專利名稱：醒腦靜注射乳劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，確切的說它是一種主要用于治療中樞性昏迷的注射乳劑及其制備方法，也稱醒腦靜注射乳劑。
背景技術(shù)：
中樞昏迷類疾病是臨床上較為常見的一個(gè)病種，據(jù)統(tǒng)計(jì)資料表明，在急癥科收治的病人中，昏迷患者約占19.7％，中華神經(jīng)科雜志報(bào)導(dǎo)，藥物中毒、血糖過低、腦外傷、腦溢血等均可造成中樞性昏迷；特別對(duì)中老年人而言，急性腦血管意外(ACVD)是一種多發(fā)病、常見病，以其四高(高發(fā)病率、高致殘率、高死亡率、高復(fù)發(fā)率)極大地危害著人類的健康，近年來已成為我國(guó)第一或第二位致死原因，而合并神智障礙尤其是昏迷患者死亡率更高，由此可見，開發(fā)高效低毒的昏迷催醒藥在臨床上具有非常重要的意義。
本發(fā)明注射乳劑是由祖國(guó)醫(yī)學(xué)傳統(tǒng)名方——涼開方劑的代表方“安宮牛黃丸”經(jīng)減味而成，方中以麝香開竅醒神，為君藥；臣藥山梔清熱瀉火解毒，以清心包之火；冰片、郁金芳香辟穢，通竅開閉，以加強(qiáng)麝香開竅醒神之效。方劑處方麝香7.5g郁金30g梔子30g冰片1g。提取液的制備取梔子、郁金加水1500mL進(jìn)行蒸餾，收集蒸餾液1000mL；將麝香加入上述蒸餾液中，并加蒸餾水250mL進(jìn)行蒸餾，收集蒸餾液1000mL備用。
近年來國(guó)內(nèi)外對(duì)該四種藥材生藥、有效成分、質(zhì)量及藥理已進(jìn)行了較為詳細(xì)的研究，現(xiàn)代藥理及藥效學(xué)研究結(jié)果與古文獻(xiàn)對(duì)其治療疾病的論述相吻合。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明注射乳劑由麝香、冰片、梔子、郁金四味藥材組成，以治療中樞性昏迷為主要目的，是治療意識(shí)障礙、重型顱腦損傷、腦出血、腦梗死、藥物中毒等癥的新藥，其療效確切、作用迅速、有效成分透過血腦屏障快、毒副作用小、適應(yīng)范圍廣。對(duì)大多數(shù)昏迷患者，特別是由腦外傷引起的昏迷患者，在昏迷的同時(shí)還伴隨有腦水腫、顱內(nèi)炎癥、血腦屏障通透性降低等癥狀，因此在選擇對(duì)癥治療的藥物時(shí)應(yīng)考慮到其不僅應(yīng)有催醒作用，還應(yīng)具有治療其它兼癥的功效，本發(fā)明醒腦靜注射乳劑正好符合這種要求。它是一種復(fù)方中藥注射乳劑，該注射乳劑呈半透明、淺藍(lán)色。它是以多種中藥的提取物為活性成分，輔以乳化劑、助乳化劑、油、水、穩(wěn)定劑、抗氧劑、等滲調(diào)節(jié)劑、助溶劑(或增溶劑)、pH調(diào)節(jié)劑等制備而成的注射乳劑。
本發(fā)明注射乳劑，是由下列組分組成組分 含量(質(zhì)量％)①注射用油 0.1～10②乳化劑 0.5～5③助乳化劑 5～20④穩(wěn)定劑 0.1～5⑤抗氧劑 0.1～1.0
⑥調(diào)滲劑 1～3.0⑦中藥提取液 70～90⑧助溶劑與增溶劑 1～10⑨pH調(diào)節(jié)劑 調(diào)pH至4.0～9.0⑩冰片 0.05～1.0注射用水 適量本發(fā)明注射乳劑的活性成分為冰片與提取液中的有效成分。
注射用油是選自下列大豆油、芝麻油、藏紅花油、花生油、玉米油等中的一種或一種以上的混合物。
乳化劑是選自下列卵磷脂、羥基卵磷脂、大豆磷脂、大豆卵磷脂、氫化大豆磷脂、蛋黃卵磷脂、泊洛沙姆、膽固醇、(脫氧)膽酸鈉、聚甘油棕櫚酸二醇酯、乙酸單甘油酯、聚氧乙烯去水山梨酸棕櫚酸酯、Drewmulse等中的一種或一種以上的混合物。
助乳化劑是選自下列乙二醇、丙二醇、甘油等中的一種或一種以上的混合物。
