素、四環(huán)素、甲氧芐啶、梭鏈孢酸、異煙肼、磷霉素、氯法齊明、氨苯砜或氨基糖苷類聯(lián)合使用的話，利福昔明的劑量可以作適當(dāng)?shù)恼{(diào)整。
用于口服給藥的藥物制劑包含利福昔明α或β或γ與常用賦形劑如稀釋劑例如甘露醇、乳糖和山梨糖醇；粘合劑例如淀粉、明膠、蔗糖、纖維素衍生物、天然樹膠和聚乙烯吡咯烷酮；潤滑劑例如滑石粉、硬脂酸鹽、氫化植物油、聚乙二醇和膠態(tài)二氧化硅；崩解劑例如淀粉、纖維素、藻酸鹽、樹膠和網(wǎng)狀聚合物；著色劑、矯味劑和甜味劑。
本發(fā)明的范圍包括所有能通過口服途徑給藥的固體制劑，例如包衣和未包衣的片劑、軟和硬明膠制得的膠囊、糖衣丸劑、糖錠劑、糯米紙囊劑、丸劑和密封包裝的散劑。
用于局部給藥的藥物制劑包含利福昔明α或β或γ與常用的賦形劑例如白凡士林、白蠟、羊毛脂及其衍生物、硬脂醇、丙二醇、十二烷基硫酸鈉、脂族聚氧乙烯醇的醚、脂族聚氧乙烯酸的酯、失水山梨糖醇單硬脂酸酯、甘油單硬脂酸酯、丙二醇單硬脂酸酯、聚乙二醇、甲基纖維素、羥甲基丙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、膠態(tài)硅酸鋁和硅酸鎂、藻酸鈉。
本發(fā)明的范圍包括所有局部制劑，例如油膏劑、香膏劑、乳膏劑、凝膠劑和洗劑。
下文將通過一些不限制本發(fā)明的實(shí)施例進(jìn)行舉例說明。結(jié)果說明了類型α、β和γ能通過上述提及的結(jié)晶和干燥條件處理制得。
實(shí)施例1利福昔明粗品和干燥的利福昔明粗品的制備在室溫下，在配有機(jī)械攪拌器、溫度計(jì)和回流冷凝器的三頸瓶中，按順序加入120ml軟化水、96ml乙醇、63.5g利福霉素O和27.2g 2-氨基-4-甲基吡啶。加料結(jié)束后，將混合物加熱至47±3℃，在該溫度下攪拌5小時，然后冷卻至20±3℃，在30分鐘內(nèi)添加另外制備的由9ml軟化水、12.6ml乙醇、1.68g抗壞血酸和9.28g濃鹽酸組成的混合物。添加結(jié)束后，在內(nèi)部溫度20±3℃下持續(xù)攪拌混合物30分鐘，隨后在同樣的溫度下，滴加7.72g濃鹽酸直至pH值為2.0。
滴加結(jié)束后，在內(nèi)部溫度20℃下繼續(xù)攪拌混合物30分鐘，然后過濾沉淀物并用由軟化水32ml和乙醇25ml組成的混合物洗滌。如此得到的“利福昔明粗品”(89.2g)在室溫下在真空中干燥12小時得到64.4g“干燥的利福昔明粗品”，其顯示出相當(dāng)于多晶形類型β的衍射圖及5.6％的含水量。產(chǎn)品在真空下通過進(jìn)一步干燥直至恒重所得的62.2g干燥的利福昔明粗品具有相當(dāng)于多晶形類型α的衍射圖及2.2％的含水量。
因?yàn)楫a(chǎn)品是吸濕性的，所以所得的多晶形類型是可逆的依賴于相對濕度和暴露時間，多晶形類型α從空氣濕氣中吸收水，使含水量高于4.5％從而轉(zhuǎn)變成多晶形類型β；反之，多晶形類型β通過干燥失去部分的水，使含水量為2.0％到3.0％，從而轉(zhuǎn)變?yōu)槎嗑晤愋挺痢?br> 實(shí)施例2利福昔明γ的制備在室溫下，在配有機(jī)械攪拌器、溫度計(jì)和回流冷凝器的三頸瓶中，加入163ml乙醇和62.2g干燥的利福昔明粗品。將懸浮液加熱至57±3℃并攪拌直至固體完全溶解，在該溫度下在30分鐘內(nèi)添加70ml軟化水。添加結(jié)束后，在40分鐘內(nèi)將溫度降至30℃并保持在該溫度下直至有大量的結(jié)晶，然后在2小時內(nèi)將溫度進(jìn)一步降至0℃并在該溫度下保持6小時。然后過濾懸浮液，用軟化水180g洗滌固體。
在室溫下在真空中干燥直至恒重，制得52.7g含水量為1.5％的純利福昔明γ。
類型γ的特征在于粉末X-射線衍射圖在5.0°；7.1°；8.4°的2θ衍射角顯示出顯著峰。
