專利名稱：全長人甲狀旁腺激素的新用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及全長人甲狀旁腺激素的新用途，特別涉及全長人甲狀旁腺激素在制備促進(jìn)骨折愈合藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
在當(dāng)今生活節(jié)奏大大加快的社會中，交通事故及其他意外事故頻發(fā)，發(fā)生骨折的人數(shù)逐年上升。此外，隨著人口老齡化，因骨質(zhì)疏松、行動不便或腫瘤骨轉(zhuǎn)移等所致骨折的人數(shù)也在不斷增加。在美國每年約有800-1000萬例骨折，其中超過100萬需要住院治療，每年用于骨折治療的費用超過200億美元。據(jù)不完全統(tǒng)計，我國每年約有650萬骨折患者。骨折病人一般都要經(jīng)過3個月左右的骨折愈合時間，一些病人還需要長期住院治療。老年骨折患者有三分之一以上完全喪失生活自理能力，影響老年人的生活質(zhì)量，增加醫(yī)療、護(hù)理費用，給家庭、社會帶來沉重的負(fù)擔(dān)。迄今為止臨床上骨折主要治療方式仍以人工復(fù)位，固定后自然恢復(fù)為主。在我國，目前臨床上使用的促進(jìn)骨愈合藥物絕大多數(shù)為以活血化瘀為主的中藥制劑，如傷科接骨片、接骨散、骨愈片等。這些藥物主要作用是促進(jìn)局部血液供應(yīng)。目前臨床應(yīng)用還缺少以促進(jìn)骨痂形成，提高骨折愈合質(zhì)量和生物力學(xué)指標(biāo)的藥物。
近年來文獻(xiàn)報道，一些多肽類藥物可以促進(jìn)骨折愈合，如局部給予成纖維細(xì)胞生長因子能加快猴子的骨折愈合(Kawaguchi H，et al.The Journal of ClinicalEndocrinology and Metabolism，2001，86(2)875-880)。
發(fā)明創(chuàng)造內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供全長人甲狀旁腺激素(PTH1-84)的新用途，即全長人甲狀旁腺激素(PTH1-84)在制備促進(jìn)骨折愈合藥物中的應(yīng)用。
所述全長人甲狀旁腺激素是由84個氨基酸殘基組成的多肽，可按照2003年04月09日公開的CN 1408865A中所述的方法進(jìn)行合成。
所述骨折包括外傷性骨折和骨質(zhì)疏松性骨折，例如髖部、股骨頸部腕部、椎骨、脊柱、肋骨、胸骨、橈骨、尺骨、脛骨、膝蓋骨、鎖骨、骨盆、肱骨、手指、腳趾、面部和踝部的骨折。
需要的時候，在上述藥物中還可以加入一種或多種藥學(xué)上可接受的載體。所述載體包括藥學(xué)領(lǐng)域常規(guī)的稀釋劑、賦形劑、填充劑、粘合劑、濕潤劑、崩解劑、吸收促進(jìn)劑、表面活性劑、吸附載體等。
本發(fā)明的藥物可以制成注射液、粉劑、噴霧劑、滴鼻劑、膏劑或霜劑等多種形式。上述各種劑型的藥物均可以按照藥學(xué)領(lǐng)域的常規(guī)方法制備。
PTH1-84可全身給藥用來治療骨折，如皮下注射、肺部給藥、鼻內(nèi)給藥、透皮給藥等。
PTH1-84的具體劑量將依賴于病情的嚴(yán)重性、給藥途徑以及臨床醫(yī)生所決定的有關(guān)因素。一般情況下，每日劑量大約在1-10微克/公斤體重范圍。用藥時間根據(jù)損傷的嚴(yán)重程度，可持續(xù)用藥數(shù)周或數(shù)月。
實驗證明，全長人甲狀旁腺激素可提高骨折骨重量、骨密度和愈合質(zhì)量，并呈現(xiàn)較好的量效關(guān)系。
具體實施例方式
實施例1、PTH1-84促進(jìn)大鼠脛骨骨折愈合建立大鼠右脛骨骨折模型使用體重約250克SD大鼠，1％戊巴比妥鈉腹腔麻醉后，在右后肢膝關(guān)節(jié)脛骨平臺處垂直鉆孔，將直徑為0.8mm克氏針打入髓內(nèi)腔，用骨折器造成右脛骨中段橫斷型骨折，得到大鼠右脛骨骨折模型。
動物在手術(shù)后次日，隨機(jī)分為空白觀察組、手術(shù)對照組、20μg PTH1-84/kg組、80μg PTH1-84/kg組、160μg PTH1-84/kg組、320μg PTH1-84/kg組，每組10只，動物雌雄各半。每日皮下注射途徑給藥1次，連續(xù)30天。最后1次給藥后次日，處死動物，取出左右脛骨、左右股骨，仔細(xì)分離骨骼上的軟組織，稱重后置于-20℃保存以備檢測。用LUNAR雙能X線吸收測量儀測定左右脛骨的骨密度(BMD，g/cm2)。采用CMT6303型電子萬能試驗機(jī)均速加載，三點彎曲加壓試驗，跨距2cm，加載速度3mm/min，測定最大承載彎曲力量(單位牛頓)。
結(jié)果如表1-表6所示，表明給予PTH1-84可以提高骨折骨重量、骨密度和愈合質(zhì)量，并呈現(xiàn)較好的量效關(guān)系。
表1.PTH1-84對雄鼠骨折骨(右側(cè)脛骨)重量的影響