穩(wěn)定劑是選自下列脂肪醇、脂肪酸、油酸(鈉)、膽酸(鹽)、脫氧膽酸(鹽)、聚維酮、聚乙二醇、聚氧乙烯蓖麻油、環(huán)糊精衍生物、右旋糖苷、明膠、泊洛沙姆等中的一種或一種以上的混合物。
抗氧劑是選自下列卵磷脂、生育酚、維生素C等中的一種或一種以上的混合物。
調(diào)滲劑是選自下列葡萄糖、氯化鈉、甘油、山梨醇、木糖醇、甘露醇等中的一種或一種以上的混合物。
中藥提取液為將麝香加入梔子與郁金的水蒸氣蒸餾液再蒸餾而得的蒸餾液。
助溶劑與增溶劑是選自下列甘油、1，2-丙二醇、乙醇、聚乙二醇、(羥丙基)β-環(huán)糊精、聚維酮、泊洛沙姆、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氫化蓖麻油等中的一種或一種以上的混合物。
pH調(diào)節(jié)劑是選自下列鹽酸、磷酸、枸櫞酸(鈉)、氫氧化鈉(鉀)、冰醋酸、緩沖劑如磷酸二氫鈉與磷酸氫二鈉等中的一種或一種以上的混合物。
本發(fā)明注射乳劑的制備方法步驟如下按上述配方稱量，將冰片、乳化劑、助乳化劑溶于適量助溶劑(或增溶劑)中，再加入注射用油、穩(wěn)定劑、抗氧劑等加熱至一定溫度，加熱至一定溫度，作為油相；另取中藥提取液，加入增溶劑(或助溶劑)，加熱至同樣溫度，作為水相；然后將油、水相混合并攪拌一定時(shí)間，用pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH為4.0～9.0，得初乳。將初乳經(jīng)高壓乳勻機(jī)分散乳化數(shù)次，微孔濾膜過濾，取樣進(jìn)行質(zhì)量鑒定，合格后灌裝、充氮、封口、滅菌得成品。
本發(fā)明制劑產(chǎn)品的性狀本注射乳劑為半透明、淺藍(lán)色的均一乳劑。
本發(fā)明優(yōu)點(diǎn)是本制劑是一種主要用于顱腦疾病的急癥新藥，具有醒神止痙，清熱涼血，行氣活血，解毒止痛等功效。它適用于治療意識(shí)障礙、心絞痛、重型顱腦損傷、腦出血、腦中風(fēng)、急性腦梗死、急性酒精中毒、急性腦血管病促醒、肺性腦病、鎮(zhèn)靜催眠藥急性中毒、中毒性腦病、缺血性腦病，還可治療海洛因中毒、流行性乙型腦炎、病毒性腦炎、腦膜炎、重癥肝炎、肝昏迷及各種原因引起的高熱等。用法用量肌肉注射、靜脈注射或靜脈滴注；每次4～20ml(小兒2～4ml)，每天1～2次。該注射乳劑在體內(nèi)分布有一定的選擇性，能穿透血腦屏障進(jìn)入腦部病灶；具有緩釋與延長(zhǎng)藥效的作用；能提高生物利用度，增強(qiáng)療效，且毒性低、刺激性小，生物相容性好。本制劑是一個(gè)新的有效的注射乳劑，具有良好的應(yīng)用前景。
具體實(shí)施例方式下面的實(shí)例將對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步闡述，但并不限制本發(fā)明內(nèi)容。
實(shí)例1取冰片100mg、氫化大豆磷脂0.5～5％、F685～20％加無水乙醇適量加熱使溶，加精制豆油0.1～10％、PVP0.1～5％、VE0.1～1.0％并加熱至約60L，此為油相；另取中藥提取液約80ml，加1，2-丙二醇適量助溶，加葡萄糖1～3.0％調(diào)滲，并加熱至約60□，此為水相。將水相緩慢滴加到油相中，邊加邊攪拌，加完后繼續(xù)攪拌15分鐘，得初乳。將此初乳經(jīng)高壓乳勻機(jī)分散乳化三次，然后0.22μm微孔濾膜過濾，取樣進(jìn)行質(zhì)量鑒定，合格后灌裝、充氮、封口、100L煮沸滅菌30分鐘，取樣進(jìn)行質(zhì)量鑒定，合格后包裝即得。