實(shí)施例3利福昔明α的制備在室溫下，在配有機(jī)械攪拌器、溫度計(jì)和回流冷凝器的三頸瓶中，加入62.2g干燥的利福昔明粗品和163ml乙醇。將懸浮液加熱至57±3℃直至固體完全溶解，然后在該溫度下在30分鐘內(nèi)添加70ml軟化水。添加結(jié)束后，在40分鐘內(nèi)將溫度降至30℃并保持在該溫度下直至有大量的結(jié)晶。隨后將懸浮液溫度調(diào)至大約40℃并在該溫度下攪拌20小時，然后在30分鐘內(nèi)將溫度降至0℃并立即過濾懸浮液。用180ml軟化水洗滌固體，并在室溫下真空中干燥直至恒重，制得51.9g含水量為2.5％的利福昔明α，其粉末X-射線衍射圖在6.6°；7.4°；7.9°；8.8°；10.5°；11.1°；11.8°；12.9°；17.6°；18.5°；19.7°；21.0°；21.4°；22.1°的2θ衍射角顯示出峰值。
實(shí)施例4利福昔明α的制備在室溫下，在配有機(jī)械攪拌器、溫度計(jì)和回流冷凝器的三頸瓶中，加入89.2g利福昔明粗品和170ml乙醇，然后將懸浮液加熱至57±3℃直至固體完全溶解。將溫度調(diào)至50℃并在該溫度下在30分鐘內(nèi)添加51.7ml軟化水。添加結(jié)束后，在1小時內(nèi)將懸浮液溫度調(diào)至30℃并保持在該溫度下30分鐘得到大量的結(jié)晶。隨后將懸浮液溫度調(diào)至40℃并在該溫度下攪拌20小時，然后在30分鐘內(nèi)將溫度降至0℃并立即過濾懸浮液。用240ml軟化水洗滌固體，并在65℃下真空中干燥直至恒重，制得46.7g含水量為2.5％的利福昔明α。
實(shí)施例5利福昔明α的制備重復(fù)實(shí)施例3，同時將其中懸浮液所保持的溫度提高至50℃并將在該溫度下的持續(xù)時間減至7小時。所得的產(chǎn)品等同于實(shí)施例3所得。
實(shí)施例6利福昔明β的制備根據(jù)實(shí)施例3中所描述的方法對干燥的利福昔明粗品進(jìn)行結(jié)晶。通過KarlFisher方法對在室溫下真空中的干燥進(jìn)行檢測，當(dāng)含水量達(dá)到5.0％時停止干燥制得52.6g利福昔明β，其特征在于粉末X-射線衍射圖在5.4°；6.4°；7.0°；7.8°；9.0°；10.4°；13.1°；14.4°；17.1°；17.9°；183°；20.9°的2θ角顯示出峰值。
實(shí)施例7開始于利福昔明γ的利福昔明α的制備在配有冷凝器、溫度計(jì)和機(jī)械攪拌器的50ml瓶中，將5g利福昔明γ懸浮在由13ml乙醇和5.6ml水組成的混合物中，在24小時內(nèi)將該懸浮液加熱至40℃并伴隨攪拌。隨后過濾懸浮液并用水洗滌固體，然后在室溫下真空中干燥至恒重，制得4g利福昔明，其顯示出相當(dāng)于多晶形類型α的X-射線衍射圖及2.6％的含水量。
實(shí)施例8開始于利福昔明α的利福昔明γ的制備在250ml配有回流冷凝器、溫度計(jì)和機(jī)械攪拌器的三頸瓶中，加入15g利福昔明α和52.4ml乙醇；將懸浮液加熱至50℃并攪拌直至固體完全溶解。
在30分鐘內(nèi)，在透明的溶液中加入22.5ml水并攪拌，冷卻至30℃并在該溫度下保持30分鐘。將所得懸浮液冷卻至0℃并在該溫度下劇烈攪拌6小時。這段時期后，移取部分懸浮液，過濾，用軟化水洗滌并在30℃下真空中干燥直至恒重。
如此所得的3.7g產(chǎn)品，顯示出相當(dāng)于類型γ的衍射圖及1.7％的含水量。
殘余的部分懸浮液保持在0℃進(jìn)一步劇烈攪拌18小時，隨后過濾，用軟化水洗滌，在30℃下真空中干燥直至恒重。得到的9g產(chǎn)品顯示出相當(dāng)于類型γ的衍射圖及1.6％的含水量。
實(shí)施例9開始于利福昔明β的利福昔明α的制備在30℃下真空中，將5g含水量為5.0％的利福昔明β干燥8小時得到4.85g含水量為2.3％的利福昔明α。
