專利名稱：治療腫瘤的斑蝥酸鈉注射劑及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種靜脈滴注型注射劑，是一種在抗癌和升白兩方面都有很大作用的新一代治療腫瘤的注射液藥劑，是一種治療腫瘤的斑蝥酸鈉注射劑。
在兩千多年前，我國的中醫(yī)學就開始使用斑蝥蟲治療腫瘤。該藥性味辛寒，有毒，可攻毒蝕瘡，破血散結，是作用明顯的攻逐類中藥。但毒副作用很大，服用后口腔、咽部粘膜充血，惡心嘔吐、食欲減退、腹瀉、尿痛、尿頻、血尿等。而且不能掌握藥的劑量，在臨床上難以應用。斑蝥治療腫瘤的有效成份是斑蝥素。經科學提取的斑蝥素雖然服用方便，而且藥劑量也易于掌握，但是毒副作用仍然很大，斑蝥素的有效劑量與毒性劑量很接近。
斑蝥蟲的自然資源十分匱乏，我國年產量不足10噸。野生斑蝥蟲主要生長在我國南方熱帶濕潤地區(qū)，以食豆科類植物為主，生活的自然環(huán)境保護要求很高。近幾年自然環(huán)境污染，使野生斑蝥蟲的產量大幅度地減少，人工養(yǎng)殖斑蝥蟲還沒有成功的經驗。
本發(fā)明的目的在于克服上述斑蝥蟲和斑蝥素藥物所存在的缺陷，提供一種能充分利用斑蝥蟲資源，能長期、安全服用的臨床治療腫瘤的藥物，它既無一般抗腫瘤藥物的消化道反應，又無斑蝥素所導致的泌尿系統(tǒng)反應。由斑蝥素再經半合成后，去毒增效的斑蝥酸鈉注射液。
本發(fā)明是由斑蝥蟲經合理的配方及加工工藝制備而成。
本發(fā)明斑蝥酸鈉注射劑是由斑蝥蟲粉碎、斑蝥素提取、斑蝥素脫脂、斑蝥酸鈉合成、斑蝥酸鈉精制、斑蝥酸鈉注射劑合成以及灌封、滅菌，取得斑蝥酸鈉注射劑。具體方法及制備工藝如下1.斑蝥蟲粉碎。
將斑蝥蟲進行挑揀，剔去雜物，然后放入不銹鋼烘盤上，在烘房50℃左右的溫度中干燥10小時，將干燥的斑蝥蟲放入高速粉碎機中粉碎細度至40目。
2.斑蝥素提取。
配方比例是斑蝥蟲粉∶丙酮∶鹽酸＝1(kg)∶2～5(kg)∶3～7(ml)將斑蝥蟲粉200公斤，丙酮400公斤至1000公斤，鹽酸600毫升至1400毫升投入500升至2000升不銹鋼提取罐中，開蒸汽升溫至30℃至40℃，保溫浸泡24小時，前10小時每隔2小時攪拌5分鐘。用耐腐蝕離心泵將提取罐中浸出液抽至貯罐中。重復以上操作，分別用400公斤至1000公斤丙酮保溫浸泡提取三次。最后一次浸出液抽至回收器中濃縮，而作為下一次提取套用。開真空，將貯罐中浸出液抽至回收器中，開蒸汽加熱，濃縮，當液溫沸點升至78℃時，停止加熱，放出濃縮液，盛入不銹鋼桶中，在室溫下自然析晶12小時以上。浸出液抽干后，取出蟲渣，集中收集處理。
3.斑蝥素脫脂。
配方比例是斑蝥素粗品∶洗滌液＝1∶2.8洗滌液配比石油醚(bp60～90℃)∶乙醇(95％)＝1∶1將析晶完全的濃縮液用以綢布為濾材的布氏漏斗，減壓抽濾至干。將抽干后的結晶物移至不銹鋼盤中，加入0.5倍石油醚與乙醇配成的洗滌液，用不銹鋼刀攪拌，再將盆放在水浴鍋中加熱，攪拌升溫至30℃。趁熱用以綢布為濾材的布氏漏斗，抽干后用0.2倍洗滌液再漂洗抽干。然后再重復以上操作三次，得白色斑蝥素結晶，并將此盛放在瓷盤中晾干，即得斑蝥素精品。
4.斑蝥酸鈉合成。
配方比例是斑蝥素精品(95％以上)∶40％氫氧化鈉溶液∶蒸餾水＝1∶1.4∶8
