專利名稱：治療口腔厭氧菌感染疾病的口頰片及其生產(chǎn)方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是涉及一種在臨床上治療口腔厭氧菌感染疾病的口頰片及其生產(chǎn)方法。
背景技術(shù)：
厭氧菌感染可引起多種疾病，如牙周炎、牙齦炎、冠周炎等口腔疾病。目前市場(chǎng)上治療厭氧菌感染疾病的基本藥物有含甲硝唑成份的迷爾脫、華素片或其他藥物，有口服片、粘貼片和棒劑等，雖用于治療牙周炎、牙齦炎、冠周炎等口腔疾病有一定的療效，但是口服片劑量大，引起全身副作用也大，粘貼片味苦，患者不易接受，棒劑不能由患者自用，其療效也不盡人意，因此現(xiàn)有治療因厭氧菌感染而引起的疾病之藥物滿足不了患者的需要。

發(fā)明內(nèi)容
針對(duì)上述情況和治療疾病的實(shí)際需要，本發(fā)明之目的就是提供一種新的治療口腔厭氧菌感染疾病的口頰片及其生產(chǎn)方法，可有效解決厭氧菌引起的疾病治療問題，其實(shí)現(xiàn)的技術(shù)方案是，該藥片是由甲硝唑、羧甲基纖維素鈉、糊精、甜菊甙、甘露醇、蔗糖、枸櫞酸、薄荷腦、薄荷油、香精、乙醇溶液及硬脂酸鎂制成；其實(shí)現(xiàn)的生產(chǎn)方法是將蔗糖、甘露醇、甲硝唑、羧甲基纖維素鈉、糊精、甜菊甙分別粉碎過(guò)篩，按配比要求均勻混合在一起，用乙醇溶液加入枸櫞酸成濕潤(rùn)劑，將濕潤(rùn)劑加入混合粉中，用制粒機(jī)制成粒，干燥成干粒，再按配比要求，將薄荷腦、薄荷油及香精混合均勻成揮發(fā)油溶液，噴加在干粒中，再按要求將硬脂酸鎂加入含揮發(fā)油的藥粒中混合，之后，再壓制成片，經(jīng)包裝即可，本發(fā)明組份科學(xué)、合理，易服用，療效好，生產(chǎn)方法先進(jìn)，是對(duì)現(xiàn)有抗生素藥物的一大發(fā)明，其推廣應(yīng)用將為人的身體健康作出創(chuàng)造性貢獻(xiàn)。
具體實(shí)施例方式
以下結(jié)合具體情況，對(duì)本發(fā)明的具體實(shí)施方式
作詳細(xì)說(shuō)明。
由前所述本發(fā)明的治療口腔厭氧菌感染疾病的口頰片是由甲硝唑0.18-0.22kg 羧甲基纖維素鈉0.8-1.0kg 糊精1.8-2.2kg甜菊甙0.5-0.7kg甘露醇9-11kg 蔗糖18-22kg枸櫞酸300-360g 薄荷腦40-48g 薄荷油30-36ml香精30-36ml質(zhì)量濃度為50-60％的乙醇溶液5.5-6.5kg和藥物干?？偭?.8-1.2％的硬脂酸鎂制成，按上述數(shù)量之比值可制得任意量的藥片。其生產(chǎn)方法是，將蔗糖、甘露醇、甲硝唑、羧甲基纖維素鈉、糊精、甜菊甙按制藥要求處理后，分別粉碎過(guò)篩，按配量要求將蔗糖18-22kg、甘露醇9-11kg、甲硝唑0.18-0.22kg、羧甲基纖維素鈉0.8-1.0kg、糊精1.8-2.2kg和甜菊甙0.5-0.7kg置混合裝置中，混勻，備用，取質(zhì)量濃度為95％的乙醇加入水，配制成質(zhì)量濃度為50-60％的乙醇溶液5.5-6.5kg，在溶液中加入枸櫞酸300-360g，使其充分溶解成濕潤(rùn)劑，將濕潤(rùn)劑加入混合成的藥粉中，置于混合制粒機(jī)內(nèi)制粒，再將制好的濕顆粒放于熱風(fēng)循環(huán)烘箱中，在18-26℃(室溫)下鼓風(fēng)排濕20-30分鐘后再加熱干燥，干燥溫度為70-75℃，定期排濕，55-65分鐘翻料一次，將干濕程度不同的顆?；旌虾?，再平鋪均勻，繼續(xù)干燥35-45分鐘，再翻料一次，在70-75℃下干燥2.5-3小時(shí)，至干，停止加熱、鼓風(fēng)，干燥成藥粒中水份含量為2-3％，及時(shí)出料后，用快速粉碎整粒機(jī)裝上14目不銹鋼篩網(wǎng)進(jìn)行整粒后，置于容器中，在滾動(dòng)情況下將由薄荷腦40-48g、薄荷油30-36ml和香精30-36ml混配均勻成的揮發(fā)油混合液噴加于干粒中，混合2-3分鐘，之后，加入干顆?？傊亓?.8-1.2％的硬脂酸鎂，滾動(dòng)混合2-3分鐘，再置于混合機(jī)中，混合均勻(30分鐘左右)，用壓片機(jī)壓制成片包裝即可。