實(shí)施例10開始于利福昔明α的利福昔明β的制備將5g含水量為2.5％的利福昔明α在由四水合硝酸鈣飽和水溶液形成的相對濕度為56％的空氣中保持40小時。這段時期后，制得5.17g含水量為5.9％的利福昔明β。
權(quán)利要求
1.抗生素利福昔明的一種多晶形，純化的利福昔明α，其中所述的利福昔明α具有低于4.5％的含水量，展現(xiàn)的粉末X-射線衍射圖在6.6°；7.4°；7.9°；8.8°；10.5°；11.1°；11.8°；12.9°；17.6°；18.5°；19.7°；21.0°；21.4°；22.1°的2θ衍射角顯示出峰值。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的利福昔明α，其中所述的含水量為2.0％到3.0％。
3.抗生素利福昔明的一種多晶形，純化的利福昔明β，其中所述的利福昔明β具有高于4.5％的含水量，展現(xiàn)的粉末X-射線衍射圖在5.4°；6.4°；7.0°；7.8°；9.0°；10.4°；13.1°；14.4°；17.1°；17.9°；183°；20.9°的2θ衍射角顯示出峰值。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的利福昔明β，其中所述的含水量為5.0％到6.0％。
5.抗生素利福昔明的一種多晶形，純化的利福昔明γ，其中所述的利福昔明γ具有1.0％到2.0％的含水量，展現(xiàn)的粉末X-射線衍射圖顯示出大體的無定形圖案和少量在5.0°；7.1°；8.4°的2θ衍射角的顯著峰值。
6.利福昔明α、β和γ的制備方法，包括在40℃到60℃的溫度下，將1摩爾當(dāng)量利福霉素O和過量的2-氨基-4-甲基吡啶在由水和乙醇組成的體積比為1∶1到2∶1的溶劑混合物中，持續(xù)反應(yīng)2-8小時，在室溫下用在水、乙醇和濃鹽酸混合物中的抗壞血酸溶液處理反應(yīng)混合物，用濃鹽酸將反應(yīng)物的pH值調(diào)至2.0，過濾懸浮液，用水/乙醇溶劑混合物洗滌任何所得固體，制得利福昔明粗品，在45℃到65℃的溫度下，將利福昔明粗品溶解在乙醇中進(jìn)行純化，通過添加水，并在4到36小時內(nèi)，在攪拌下將懸浮液溫度降至0℃到50℃來將利福昔明粗品沉淀，過濾懸浮液，用水洗滌所得固體，和在室溫到105℃，在真空或正常壓力條件下，用或不用干燥劑干燥2到72小時。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中所述的2-氨基-4-甲基吡啶為2.0到3.5摩爾。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中所添加的用于沉淀利福昔明粗品的水以重量計(jì)為相對于溶解所用的乙醇量的15％到70％。
9.根據(jù)權(quán)利要求6的利福昔明α的制備方法，其中在利福昔明粗品中加入水后，為了引發(fā)結(jié)晶將溫度降至28℃到32℃，在40℃到50℃，攪拌所得的懸浮液6到24小時，冷卻懸浮液至0℃并保持15分鐘到1小時，過濾懸浮液，用水洗滌所得固體，和干燥洗滌后的固體直至含水量低于4.5％。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的方法，其中所述的含水量為2.0％到3.0％。
11.根據(jù)權(quán)利要求6的利福昔明β的制備方法，其中在利福昔明粗品中加入水后，為了引發(fā)結(jié)晶將溫度降至28℃到32℃，在40℃到50℃，攪拌所得的懸浮液6到24小時，冷卻懸浮液至0℃并保持15分鐘到1小時，過濾懸浮液，用水洗滌所得固體，和干燥洗滌后的固體直至含水量高于4.5％。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的方法，其中所述的含水量為5.0％到6.0％。