實(shí)例2取冰片100mg、大豆磷脂0.5～5％、F685～20％加無水乙醇適量加熱使溶，加精制豆油0.1～10％、油酸鈉0.1～5％、VE0.1～1.0％并加熱至約60□，此為油相；另取中藥提取液約80ml，加PEG400適量助溶，加氯化鈉1～3.0％調(diào)滲，并加熱至約60L，此為水相。將油相緩慢滴加到水相中，邊加邊攪拌，加完后繼續(xù)攪拌15分鐘，得初乳。將此初乳經(jīng)高壓乳勻機(jī)分散乳化三次，然后0.22μm微孔濾膜過濾，取樣進(jìn)行質(zhì)量鑒定，合格后灌裝、充氮、封口、100□煮沸滅菌30分鐘，取樣進(jìn)行質(zhì)量鑒定，合格后包裝即得。
實(shí)例3取冰片100mg、卵磷脂0.5～5％、F685～20％加無水乙醇適量加熱使溶，加精制豆油0.1～10％、聚氧乙烯氫化蓖麻油0.1～5％、VE0.1～1.0％并加熱至約60□，此為油相；另取中藥提取液約80ml，加吐溫-80適量助溶，加木糖醇1～3.0％調(diào)滲，并加熱至約60L，此為水相。將水相緩慢滴加到油相中，邊加邊攪拌，加完后繼續(xù)攪拌15分鐘，得初乳。將此初乳經(jīng)高壓乳勻機(jī)分散乳化三次，然后0.22μm微孔濾膜過濾，取樣進(jìn)行質(zhì)量鑒定，合格后灌裝、充氮、封口、100□煮沸滅菌30分鐘，取樣進(jìn)行質(zhì)量鑒定，合格后包裝即得。
實(shí)例4取冰片100mg、乙酸單甘油酯0.5～5％、F685～20％加無水乙醇適量加熱使溶，加精制豆油0.1～10％、HPMC0.1～5％、VE0.1～1.0％并加熱至約60□，此為油相；另取中藥提取液約80ml，加HP-β-CD適量助溶，加甘油1～3.0％調(diào)滲，并加熱至約60L，此為水相。將油相緩慢滴加到水相中，邊加邊攪拌，加完后繼續(xù)攪拌15分鐘，得初乳。將此初乳經(jīng)高壓乳勻機(jī)分散乳化三次，然后0.22μm微孔濾膜過濾，取樣進(jìn)行質(zhì)量鑒定，合格后灌裝、充氮、封口、100C°煮沸滅菌30分鐘，取樣進(jìn)行質(zhì)量鑒定，合格后包裝即得。
實(shí)例5取冰片100mg、聚甘油棕櫚酸二醇酯0.5～5％、F685～20％加無水乙醇適量加熱使溶，加精制豆油0.1～10％、HPMC0.1～5％、VE0.1～1.0％并加熱至約60C°，此為油相；另取中藥提取液約80ml，加HP-β-CD適量助溶，加山梨醇1～3.0％調(diào)滲，并加熱至約60C°，此為水相。將油相緩慢滴加到水相中，邊加邊攪拌，加完后繼續(xù)攪拌15分鐘，得初乳。將此初乳經(jīng)高壓乳勻機(jī)分散乳化三次，然后0.22μm微孔濾膜過濾，取樣進(jìn)行質(zhì)量鑒定，合格后灌裝、充氮、封口、100C°煮沸滅菌30分鐘，取樣進(jìn)行質(zhì)量鑒定，合格后包裝即得。
權(quán)利要求
1.醒腦靜注射乳劑，其特征在于該注射乳劑是由下列組分組成組分 含量(質(zhì)量％)①注射用油 0.1～10②乳化劑 0.5～5③助乳化劑 5～20④穩(wěn)定劑 0.1～5⑤抗氧劑 0.1～1.0⑥調(diào)滲劑 1～3.0⑦中藥提取液 70～90⑧助溶劑與增溶劑 1～10⑨pH調(diào)節(jié)劑 調(diào)pH至4.0～9.0⑩冰片 0.05～1.0注射用水 適量
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的醒腦靜注射乳劑，其特征在于所述的注射用油是選自下列大豆油、芝麻油、茶油、藏紅花油、花生油、玉米油、等中的一種或一種以上的混合物；所述的乳化劑是選自下列卵磷脂、羥基卵磷脂、大豆磷脂、大豆卵磷脂、氫化大豆磷脂、蛋黃卵磷脂、泊洛沙姆、膽固醇、(脫氧)膽酸鈉、聚甘油棕櫚酸二醇酯、乙酸單甘油酯、聚氧乙烯去水山梨酸棕櫚酸酯、Drewmulse等中的一種或一種以上的混合物；所述的助乳化劑是選自下列乙二醇、丙二醇、甘油等中的一種或一種以上的混合物；所述的穩(wěn)定劑是選自下列脂肪醇、脂肪酸、油酸(鈉)、膽酸(鹽)、脫氧膽酸(鹽)、聚維酮、聚乙二醇、聚氧乙烯蓖麻油、環(huán)糊精衍生物、右旋糖苷、明膠、泊洛沙姆等中的一種或一種以上的混合物；所述的抗氧劑是選自下列卵磷脂、生育酚、維生素C等中的一種或一種以上的混合物；所述的調(diào)滲劑是選自下列葡萄糖、氯化鈉、甘油、山梨醇、木糖醇、甘露醇等中的一種或一種以上的混合物。