以制66000片藥品為例，其具體生產(chǎn)方法是，將蔗糖、甘露醇分別以萬(wàn)能粉碎機(jī)粉碎成80目細(xì)粉，甲硝唑、羧甲基纖維素鈉分別過(guò)100目篩，糊精、甜菊甙分別過(guò)60目篩，按配比要求，將甲硝唑0.2kg、羧甲基纖維素鈉0.9kg、甜菊甙0.6kg、糊精2kg、甘露醇10kg、蔗糖20kg置于三維運(yùn)動(dòng)混合機(jī)中，混合30分鐘，用質(zhì)量濃度為95％的乙醇加純水制成的質(zhì)量濃度為55％的乙醇溶液，再將由質(zhì)量濃度為55％的乙醇溶液6kg和枸櫞酸330g混合溶成的濕潤(rùn)劑加入鍋內(nèi)混合均勻的藥粉中，再置于高效混合制粒機(jī)中，攪拌、切割2-3分鐘(以2.5分鐘為宜)，再置于搖擺式顆粒機(jī)中以12目不銹鋼篩網(wǎng)重新制粒，之后，裝在不銹鋼盤內(nèi)，每盤顆粒厚度不超過(guò)3.5cm(厘米)，置于熱風(fēng)循環(huán)烘箱中，在25℃下鼓風(fēng)排濕25分鐘后，再在70℃下加熱干燥，定期排濕，60分鐘后翻料一次，將干濕程度不同的顆粒混合后再平鋪均勻，繼續(xù)干燥40分鐘左右，再翻料一次，干燥2.5-3小時(shí)(一般為3小時(shí)最宜)，停止加熱、鼓風(fēng)，干燥成藥粒含水量為2-3％(以2％為宜)的干顆粒，再用快速粉碎整粒機(jī)裝上14目不銹鋼篩網(wǎng)進(jìn)行快速整粒，之后，將薄荷腦44g、薄荷油33ml和香精33ml混合制成的揮發(fā)油混合液噴于干顆粒中，混合2-3分鐘(一般為3分鐘最宜)，再將337克的硬脂酸鎂過(guò)100目篩后，加入滾動(dòng)中的顆粒內(nèi)，混合2-3分鐘(一般為2.5分鐘為宜)，再置于二維運(yùn)動(dòng)混合機(jī)中，混合30分鐘，用壓片機(jī)壓制成片，每片0.5克，內(nèi)含甲硝唑3mg。壓片過(guò)程中，每隔15-20分鐘抽樣檢查片重，排出廢片，及時(shí)篩去片中的細(xì)粉，合格的片裝于密封潔凈容器中。為了保證藥效及存放期，合格的藥片用鋁箔、PVC材料進(jìn)行包裝，包裝時(shí)可采用DPP-250D II型全自動(dòng)鋁塑包裝機(jī)，在100-160℃、壓力0.4MPa下熱封包裝，該包裝稱內(nèi)包裝；為銷售、保存和運(yùn)輸方便，還可再進(jìn)行外包裝，即將鋁塑板裝進(jìn)復(fù)盒袋，再裝盒、裝箱。包裝標(biāo)準(zhǔn)為OTC 0.5g/片×12片/板×1板/盒或0.5g/片×12片/板×2板/盒，因每片內(nèi)含甲硝唑3mg，故又寫為3mg/片×12片/板×1板/盒或3mg/片×12片/板×2板/盒。
本藥片遮光、封閉保存，有限期為2年，藥片的制得率為97％以上。該發(fā)明藥片口腔含服，一日三次，每次一片，可直接作用于病原體，避免了藥物的全身毒性反應(yīng)，達(dá)到直接治病之目的。本發(fā)明配方獨(dú)特，生產(chǎn)方法先進(jìn)，制成的方便于口腔應(yīng)用的口頰片，經(jīng)臨床驗(yàn)證，藥品療效可靠，各項(xiàng)技術(shù)指標(biāo)均達(dá)到或超過(guò)國(guó)家對(duì)抗生素藥物規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)，取得了令人滿意的效果。