在1000毫升至4000毫升三口燒瓶中，加入斑蝥素，再加入按上述配方比例的40％氫氧化鈉溶液和蒸餾水，于電熱夾套中加熱使其溶解，在75℃至85℃回流反應1至2小時。蒸餾出水份，蒸餾至燒瓶內母液量剩余三分之一左右時，倒出生成物在20℃時冷卻4小時，間隙攪拌至析晶，得斑蝥酸鈉粗品。
5.斑蝥酸鈉精制。
配方比例是斑蝥酸鈉粗品∶純化水∶活性炭＝1∶8∶0.01將斑蝥酸鈉粗品投入1500毫升至6000毫升燒瓶中，加入8倍量純化水，再加入1％左右活性炭。蒸餾出水份，冷卻析晶，即得斑蝥酸鈉成品。
6.斑蝥酸鈉注射劑合成。
配方比例是原輔料 每支含量 每500支用量 每萬支用量斑蝥酸鈉 0.1mg 50mg 1g亞硫酸氫鈉2mg～6mg 1000mg～3000mg 20g～60gEDTA 0.2mg 100mg2g丙二醇0.2ml～0.6ml 100ml～200ml 21～61注射用水 適量 適量 適量取100ml～300ml丙二醇，加適量注射用水，攪拌加熱50℃～60℃時，按上述比例加入1000mg～3000mg亞硫酸氫鈉溶液與100mgEDTA，調節(jié)PH值7.0左右，再加入斑蝥酸鈉成品50mg，攪拌使溶解，加注射用水體積至1000ml，加針用活性炭攪拌，粗濾脫炭后檢測中間體，合格后精濾至澄明，通N2灌封，100℃流通蒸汽滅菌30分鐘，即得本發(fā)明治療腫瘤的斑蝥酸鈉注射劑。
本發(fā)明的配方和工藝合理、實用，上述1至5制備的斑蝥酸鈉成品性質穩(wěn)定，安全性好，易于檢測?？蓱糜谧⑸鋭?、輸液、膠囊劑、片劑等多種劑型的抗腫瘤藥物的生產。
通過上述配方及制備工藝所得的治療腫瘤的斑蝥酸鈉注射液具有以下優(yōu)點及療效。
1.本發(fā)明治療腫瘤的斑蝥酸鈉注射液靜脈滴注。一日1次，每次2至10ml，以0.9％氯化鈉或5％至10％葡萄糖注射液適量稀釋后滴注。
2.本發(fā)明注射液，經腫瘤病人靜脈滴注后有明顯緩解癌痛作用，改善腫瘤病人的臨床癥狀，提高病人的生活質量。
3.本發(fā)明是斑蝥素的衍生物，在抗癌和升白兩方面都有很大的作用，對癌細胞有直接的殺滅和抑制作用；刺激骨髓造血系統(tǒng)，升高血液白細胞。
4.本注射劑靜脈滴注后，大部分藥物從尿中排出。顯著提高機體的免疫功能；與放、化療聯(lián)合使用增強療效；在腫瘤外科治療術前、術后使用，可鞏固治療效果。
5.斑蝥酸鈉系廣譜抗腫瘤藥，適用于原發(fā)性肝癌、肺癌、食道癌、鼻咽癌、惡性淋巴瘤、膀胱癌、婦科惡性腫瘤等多種腫瘤的治療，亦可用于肝炎、肝硬化及乙型肝炎病毒攜帶者。
本發(fā)明治療腫瘤的斑蝥酸鈉注射劑是根據(jù)上述斑蝥蟲的加工工藝制備過程所得的針劑。本發(fā)明的實施例如下將斑蝥蟲挑選、粉碎以后，按斑蝥蟲粉∶丙酮∶鹽酸＝1(kg)∶3(kg)∶5(ml)比例，稱取斑蝥蟲粉200公斤、丙酮600公斤、鹽酸1000毫升投入1000升不銹鋼提取罐中，開蒸汽升溫至30℃至40℃，保溫浸泡24小時，前10小時每隔2小時攪拌5分鐘。用耐腐蝕離心泵將提取罐中浸出液抽至貯罐中。重復以上操作，分別用600公斤丙酮保溫浸泡提取三次。最后一次浸出液抽至回收器中濃縮，而作為下一次提取套用。開真空，將貯罐中浸出液抽至回收器中，開蒸汽加熱，濃縮，當液溫沸點升至78℃時，停止加熱，放出濃縮液，盛入不銹鋼桶中，在室溫下自然析晶12小時以上。浸出液抽干后，取出蟲渣，集中收集處理。按照上述3至5的加工工藝制備過程。得斑蝥酸鈉成品1.2公斤。
