專利名稱：苦豆子總堿提取物在制備潰瘍性結(jié)腸炎藥物中的應(yīng)用及結(jié)腸靶向制劑的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及苦豆子總堿的用途，尤其涉及苦豆子總堿在制藥領(lǐng)域中的用途。
本發(fā)明還涉及一種治療潰瘍性結(jié)腸炎的苦豆子總堿靶向制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
潰瘍性結(jié)腸炎(Ulcerative Colitis，UC)又稱慢性非特異性潰瘍性結(jié)腸炎，是一種病因尚未明確的慢性結(jié)腸炎癥性病變，以大腸(直腸與結(jié)腸)黏膜與黏膜下炎癥為病變的主要特征。臨床上本病以腹瀉、腹痛、黏液膿血便或膿血便等為主要癥狀，并可發(fā)生嚴(yán)重的局部(腸道本身)與遠(yuǎn)處(全身性)并發(fā)癥。本病往往反復(fù)發(fā)作，遷延數(shù)月，乃至數(shù)十年。少數(shù)病例可呈暴發(fā)型發(fā)病，病情嚴(yán)重，甚至可危及生命。
據(jù)西方國(guó)家統(tǒng)計(jì)，UC的年發(fā)病率為2～20/10萬(wàn)，患病率為50～100/10萬(wàn)，本病可發(fā)生于任何年齡，以20-50歲為多見(jiàn)。免疫性因素在潰瘍性結(jié)腸炎的發(fā)病中起重要的作用。其它病因還有遺傳、感染、環(huán)境等因素。因其病程纏綿，且潰瘍難以愈合，加之復(fù)發(fā)率高而被世界衛(wèi)生組織列為難治病之一。近年來(lái)由于生活水平的不斷提高，飲食結(jié)構(gòu)、生活習(xí)慣的改變，其發(fā)病率呈現(xiàn)逐年上升趨勢(shì)。
西醫(yī)治療潰瘍性結(jié)腸炎的藥物目前以氨基水楊酸制劑、皮質(zhì)類固醇激素、免疫抑制劑為主。其中柳氮磺胺吡啶(SASP)是目前治療潰瘍性結(jié)腸炎最常用的藥物，適用于輕、中度或慢性期患者，一般為口服，4g/d，口服后，它在腸道大部分并不吸收，而被腸菌代謝成磺胺吡啶(SP)與5-氨基水楊酸(5-ASA)，后者可通過(guò)干擾炎癥遞質(zhì)前列腺素的合成而發(fā)揮治療作用。該藥療效和不良反應(yīng)與用量成正比，服藥4g/d以內(nèi)，有效率不及50％，約有10～15％患者因不良反應(yīng)停藥；服藥超4g/d以上，有效率提高，復(fù)發(fā)率降低，但不良反應(yīng)可達(dá)37.5％。因此西藥存在療效不理想、不良反應(yīng)大、停藥后復(fù)發(fā)率高等缺點(diǎn)。
目前治療潰瘍性結(jié)腸炎的中藥報(bào)導(dǎo)很多，以內(nèi)服為主，輔以灌腸。內(nèi)服藥味多，質(zhì)量不易控制，療效得不到保證。灌腸給藥患者十分痛苦，醫(yī)護(hù)人員工作量大，且應(yīng)用不方便，因而患者不易接受。
通過(guò)本發(fā)明可以克服西藥療效不理想、不良反應(yīng)大、停藥后復(fù)發(fā)率高以及中藥內(nèi)服藥味多、使用的不方便等缺點(diǎn)。
由于口服藥物容易被胃酸破壞或者被胰酶代謝而失去部分治療作用，而藥物在結(jié)腸就不受這些影響。本發(fā)明將苦豆子總堿提取物制成結(jié)腸定位膠囊，藥物在病變區(qū)直接釋放將更有效，且可以較高濃度分散于整個(gè)結(jié)腸，這對(duì)疾病的治療極為有利。