高效用藥時(shí)測(cè)定的唾藥甲硝唑濃度最高63.25μg/ml，最低為47.33μg/ml，這個(gè)濃度為甲硝唑最低抑菌濃度8μg/ml的8-6倍，為口服甲硝唑(200mg/次)唾藥濃度(4.9μg/m1)的10倍左右，足以殺死口腔中的所有厭氧菌，療效顯著。
速效用藥五分鐘后，唾藥濃度即可達(dá)到有效的抑菌濃度，一般在1.5小時(shí)后，癥狀就可得到緩解，甚至消失。
低毒本品按每天四片計(jì)算，為口服甲硝唑劑量每天(600-1200mg)的1/50-1/100，劑量小，毒性低。因?yàn)榫植坑盟?，避免了全身毒性反?yīng)，且無(wú)過(guò)敏和刺激性反應(yīng)。
緩釋本品選用性能良好的緩溶阻滯劑，使藥片在口腔中停留達(dá)1.5小時(shí)，這就保證了藥物有充分的時(shí)間作用于病原體，溶出量值穩(wěn)定。
清口本品清涼甘甜中略帶苦味，口感清新，感覺良好。
治療對(duì)象本發(fā)明藥品主要用于牙周炎、牙齦炎、冠周炎等口腔常見疾病，對(duì)牙疼、牙齦出血、牙齦紅腫、口臭、牙齒松動(dòng)、牙周溢膿等癥狀都有良好的治療效果。
用藥方法每次服藥前，用涼水漱口，然后置本品于口腔病區(qū)的齦頰部位，勿嚼緩咽，使唾液浸潤(rùn)病灶部位，待藥片全部溶化為止。
劑量每次一片，每日三次，于飯后含服，重癥在臨睡前加含一片，效果更佳，療程4-12天，癥狀消失后，應(yīng)繼續(xù)含服1-2天，或遵醫(yī)囑。
不良反應(yīng)個(gè)別患者偶有明顯口澀味。
禁 忌 癥孕婦及哺乳期婦女禁用。
注意事項(xiàng)每次含化時(shí)，請(qǐng)勿攪動(dòng)，含化后至少半小時(shí)內(nèi)勿漱口。
臨床實(shí)驗(yàn)，令人滿意，具體情況如下本品的整個(gè)臨床實(shí)驗(yàn)是在口腔科專家主持下完成，臨床病例按診斷標(biāo)準(zhǔn)選擇病人，療效標(biāo)準(zhǔn)按國(guó)家規(guī)定評(píng)定，治療方案是設(shè)對(duì)照組，試驗(yàn)組進(jìn)行，給藥按用量要求進(jìn)行，本發(fā)明是口含服1日三次，每次1片，臨床病例510例，其中治療組為300例，對(duì)照組為210例，用華素片為對(duì)照組。
臨床試驗(yàn)結(jié)果如下(一)疾病的癥狀改善情況比較組別治療組對(duì)照組Ridit分析牙齦炎試驗(yàn)組96.9％(376/388) 90.53％(239/264) u＝3.46＞u0.01＝2.58 p＜0.01牙周炎試驗(yàn)組85.07％(450/529) 79.94％(287/359) u＝1.99＞u0.05＝1.96 p＜0.05經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析(Ridit分析)結(jié)果表明，治療組對(duì)牙齦炎、牙周炎的癥狀改善明顯優(yōu)于對(duì)照組(p＜0.01，p＜0.05)。
(二)治療組與對(duì)照組療效比較病種治療組 對(duì)照組病例數(shù) 治愈 顯效 有效 無(wú)效 有效率(％)病例數(shù) 治愈 顯效 有效 無(wú)效 有效率(％)牙齦炎100 5828122 98.00 70 2829103牙周炎100 3439198 92.00 70 1234177冠周炎100 70233 4 97.00 70 40204 2用藥后，對(duì)牙齦炎的總有效率兩組相近，分別是治療組98.00％，對(duì)照組95.71％，但病例中以治愈病例為主，高達(dá)58％，Ridit分析，兩組療效比較u＝2.39＞u0.05＝1.96，p＜0.05；牙周炎的情況，治療組治愈率為34％，而對(duì)照組為17.14％，兩組總體療效經(jīng)Ridit分析u0.05＝1.96，p＜0.05，有顯著性差異，而兩組對(duì)冠周炎的療效均以治愈為主，總體療效也有差異。