13.根據(jù)權(quán)利要求6的利福昔明γ的制備方法，其中在利福昔明粗品中加入水后，為了引發(fā)結(jié)晶將溫度降至28℃到32℃，冷卻所得的懸浮液至0℃并保持6到24小時，過濾懸浮液，用水洗滌所得固體，和干燥洗滌后的固體直至含水量為1.0％到2.0％。
14.利福昔明α的制備方法，包括將利福昔明γ懸浮在乙醇/水體積比為7∶3的溶劑混合物中，在38℃到50℃下加熱懸浮液，并攪拌6到36小時，過濾懸浮液，用水洗滌所得固體，和干燥洗滌后的固體直至含水量低于4.5％。
15.根據(jù)權(quán)利要求14的方法，其中所述的含水量為2.0％到3.0％。
16.利福昔明β的制備方法，包括將利福昔明γ懸浮在乙醇/水體積比為7∶3的溶劑混合物中，在38℃到50℃下加熱懸浮液，并攪拌6到36小時，過濾懸浮液，用水洗滌所得固體，和干燥洗滌后的固體直至含水量高于4.5％。
17.根據(jù)權(quán)利要求16的方法，其中所述的含水量為5.0％到6.0％。
18.利福昔明γ的制備方法，包括在50℃到60℃，將利福昔明α或β溶解在乙醇中，添加軟化水直至乙醇/水體積比為7∶3，劇烈攪拌下冷卻溶液至30℃，進(jìn)一步冷卻所得懸浮液至0℃并保持6到24小時，過濾所述懸浮液，用水洗滌所得固體，和干燥固體直至含水量低于2.0％。
19.利福昔明β的制備方法，包括將利福昔明α置于相對濕度高于50％的周圍環(huán)境中12到48小時，直至所述的利福昔明α轉(zhuǎn)變?yōu)槔Ｎ裘鳓隆?br> 20.利福昔明α的制備方法，包括在室溫到105℃之間，在大氣壓下或在真空下，或在干燥劑的存在下干燥利福昔明β2到72小時，直至所述的利福昔明β轉(zhuǎn)變?yōu)槔Ｎ裘鳓痢?br> 21.一種組合物，該組合物包含預(yù)定量的利福昔明α、利福昔明β或利福昔明γ與適于口服給藥的賦形劑。
22.根據(jù)權(quán)利要求21的組合物，其中所述的賦形劑適于生產(chǎn)包衣和未包衣的片劑、軟和硬明膠膠囊、糖衣丸劑、糖錠劑、糯米紙襄劑、丸劑和散劑。
23.一種組合物，該組合物包含預(yù)定量的利福昔明α、利福昔明β或利福昔明γ與適于局部給藥的賦形劑。
24.根據(jù)權(quán)利要求23的組合物，其中所述的賦形劑適于生產(chǎn)油膏劑、香膏劑、乳膏劑、凝膠劑和洗劑。
25.一種組合物，該組合物包含預(yù)定量的利福昔明α、利福昔明β或利福昔明γ或它們的任意組合與可藥用的賦形劑。
26.一種組合物，該組合物包含根據(jù)權(quán)利要求1所述的利福昔明α與可藥用的賦形劑。
27.一種組合物，該組合物包含根據(jù)權(quán)利要求3所述的利福昔明β與可藥用的賦形劑。
28.一種組合物，該組合物包含根據(jù)權(quán)利要求5所述的利福昔明γ與可藥用的賦形劑。
全文摘要
本發(fā)明公開了利福昔明(INN)抗生素的結(jié)晶多晶形類型，它們被稱為利福昔明α和利福昔明β，不充分的結(jié)晶類型被稱為利福昔明γ。這些類型可用于口服和局部給藥的藥物制劑的制備，并能通過在乙醇中熱溶解利福昔明粗品和在規(guī)定溫度滴加水從而引起產(chǎn)品結(jié)晶并持續(xù)規(guī)定的時間從而完成結(jié)晶過程的方式制得。在控制的條件下，干燥結(jié)晶體直至最終產(chǎn)品達(dá)到特定的含水量。
文檔編號A61K31/44GK1613858SQ20041004776
公開日2005年5月11日 申請日期2004年3月16日 優(yōu)先權(quán)日2003年11月7日
發(fā)明者G·C·維斯科米, M·坎帕納, D·布拉加, D·孔福爾蒂尼, V·坎納塔, D·塞韋里尼, P·里吉, G·羅西尼 申請人:阿爾法瓦塞爾曼有限公司