本發(fā)明制成的膠囊是一種結(jié)腸靶向制劑。包衣層由丙烯酸樹(shù)脂-S(EudragitS)和丙烯酸樹(shù)脂-L(Eudragit L)，它們?cè)赑H＞5的溶液中才能溶解，這樣制劑能順利通過(guò)胃(pH1～3)。藥芯中含有高粘度的羥丙基甲基纖維素(HPMC)和丙烯酸樹(shù)脂-E(Eudragit E)。HPMC是一種親水可膨脹聚合物，在小腸(pH6.5～7)中膨脹阻止藥物釋放；Eudragit E在堿性介質(zhì)中才能溶解，使制劑順利到達(dá)結(jié)腸(pH7～8)釋藥。
中藥苦豆子(Sophora Alopecuraides，L.)是豆科槐屬植物，民間早已用于治療菌痢及腸炎，我國(guó)1977年版藥典及部頒藥品標(biāo)準(zhǔn)已將苦豆草加以收載?？喽棺游犊嘈院?，有清熱解毒、祛風(fēng)燥濕、止痛殺蟲(chóng)等作用。近年來(lái)研究表明，苦豆子總堿含有苦參堿、氧化苦參堿、槐胺堿、槐定堿、槐果堿、苦豆堿等多種成分。
現(xiàn)有文獻(xiàn)報(bào)道，苦參堿、氧化苦參堿、槐胺堿、槐定堿、槐果堿、苦豆堿對(duì)小鼠免疫功能均有不同程度的抑制作用。氧化苦參堿可抑制白細(xì)胞介素-2對(duì)小鼠脾細(xì)胞的促增殖作用，對(duì)白細(xì)胞介素-2活化LAK細(xì)胞有抑制作用，同時(shí)亦抑制LAK細(xì)胞的活性。氧化苦參堿還可抑制脂多糖誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞釋放白細(xì)胞介素-1、6和腫瘤壞死因子-α。氧化苦參堿能顯著降低葡聚糖硫酸鈉誘導(dǎo)大鼠結(jié)腸炎模型黏膜核轉(zhuǎn)錄因子-κB活性和細(xì)胞間粘附分子-1的表達(dá)?？喽箟A有抑制巨噬細(xì)胞產(chǎn)生白細(xì)胞介素-1的作用，并能直接抑制小鼠脾細(xì)胞增殖反應(yīng)，同時(shí)也抑制脾細(xì)胞對(duì)刀豆蛋白A誘導(dǎo)的T細(xì)胞增殖反應(yīng)，也明顯降低脾細(xì)胞產(chǎn)生白細(xì)胞介素-2的能力，同樣抑制細(xì)菌脂多糖誘導(dǎo)的B淋巴細(xì)胞增殖反應(yīng)?？鄥A、氧化苦參堿、槐果堿、槐定堿均能抑制小鼠腹腔巨噬細(xì)胞生成腫瘤壞死因子-α。苦豆子總堿對(duì)多種致炎劑誘發(fā)的動(dòng)物炎癥均有抗炎作用，其中苦參堿、氧化苦參堿、槐果堿和苦豆堿對(duì)多種急性滲出性炎癥者都有明顯的與氫化可的松相似的作用，但對(duì)大鼠由棉球誘發(fā)的慢性炎癥無(wú)明顯影響。摘除小鼠雙側(cè)腎上腺前后，抗炎作用沒(méi)有差別，說(shuō)明其抗炎作用與垂體—腎上腺系統(tǒng)無(wú)關(guān)，而是直接的抗炎作用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的之一在于提供苦豆子總堿提取物在制備治療潰瘍性結(jié)腸炎藥物中的新用途。
本發(fā)明的另外一個(gè)目的在于提供一種更為有效治療潰瘍性結(jié)腸炎的中藥靶向制劑及其制備方法。
本發(fā)明的技術(shù)解決方案如下1、苦豆子總堿提取物在制備治療潰瘍性結(jié)腸炎藥物中的應(yīng)用。
2、苦豆子總堿靶向制劑，它是以苦豆子總堿提取物為活性成分，特別是本發(fā)明在于用果膠、氯化鈣、丙烯酸樹(shù)脂-E、羥丙基甲基纖維素、丙烯酸樹(shù)脂-S、丙烯酸樹(shù)脂-L、檸檬酸三乙酯、滑石粉作藥用輔料，并且按含苦豆子總堿為1.0-99％與含藥用輔料為99-1.0％的配比制成100％的組成。