所述的中藥提取液為將麝香加入梔子與郁金的水蒸氣蒸餾液再蒸餾而得的蒸餾液；所述的助溶劑與增溶劑是選自下列甘油、1，2-丙二醇、乙醇、聚乙二醇、(羥丙基)β-環(huán)糊精、聚維酮、泊洛沙姆、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氫化蓖麻油等中的一種或一種以上的混合物；所述的pH調(diào)節(jié)劑是選自下列鹽酸、磷酸、枸櫞酸(鈉)、氫氧化鈉(鉀)、冰醋酸、緩沖劑如磷酸二氫鈉與磷酸氫二鈉等中的一種或一種以上的混合物。
3.一種如權(quán)利要求1所述醒腦靜注射乳劑的制備方法，其特征在于所述制備方法步驟為，按上述配方稱量，將冰片、乳化劑、助乳化劑溶于適量助溶劑或增溶劑中，再加入注射用油、穩(wěn)定劑、抗氧劑等，加熱至一定溫度，作為油相；另取中藥提取液，加入增溶劑或助溶劑，加熱至同樣溫度，作為水相；然后將油相水相混合并攪拌一定時(shí)間，用pH調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH為4.0～9.0，得初乳。將初乳經(jīng)高壓乳勻機(jī)分散乳化數(shù)次，微孔濾膜過濾，取樣進(jìn)行質(zhì)量鑒定，合格后灌裝、充氮、封口、滅菌得成品。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的醒腦靜注射乳劑的制備方法，其特征在于所得注射乳劑為半透明、淺藍(lán)色的均一乳劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的醒腦靜注射乳劑的制備方法，其特征在于因冰片、麝香等成分易揮發(fā)，故制乳時(shí)溫度不應(yīng)過高；攪拌時(shí)間不應(yīng)過長(zhǎng)，攪拌速度也不應(yīng)過快，pH調(diào)節(jié)劑可能會(huì)中和乳滴表面電荷，故調(diào)pH時(shí)應(yīng)考慮其對(duì)穩(wěn)定性的影響，有些等滲調(diào)節(jié)劑可能影響乳劑外觀，制乳時(shí)要考慮其影響。
6.根據(jù)權(quán)利要求3所述的醒腦靜注射乳劑的制備方法，其特征在于乳化方法有轉(zhuǎn)相乳化法、PIT乳化法、交替加液乳化法、連續(xù)式乳化法、機(jī)械法包括攪拌乳化裝置、乳勻機(jī)、膠體磨、超聲波乳化裝置、低能乳化法等。
全文摘要
本發(fā)明是一種主要用于治療中樞性昏迷的醒腦靜注射乳劑及其制備方法，該注射乳劑是以麝香、冰片、梔子、郁金的提取精制物為主要成分，再輔以一定比例的乳化劑、助乳化劑、注射用油、抗氧劑、調(diào)滲劑、穩(wěn)定劑、水等而成的一種新型中藥制劑。按配方稱量，將冰片、乳化劑、助乳化劑溶于適量助溶劑中，再加入注射用油、穩(wěn)定劑、抗氧劑等，加熱至一定溫度，作為油相；另取中藥提取液，加入增溶劑，加熱至同樣溫度，作為水相；將油相水相混合并攪拌一定時(shí)間，調(diào)節(jié)pH為4.0～9.0，得初乳。將初乳經(jīng)高壓乳勻機(jī)分散乳化數(shù)次，微孔濾膜過濾，得成品。該乳劑適用于治療意識(shí)障礙、重型顱腦損傷、腦中風(fēng)、中毒性腦病等，還可治療海洛因中毒、肝昏迷及各種原因引起的高熱等。
文檔編號(hào)A61P9/02GK1615971SQ20041005052
公開日2005年5月18日 申請(qǐng)日期2004年9月27日 優(yōu)先權(quán)日2004年9月27日
發(fā)明者裴月湖, 張海龍, 田黎 申請(qǐng)人:沈陽藥科大學(xué)