斑蝥酸鈉注射劑合成。
配方比例是原輔料每支含量 每500支用量 每萬支用量斑蝥酸鈉 0.1mg 50mg 1g亞硫酸氫鈉 3mg 1500mg30gEDTA 0.2mg 100mg 2g丙二醇 0.6ml 300ml 61注射用水 適量 適量 適量取300ml丙二醇，加適量注射用水，攪拌加熱50℃～60℃時，按上述比例加入1500mg亞硫酸氫鈉溶液與100mgEDTA，調節(jié)PH值7.0左右，再加入斑蝥酸鈉成品50mg，攪拌使溶解，加注射用水體積至1000ml，加針用活性炭攪拌，粗濾脫炭后檢測中間體，合格后精濾至澄明，通N2灌封，100℃流通蒸汽滅菌30分鐘，即得本發(fā)明治療腫瘤的斑蝥酸鈉注射劑。1000ml可制成2ml規(guī)格的注射劑500支，每支斑蝥酸鈉注射劑含斑蝥酸鈉0.1mg。
權利要求
1.一種在抗癌和升白兩方面都有很大作用的新一代治療腫瘤的注射液藥劑，是一種治療腫瘤的斑蝥酸鈉注射劑。其特征在于它是由斑蝥蟲通過以下加工工藝制備而成的藥劑。A.斑蝥蟲粉碎。將斑蝥蟲進行挑揀，剔去雜物，然后放入不銹鋼烘盤上，在烘房50℃左右的溫度中干燥10小時，將干燥的斑蝥蟲放入高速粉碎機中粉碎細度至40目。B.斑蝥素提取。配方比例是斑蝥蟲粉∶丙酮∶鹽酸＝1(kg)∶2～5(kg)∶3～7(ml)將斑蝥蟲粉200公斤，丙酮400公斤至1000公斤，鹽酸600毫升至1400毫升投入500升至2000升不銹鋼提取罐中，開蒸汽升溫至30℃至40℃，保溫浸泡24小時，前10小時每隔2小時攪拌5分鐘。用耐腐蝕離心泵將提取罐中浸出液抽至貯罐中。重復以上操作，分別用400公斤至1000公斤丙酮保溫浸泡提取三次。最后一次浸出液抽至回收器中濃縮，而作為下一次提取套用。開真空，將貯罐中浸出液抽至回收器中，開蒸汽加熱，濃縮，當液溫沸點升至78℃時，停止加熱，放出濃縮液，盛入不銹鋼桶中，在室溫下自然析晶12小時以上。浸出液抽干后，取出蟲渣，集中收集處理。C.斑蝥素脫脂。配方比例是斑蝥素粗品∶洗滌液＝1∶2.8洗滌液配比石油醚(bp60～90℃)∶乙醇(95％)＝1∶1將析晶完全的濃縮液用以綢布為濾材的布氏漏斗，減壓抽濾至干。將抽干后的結晶物移至不銹鋼盤中，加入0.5倍石油醚與乙醇配成的洗滌液，用不銹鋼刀攪拌，再將盆放在水浴鍋中加熱，攪拌升溫至30℃。趁熱用以綢布為濾材的布氏漏斗，抽干后用0.2倍洗滌液再漂洗抽干。然后再重復以上操作三次，得白色斑蝥素結晶，并將此盛放在瓷盤中晾干，即得斑蝥素精品。D.斑蝥酸鈉合成。配方比例是斑蝥素精品(95％以上)∶40％氫氧化鈉溶液∶蒸餾水＝1∶1.4∶8在1000毫升至4000毫升三口燒瓶中，加入斑蝥素，再加入按上述配方比例的40％氫氧化鈉溶液和蒸餾水，于電熱夾套中加熱使其溶解，在75℃至85℃回流反應1至2小時。蒸餾出水份，蒸餾至燒瓶內母液量剩余三分之一左右時，倒出生成物在20℃時冷卻4小時，間隙攪拌至析晶，得斑蝥酸鈉粗品。E.斑蝥酸鈉精制。配方比例是斑蝥酸鈉粗品∶純化水∶活性炭＝1∶8∶0.01將斑蝥酸鈉粗品投入1500毫升至6000毫升燒瓶中，加入8倍量純化水，再加入1％左右活性炭。蒸餾出水份，冷卻析晶，即得斑蝥酸鈉成品。