為了更好地理解本發(fā)明的實(shí)質(zhì)，以下將苦豆子總堿結(jié)腸定位膠囊的制備方法、苦豆子總堿的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床結(jié)果分述如下一、苦豆子總堿結(jié)腸定位膠囊1.苦豆子總堿結(jié)腸定位膠囊的制備方法
①按處方量稱取苦豆子總堿提取物60℃下干燥，粉碎，過(guò)80目篩；②制備含藥微丸按處方量稱取藥用輔料果膠、氯化鈣、丙烯酸樹(shù)脂-E、羥丙基甲基纖維素均過(guò)80目篩與苦豆子總堿混合均勻后，加入適量粘合劑95％乙醇混合均勻。然后將混合物料投入加料斗，擠制成圓柱形物料，再將物料加入到滾筒中，制得直徑約1.0～1.5mm含藥微丸，取出微丸，60℃下干燥，過(guò)篩；③制備包衣液在持續(xù)攪拌下，將處方量的TEC與微粉化滑石粉加入含丙烯酸樹(shù)脂-S和丙烯酸樹(shù)脂-L配成的水分散體中，配成包衣液；④包結(jié)腸衣在包衣參數(shù)條件下將微丸進(jìn)行包衣，控制包衣增重約為3～6％，60℃下干燥；⑤裝囊篩選微丸，根據(jù)藥用劑量，將微丸裝入型號(hào)適宜的普通膠囊。
包衣參數(shù)包衣液流速2.5ml/min；進(jìn)口溫度40℃；噴壓1.2kgf/cm22.苦豆子總堿結(jié)腸定位膠囊的體內(nèi)溶出度采用放射性同位素示蹤法，將放射性同位素氯化亞鉈(201T1)注射液，混入藥物中，制成膠囊。2例受試者口服后分別于一定時(shí)間在同位素跟蹤儀上檢測(cè)體內(nèi)標(biāo)記物運(yùn)行情況。結(jié)果7～8h藥物90％在結(jié)腸部位崩解。
二、苦豆子總堿動(dòng)物急性毒性實(shí)驗(yàn)1.材料1.1動(dòng)物昆明種小鼠，體重18～22g，雌雄各半，購(gòu)于南方醫(yī)科大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心，合格證號(hào)粵動(dòng)檢證字第2003A021號(hào)。隨機(jī)分為5組，每組10只。
1.2藥品采用苦豆子總堿結(jié)腸定位膠囊，根據(jù)預(yù)實(shí)驗(yàn)，最高劑量定為390mg/kg，以0.8的比例遞減，即為390、312、250、200、160(mg/kg)五個(gè)劑量組。
2.方法給藥前小鼠禁食6h，采用一次灌胃給藥途徑，每只小鼠劑量0.2ml/10g。給藥后記錄小鼠各種中毒癥狀及死亡情況，死亡動(dòng)物進(jìn)行尸檢解剖。連續(xù)觀察14天。
3.結(jié)果小鼠灌胃給予苦豆子總堿后幾分鐘即出現(xiàn)呆滯、活動(dòng)減少、腹壁下貼、隨即全身顫抖、肌肉痙攣、四肢強(qiáng)直，死亡動(dòng)物大多出現(xiàn)在給藥6h之內(nèi)，死亡動(dòng)物尸檢未見(jiàn)臟器明顯病變。死亡率用簡(jiǎn)化機(jī)率單位法求得LD50為246mg/kg，其95％的可信限為225.4～266.6mg/kg。
4.結(jié)論苦豆子總堿毒性非常低，使用安全、方便。
三、苦豆子總堿治療大鼠潰瘍性結(jié)腸炎實(shí)驗(yàn)1.材料1.1動(dòng)物清潔級(jí)SD雄性大鼠，體重180～220g。購(gòu)于南方醫(yī)科大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心，合格證號(hào)粵動(dòng)檢證字第2003A073號(hào)。動(dòng)物購(gòu)回后，22℃±1℃恒溫飼養(yǎng)，自由進(jìn)食和飲水。