注*P＜0.05，**P＜0.01 vs手術(shù)對照組表2.PTH1-84對雌鼠骨折骨(右側(cè)脛骨)重量的影響

注*P＜0.05，**P＜0.01 vs手術(shù)對照組表3.PTH1-84對雄鼠骨折骨(右側(cè)脛骨)骨密度的影響

注*P＜0.05，**P＜0.01 vs手術(shù)對照組表4.PTH1-84對雌鼠骨折骨(右側(cè)脛骨)骨密度的影響


注*P＜0.05，**P＜0.01 vs手術(shù)對照組表5.PTH1-84對雄鼠骨折骨(右側(cè)脛骨)生物力學(xué)指標(biāo)的影響

注*P＜0.05，**P＜0.01 vs手術(shù)對照組表6.PTH1-84對雌鼠骨折骨(右側(cè)脛骨)生物力學(xué)指標(biāo)的影響

注*P＜0.05，**P＜0.01 vs手術(shù)對照組實施例2、PTH1-84促進(jìn)骨質(zhì)疏松大鼠脛骨骨折愈合建立大鼠骨質(zhì)疏松模型雌性SD大鼠體重約250克，1％戊巴比妥鈉腹腔麻醉后，通過背部兩側(cè)切口方法，切除卵巢，偽手術(shù)組動物僅做背部切開，不摘除卵巢。在潔凈級動物房中，自由攝食及飲水，90天后經(jīng)骨密度檢測確定骨質(zhì)疏松形成。
模型建立后，將動物隨機(jī)分組，包括空白觀察組、偽手術(shù)組、手術(shù)對照組、20μg PTH1-84/kg組、80μg PTH1-84/kg組、160μg PTH1-84/kg組、320μgPTH1-84/kg組，每組10只。每日皮下注射途徑給藥1次，連續(xù)30天。最后1次給藥后次日，處死動物，取出左右脛骨、左右股骨，仔細(xì)分離骨骼上的軟組織，稱重后置于-20℃保存以備檢測。骨密度和骨力學(xué)指標(biāo)測定方法同實施例1。
實驗結(jié)果如表7-9所示，表明間歇給予PTH1-84可以提高骨質(zhì)疏松大鼠骨折骨重量、骨密度和愈合質(zhì)量，并呈現(xiàn)較好的量效關(guān)系。
表7.PTH1-84對骨質(zhì)疏松雌鼠骨折骨(右側(cè)脛骨)重量的影響

注**P＜0.01 vs手術(shù)對照組表8.PTH1-84對骨質(zhì)疏松雌鼠骨折骨(右側(cè)脛骨)骨密度的影響

注**P＜0.01 vs手術(shù)對照組表9.PTH1-84對骨質(zhì)疏松雌鼠骨折骨(右側(cè)脛骨)生物力學(xué)指標(biāo)的影響

注*P＜0.05，**P＜0.01 vs手術(shù)對照組
權(quán)利要求
1.全長人甲狀旁腺激素在制備促進(jìn)骨折愈合藥物中的應(yīng)用。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于所述骨折為外傷性骨折。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于所述骨折為骨質(zhì)疏松性骨折。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2或3所述的應(yīng)用，其特征在于所述骨折部位包括髖部、股骨頸部、腕部、椎骨、脊柱、肋骨、胸骨、橈骨、尺骨、脛骨、膝蓋骨、鎖骨、骨盆、肱骨、手指、腳趾、面部和踝部的骨折。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2或3所述的應(yīng)用，其特征在于所述藥物的劑型為注射液、粉劑、噴霧劑、滴鼻劑、膏劑或霜劑。
全文摘要
本發(fā)明公開了全長人甲狀旁腺激素的新用途，即全長人甲狀旁腺激素在制備促進(jìn)骨折愈合藥物中的應(yīng)用。實驗證明，全長人甲狀旁腺激素可提高骨折骨重量、骨密度和愈合質(zhì)量，并呈現(xiàn)較好的量效關(guān)系，具有廣泛的應(yīng)用前景。
文檔編號A61K38/29GK1712066SQ20041004963
公開日2005年12月28日 申請日期2004年6月22日 優(yōu)先權(quán)日2004年6月22日
發(fā)明者方宏清, 袁守軍, 李彥英, 陳惠鵬, 馬清鈞 申請人:中國人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院生物工程研究所