F.斑蝥酸鈉注射劑合成。配方比例是∶原輔料 每支含量每500支用量 每萬支用量斑蝥酸鈉0.1mg 50mg 1g亞硫酸氫鈉 2mg～6mg1000mg～3000mg 20g～60gEDTA0.2mg 100mg2g丙二醇 0.2ml～0.6ml100ml～300ml 2l～6l注射用水適量適量 適量取100ml～300ml丙二醇，加適量注射用水，攪拌加熱50℃～60℃時，按上述比例加入1000mg～3000mg亞硫酸氫鈉溶液與100mgEDTA，調節(jié)PH值7.0左右，再加入斑蝥酸鈉成品50mg，攪拌使溶解，加注射用水體積至1000ml，加針用活性炭攪拌，粗濾脫炭后檢測中間體，合格后精濾至澄明，通N2灌封，100℃流通蒸汽滅菌30分鐘，即得本發(fā)明治療腫瘤的斑蝥酸鈉注射劑。
2.根據(jù)權利要求1中的A至E所述的治療腫瘤的斑蝥酸鈉成品，其特征在于上述配方和制備工藝中最佳配方和制備工藝如下將斑蝥蟲挑選、粉碎以后，按斑蝥蟲粉1(kg)∶丙酮3(kg)∶鹽酸5(ml)的比例，稱取斑蝥蟲粉200公斤、丙酮600公斤、鹽酸1000毫升，投入1000升不銹鋼提取罐中，經過上述B至E的加工工藝制備過程，得斑蝥酸鈉成品1.2公斤。本發(fā)明的配方和工藝合理、實用，上述A至E制備的斑蝥酸鈉成品性質穩(wěn)定，安全性好，易于檢測?？蓱糜谧⑸鋭?、輸液、膠囊劑、片劑等多種劑型的抗腫瘤藥物的生產。
3.根據(jù)權利要求1中的F所述的治療腫瘤的斑蝥酸鈉注射劑其特征在于斑蝥酸鈉注射劑的最佳配方比例是原輔料 每支含量 每500支用量每萬支用量斑蝥酸鈉 0.1mg 50mg1g亞硫酸氫鈉3mg 1500mg 30gEDTA 0.2mg 100mg 2g丙二醇0.6ml 300ml 6l注射用水 適量 適量適量取300ml丙二醇，加適量注射用水，攪拌加熱50℃～60℃時，按上述比例加入1500mg亞硫酸氫鈉溶液與100mgEDTA，調節(jié)PH值7.0左右，再加入斑蝥酸鈉成品50mg，攪拌使溶解，加注射用水體積至1000ml，加針用活性炭攪拌，粗濾脫炭后檢測中間體，合格后精濾至澄明，通N2灌封，100℃流通蒸汽滅菌30分鐘，即得本發(fā)明治療腫瘤的斑蝥酸鈉注射劑。1000ml可制成2ml規(guī)格的注射劑500支，每支斑蝥酸鈉注射劑含斑蝥酸鈉0.1mg。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種靜脈滴注型注射劑，是一種在抗癌和升白兩方面都有很大作用的新一代治療腫瘤的注射液藥劑，是一種治療腫瘤的斑蝥酸鈉注射劑。它是由斑蝥蟲粉碎、斑蝥素提取、斑蝥素脫脂、斑蝥酸鈉合成、斑蝥酸鈉精制、斑蝥酸鈉注射劑合成一系列工藝過程處理后灌封、滅菌，即得本發(fā)明斑蝥酸鈉注射劑。本發(fā)明系廣譜抗腫瘤藥，適用于原發(fā)性肝癌、肺癌、食道癌、鼻咽癌、惡性淋巴瘤、膀胱癌、婦科惡性腫瘤等多種腫瘤的治療，亦可用于肝炎、肝硬化及乙型肝炎病毒攜帶者。
文檔編號A61K9/08GK1586500SQ200410052938
公開日2005年3月2日 申請日期2004年7月19日 優(yōu)先權日2004年7月19日
發(fā)明者濮毅華, 孫國建, 俞鋒 申請人:俞鋒, 孫國建, 濮毅華