1.2藥品1.2.1藥品來(lái)源三硝基苯磺酸(TNBS)，購(gòu)于Sigma公司；氧化苦參堿，由寧夏鹽池制藥廠提供，批號(hào)20021103；苦豆子總堿，由寧夏鹽池制藥廠提供，批號(hào)031101；陽(yáng)性對(duì)照藥美沙拉秦緩釋顆粒劑(5-氨基水楊酸，5-ASA)，法國(guó)愛(ài)的發(fā)制藥集團(tuán)生產(chǎn)，批號(hào)200301；SOD、MDA測(cè)定試劑盒由南京健成生物工程研究所提供。
1.2.2實(shí)驗(yàn)用藥物劑量成人以70kg體重計(jì)算，按照“人和動(dòng)物間體表面積折算的等效劑量比率表”可算出以下各藥大鼠的生物等效量。
氧化苦參堿成人每日用量300mg(參照乙型肝炎的劑量)大鼠的生物等效量300mg×0.018×5≈30mg/kg苦豆子總堿成人每日用量300mg
大鼠的生物等效量300mg×0.018×5≈30mg/kg大鼠實(shí)驗(yàn)用藥的大、中、小劑量分別設(shè)定為60、30、15mg/kg5-ASA成人每日用量4g大鼠的生物等效量4g×0.018×5≈0.4g/kg2.實(shí)驗(yàn)方法2.1比較苦豆子總堿、氧化苦參堿對(duì)大鼠潰瘍性結(jié)腸炎的作用，方法如下SD大鼠40只，適應(yīng)環(huán)境1周后隨機(jī)分為5組，每組8只，即正常組，模型對(duì)照組，5-ASA組，苦豆子總堿組，氧化苦參堿組。參照Morris等報(bào)道的方法經(jīng)大鼠肛門插入導(dǎo)管深7cm，1次性注入5％(w/v)三硝基苯磺酸的50％乙醇溶液1ml/只。正常組動(dòng)物灌等量生理鹽水。2周后，各治療組大鼠灌腸給藥，按2ml/200g體重灌服相應(yīng)藥液，連續(xù)2周。正常與模型對(duì)照組給予等量的生理鹽水。
實(shí)驗(yàn)期間觀察大鼠體重、大便、性狀及隱血或便血指征，用大便作疾病活動(dòng)度(DAI)評(píng)價(jià)，見(jiàn)表1。實(shí)驗(yàn)第28天，腹腔注射2％戊巴比妥鈉麻醉后，剖開(kāi)大鼠腹部，觀察腸道大體改變，取下整段結(jié)腸，縱行切開(kāi)，觀察黏膜損害情況后釘于橡膠板上，在10％福爾馬林液中過(guò)夜固定，第2天測(cè)量黏膜缺損大小，取肛門向上10cm腸段制作標(biāo)本，每2cm為一段，包埋4個(gè)蠟塊，連續(xù)切片(厚4μm)，HE染色觀察組織學(xué)變化，用改良的Cooper方法進(jìn)行病理評(píng)分，見(jiàn)表2。
表1 DAI評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)得分 大便性狀隱血或血便0正常陰性1軟便陰性2軟便隱血陽(yáng)性3腹瀉隱血陽(yáng)性4腹瀉血便
DAI為兩項(xiàng)得分之和，總分為0～8分；正常糞便硬度適中、丸狀；軟便漿糊狀但肛口無(wú)糞跡；腹瀉稀薄便且粘于肛周。
表2 病理評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)(改良的Cooper方法)得分 病損分級(jí) 病變范圍(％)0隱窩無(wú)損害01隱窩囊狀擴(kuò)張 1～202喪失基底部1/3隱窩 21～403喪失基底部2/3隱窩 41～604喪失全部隱窩，上皮層仍完整61～805喪失全部隱窩和上皮層 81～100病理評(píng)分為兩項(xiàng)得分之和，總分為0～10分結(jié)果除正常組外，其余各組均有不同程度的攝食減少。各治療組體重增加值均小于正常組。但大于模型對(duì)照組。灌腸TNBS開(kāi)始出現(xiàn)大便松軟，多數(shù)大鼠出現(xiàn)大便隱血、腹瀉。治療各組較模型組程度輕，個(gè)別出現(xiàn)腹瀉、血便。正常組無(wú)上述異常變化。
光鏡下造模組大鼠結(jié)腸炎癥存在，表現(xiàn)為慢性炎癥。可見(jiàn)正在愈合的潰瘍、炎癥主要位于黏膜及黏膜下層，淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞浸潤(rùn)，黏膜下小血管增生，結(jié)締組織增生并纖維化。治療各組潰瘍面及病變程度明顯減輕。
模型組的DAI評(píng)分和病理評(píng)分與治療各組有顯著差異(p＜0.05)，與苦豆子總堿組比較有顯著性差異，經(jīng)LSD兩兩比較，同劑量的苦豆子總堿組與氧化苦參堿組比較有顯著性差異，且前者的DAI評(píng)分和病理評(píng)分值均低于后者，提示同等劑量條件下苦豆子總堿組的療效優(yōu)于氧化苦參堿組，結(jié)果見(jiàn)表3。
表3各組的評(píng)分和病理評(píng)分(x±s)組別動(dòng)物數(shù) 劑量 DAI 病理評(píng)分(只)(mg/kg)正常80 0模型87.48±1.94 8.35±1.015-ASA 8 400 4.88±0.98**5.60±0.90*苦豆子總堿 8 30 4.07±1.01*Δ 4.28±0.92*Δ氧化苦參堿 8 30 5.43±1.31* 5.62±1.19*注與模型對(duì)照比較*，**p＜0.05，p＜0.01苦豆子總堿與氧化苦參堿Δ，ΔΔp＜0.05，p＜0.012.2苦豆子總堿對(duì)大鼠潰瘍性結(jié)腸炎中超氧化歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)的影響雄性大鼠63只，隨機(jī)分組，每組9只，分別為正常組，模型對(duì)照組，陽(yáng)性藥5-ASA對(duì)照組，苦豆子總堿大、中、小劑量組，氧化苦參堿組，造模方法同前。3天后，各治療組大鼠每日灌腸給藥，按2ml/200g體重灌服相應(yīng)藥物，連續(xù)兩周。正常與模型對(duì)照組給予等量生理鹽水。給藥后第20天處死所有大鼠，取大鼠肛門以上10cm處結(jié)腸黏膜組織，約2g。加入2mlPBS，水浴條件下制成勻漿。勻漿器5000r/min，間隔20s，共三次。再加入16mlPBS，低速離心機(jī)，1500r/min。5min，棄沉淀。取上清液，-80℃保存。SOD活力采用黃嘌呤氧化酶法測(cè)定。MDA含量采用TAB比色法測(cè)定。具體步驟參照試劑盒操作說(shuō)明。
3.實(shí)驗(yàn)結(jié)果造模組與正常組比較，前者結(jié)腸組織SOD活性顯著降低(p＜0.01)。MDA含量有顯著增高(p＜0.01)，說(shuō)明造模成功。與模型組比較，治療各組大鼠SOD明顯升高(p＜0.05)?？喽棺涌倝A大劑量組升高更為顯著(p＜0.01)，而小劑量組只有升高趨勢(shì)，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療各組MDA含量明顯降低(p＜0.05)，苦豆子總堿大劑量組降低更為顯著(p＜0.01)，見(jiàn)表4。
表4各組結(jié)腸組織中SOD.MDA比較(x±s)組別劑量 SOD MDA(mg/kg)(Nu/ml) (pmol/ml)正常 15.62±0.60 28.54±5.05模型 8.71±1.74140.64±5.241陽(yáng)性80012.97±2.62Δ33.09±5.92Δ苦豆子總堿 大 60 14.50±1.52ΔΔ**30.52±4.68ΔΔ*苦豆子總堿 中 30 13.22±1.61Δ* 35.45±4.12Δ苦豆子總堿 小 15 10.22±1.78 36.41±5.01Δ氧化苦參堿 60 11.10±1.50Δ35.50±4.11Δ注與正常組比較1 p＜0.01；與模型組比較Δ，ΔΔp＜0.05，p＜0.01。
苦豆子總堿組與氧化苦參堿組比較*，**p＜0.05，p＜0.01統(tǒng)計(jì)方法本實(shí)驗(yàn)所有結(jié)果用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(x±s)。采用SPSS10.0統(tǒng)計(jì)軟件，用單因素方差分析法(One-Way ANOVA)比較組間差異，組間兩兩顯著性比較采用LSD法。
4.結(jié)論1.TNBS/乙醇灌腸可致大鼠潰瘍性結(jié)腸炎形成。該模型組織學(xué)改變及SOD、MDA含量變化與人類相似，我們的實(shí)驗(yàn)結(jié)果與文獻(xiàn)報(bào)道一致。
2.給大鼠生物等效劑量的苦豆子總堿和氧化苦參堿灌腸，連續(xù)20日，可顯著改善TNBS誘導(dǎo)的潰瘍性結(jié)腸炎的病理?yè)p害，其中以苦豆子總堿大劑量效果最明顯，且同劑量苦豆子總堿與氧化苦參堿比較有顯著性差異(p＜0.05)。
3.氧自由基是促進(jìn)炎癥發(fā)生發(fā)展的重要因素，SOD可加速清除炎癥反應(yīng)所產(chǎn)生的對(duì)結(jié)腸黏膜有損傷的大量超氧化物離子等自由基，增強(qiáng)組織細(xì)胞的抗氧化能力，顯著地減輕結(jié)腸黏膜炎癥，促進(jìn)潰瘍愈合。UC發(fā)生時(shí)，結(jié)腸黏膜組織中SOD活力明顯下降，MDA含量明顯增高，苦豆子總堿高、中、低劑量可明顯升高SOD活力，降低MDA含量，并存在量效趨勢(shì)。說(shuō)明苦豆子總堿通過(guò)抑制氧自由基反應(yīng)干預(yù)了UC發(fā)病過(guò)程。
四、苦豆子總堿臨床試驗(yàn)1.病例選擇18個(gè)月內(nèi)連續(xù)收集經(jīng)檢查確診的輕、中型潰瘍性結(jié)腸炎患者共83例，均符合1993年太原全國(guó)慢性非感染腸道疾病學(xué)術(shù)研討會(huì)制定的潰瘍性結(jié)腸炎診斷標(biāo)準(zhǔn)。臨床以持續(xù)性或反復(fù)性黏液血便，腹痛，伴有不同程度的全身癥狀等為主，結(jié)腸鏡檢查黏膜水腫、充血、潰瘍、膿血分泌物及發(fā)生部位，按就診先后分苦豆子總堿灌腸組、氧化苦參堿灌腸組、5-ASA膠囊灌腸組，各組病人分別為31例、27例和25例。治療期間每天自行記錄癥狀和不良反應(yīng)，每周復(fù)查糞便常規(guī)，治療前后檢查血、尿、便常規(guī)、肝腎功能和腸鏡。各組患者一般情況見(jiàn)表5。
表5兩組患者一般情況比較組別 男女平均 病程 病變臨床癥狀年齡 部位(歲) (月)區(qū)域 全結(jié) 腹痛 便 便血性腸 次 (人)苦豆子 211043.2 39.3256 344.229總堿氧化苦 121542.2 37.1243 254.023參堿5-ASA 151041.3 35.9214 234.1212.給藥方法苦豆子總堿組31例，劑量300mg/100ml/1次/日；氧化苦參堿灌腸組27例，劑量300mg/100ml/1次/日；5-ASA組25例，劑量4g/100ml/1次/日，療程均為4周。
3.療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)顯效(或完全緩解)臨床癥狀消失，結(jié)腸鏡檢查黏膜正常，觀察6個(gè)月無(wú)復(fù)發(fā)。有效臨床癥狀基本消失，結(jié)腸鏡檢查黏膜輕度炎癥反應(yīng)及部分假息肉形成。無(wú)效臨床癥狀、內(nèi)鏡及病理檢查無(wú)改善。治療中因藥物不良反應(yīng)而停藥或不同意復(fù)查腸鏡者，從觀察中剔除。因癥狀不緩解，自行停止者，按無(wú)效統(tǒng)計(jì)。
4.結(jié)果4.1療效組別 顯效 有效無(wú)效總有效率苦豆子總堿 311 7 67.2％氧化苦參堿 18 6 60％5-ASA17 10 44.4％4.2不良反應(yīng)苦豆子總堿組、氧化苦參堿組各完成實(shí)驗(yàn)21、15例，其中各出現(xiàn)1例腹部不適，不良反應(yīng)分別為4.76％(1/21)、6.67％(1/15)；5-ASA組總共有18例完成實(shí)驗(yàn)，其中3例出現(xiàn)皮疹，1例腹部不適，不良反應(yīng)為22.2％(4/18)。
5.結(jié)論苦豆子總堿治療潰瘍性結(jié)腸炎患者的總有效率分別為67.2％。與5-氨基水楊酸療效相似，但不良反應(yīng)發(fā)生率(4.76％)較低。
本發(fā)明具有如下優(yōu)點(diǎn)1、單味中藥的有效部位，有利于產(chǎn)品的穩(wěn)定性和質(zhì)量控制；2、靶向制劑在結(jié)腸釋放，減少上消化道的吸收，在病變區(qū)直接釋放且可以較高濃度分散于整個(gè)結(jié)腸，對(duì)疾病的治療更有效、確切；3、靶向制劑減少藥物對(duì)上消化道的刺激，不良反應(yīng)少4、使用方便，順應(yīng)性好，患者易接受。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1 苦豆子總堿結(jié)腸定位膠囊苦豆子總堿微丸處方苦豆子總堿提取物 100g果膠 4g氯化鈣 0.4gEudragit E 2gHPMC 12g苦豆子總堿包衣液處方Eudragit S 15gEudragit L 10g檸檬酸三乙酯 2g滑石粉 1g水 112g包衣參數(shù)包衣液流速 2.5ml/min進(jìn)口溫度 40℃噴壓 1.2kgf/cm2稱取苦豆子總堿提取物與各種輔料，分別過(guò)80目篩，60℃下干燥，混合均勻，加入適量粘合劑95％乙醇，制得直徑約1.0～1.5mm含藥微丸，60℃下干燥，過(guò)篩。在上述條件下包衣，控制包衣增重3～6％，裝入普通膠囊。
實(shí)施例2 苦豆子總堿結(jié)腸定位膠囊苦豆子總堿微丸處方苦豆子總堿提取物 100g
果膠 4g氯化鈣0.4gEudragit E2gHPMC 12g苦豆子總堿包衣液處方Eudragit S20gEudragit L5g檸檬酸三乙酯 2g滑石粉1g水112g包衣參數(shù)包衣液流速2.5ml/min進(jìn)口溫度 40℃噴壓 1.2kgf/cm2稱取苦豆子總堿提取物與各種輔料，分別過(guò)80目篩，60℃下干燥，混合均勻，加入適量粘合劑95％乙醇，制得直徑約1.0～1.5mm含藥微丸，60℃下干燥，過(guò)篩。在上述條件下包衣，控制包衣增重3～6％，裝入普通膠囊。
實(shí)施例3 苦豆子總堿結(jié)腸定位膠囊苦豆子總堿微丸處方苦豆子總堿提取物 10g果膠 4g氯化鈣 0.4gEudragit E 2gHPMC 12g苦豆子總堿包衣液處方Eudragit S 15g
Eudragit L 10g檸檬酸三乙酯 2g滑石粉 1g水 112g包衣參數(shù)包衣液流速 2.5ml/min進(jìn)口溫度 40℃噴壓 1.2kgf/cm2稱取苦豆子總堿提取物與各種輔料，分別過(guò)80目篩，60℃下干燥，混合均勻，加入適量粘合劑95％乙醇，制得直徑約1.0～1.5mm含藥微丸，60℃下干燥，過(guò)篩。在上述條件下包衣，控制包衣增重3～6％，裝入普通膠囊。
實(shí)施例4 苦豆子總堿結(jié)腸定位膠囊苦豆子總堿微丸處方苦豆子總堿提取物 2000g果膠 4g氯化鈣0.4gEudragit E2gHPMC 12g苦豆子總堿包衣液處方Eudragit S15gEudragit L10g檸檬酸三乙酯 2g滑石粉1g水112g包衣參數(shù)包衣液流速2.5ml/min
進(jìn)口溫度 40℃噴壓 1.2kgf/cm2稱取苦豆子總堿提取物與各種輔料，分別過(guò)80目篩，60℃下干燥，混合均勻，加入適量粘合劑95％乙醇，制得直徑約1.0～1.5mm含藥微丸，60℃下干燥，過(guò)篩。在上述條件下包衣，控制包衣增重3～6％，裝入普通膠囊。
實(shí)施例5 苦豆子總堿灌腸液用1000ml的生理鹽水將3g苦豆子總堿提取物溶解，混合均勻，消毒配制成300mg/100ml/瓶的灌腸液，裝瓶制成品。
權(quán)利要求
1.苦豆子總堿提取物在制備治療潰瘍性結(jié)腸炎藥物中的應(yīng)用。
2.一種如權(quán)利要求1所述的苦豆子總堿靶向制劑，它是以苦豆子總堿提取物為活性成分，其特征在于用果膠、氯化鈣、丙烯酸樹(shù)脂-E、羥丙基甲基纖維素、丙烯酸樹(shù)脂-S、丙烯酸樹(shù)脂-L、檸檬酸三乙酯、滑石粉作藥用輔料，并且按含苦豆子總堿為1.0-99％與含藥用輔料為99-1.0％的配比制成100％的組成。
3.一種如權(quán)利要求2所述的苦豆子總堿結(jié)腸定位膠囊的制備方法，其特征在于它包括下列步驟①將苦豆子總堿提取物干燥，粉碎，過(guò)篩；②制備含藥微丸將果膠、氯化鈣、丙烯酸樹(shù)脂-E、羥丙基甲基纖維素均過(guò)篩，和苦豆子總堿提取物混合均勻后，加入粘合劑混合均勻，制成含藥微丸，干燥，過(guò)篩；③制備包衣液將檸檬酸三乙酯與微粉化滑石粉加入丙烯酸樹(shù)脂-S和丙烯酸樹(shù)脂-L配成的水分散體中，配成包衣液；④包結(jié)腸衣將含藥微丸進(jìn)行包衣，干燥；⑤篩選微丸，裝入普通膠囊即得苦豆子總堿結(jié)腸定位膠囊。
全文摘要
本發(fā)明涉及苦豆子總堿提取物在制備潰瘍性結(jié)腸炎藥物中的應(yīng)用及結(jié)腸靶向制劑的制備方法，它公開(kāi)了苦豆子總堿提取物在制備治療潰瘍性結(jié)腸炎藥物中的應(yīng)用，特別是一種結(jié)腸靶向制劑的應(yīng)用。本發(fā)明具有采用單味中藥的有效部位，有利于產(chǎn)品的穩(wěn)定性和質(zhì)量控制；靶向制劑在結(jié)腸釋放，減少上消化道的吸收，在病變區(qū)直接釋放且可以較高濃度分散于整個(gè)結(jié)腸，對(duì)疾病的治療更有效、確切；靶向制劑減少藥物對(duì)上消化道的刺激，不良反應(yīng)少；使用方便，順應(yīng)性好，患者易接受等優(yōu)點(diǎn)。
文檔編號(hào)A61P1/04GK1634299SQ200410052029
公開(kāi)日2005年7月6日 申請(qǐng)日期2004年11月3日 優(yōu)先權(quán)日2004年11月3日
發(fā)明者鄧虹珠 申請(qǐng)人:南方醫(yī)科大學(xué)