總的結(jié)果表明，經(jīng)510例的臨床試驗(yàn)，治療組對(duì)牙齦炎的主要癥狀改善及總體療效均優(yōu)于對(duì)照組(p＜0.05)；對(duì)冠周炎的療效兩組雖相近，但本發(fā)明藥片中不含碘，因此，對(duì)碘過(guò)敏的患者本品更為適合。
(三)藥效學(xué)試驗(yàn)釋放時(shí)限和唾液濃度測(cè)定志愿受試者五人(成人男4、女1)，先用清水漱口、各吐唾液3ml，作為含藥片前的正常值，每人各含本品一片，置齦頰之間，勿嚼勿咽，每隔五分鐘吐唾液3ml，至1.5小時(shí)，共取18次，每次精密吸取唾液1ml，加2ml硼酸—氯化鉀緩沖液，搖勻后加7ml氯仿充分振搖提取，用分光光度計(jì)在285nm測(cè)定吸收度，在唾藥標(biāo)準(zhǔn)曲線上查出唾液中含甲硝唑的濃度，見下表唾藥時(shí)限測(cè)定試驗(yàn)結(jié)果表含藥時(shí)間 平均藥濃度 標(biāo)準(zhǔn)度 累積藥濃度 含藥時(shí)間 平均藥濃度 標(biāo)準(zhǔn)度(分鐘)(μg/ml) (SD)(μg/ml)(分鐘)(μg/ml) (SD)5 51.174.2351.17 5049.268.441063.258.55114.42 5553.816.051560.257.26174.42 6055.496.922047.336.07221.75 6549.469.862557.326.38279.07 7056.924.833056.734.30335.80 7559.013.203561.969.09397.49 8061.3012.014054.412.14451.90 8556.582.654550.158.00502.05 9050.008.05結(jié)果表明藥效濃度持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，可充分作用于病原體，保證療效。
體外抑菌試驗(yàn)從病人口腔病牙垢中，分出常見厭氧菌四種31株，其中產(chǎn)黑色素類桿菌11株，脆弱類桿菌7株，不解糖類桿菌4株，厭氧性鏈球菌9株，經(jīng)最低抑菌濃度(MIC)測(cè)定，其中29株MIC為4μg/ml，有二株MIC為8μg/ml，說(shuō)明本發(fā)明藥品對(duì)厭氧菌引起的口腔疾病療效可靠。
權(quán)利要求
1.一種治療口腔厭氧菌感染疾病的口頰片，其特征在于，是由甲硝唑0.18-0.22kg、羧甲基纖維素鈉0.8-1.0kg、糊精1.8-2.2kg、甜菊甙0.5-0.7kg、甘露醇9-11kg、蔗糖18-22kg、枸櫞酸300-360g、薄荷腦40-48g、薄荷油30-36ml、香精30-36ml、質(zhì)量濃度為50-60％的乙醇溶液5.5-6.5kg和藥物干顆?？偭?.8-1.2％的硬脂酸鎂制成。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的治療口腔厭氧菌感染疾病的口頰片的生產(chǎn)方法，其特征在于，將蔗糖、甘露醇、甲硝唑、羧甲基纖維素鈉、糊精、甜菊甙分別粉碎過(guò)篩，按配量要求，將蔗糖18-22kg、甘露醇9-11kg、甲硝唑0.18-0.22kg、羧甲基纖維素鈉0.8-1.0kg、糊精1.8-2.2kg和甜菊甙0.5-0.7kg置混合裝置中，混勻，用質(zhì)量濃度為95％的乙醇加水制成質(zhì)量濃度為50-60％的乙醇溶液5.5-6.5kg，加入枸櫞酸300-360g成濕潤(rùn)劑，將濕潤(rùn)劑加入混合成的藥粉中，置于制粒機(jī)中制粒，再置于烘箱中，在18-26℃下排濕20-30分鐘后加熱干燥，干燥溫度為70-75℃，55-65分鐘翻料一次，平鋪均勻，繼續(xù)干燥35-45分鐘，翻料后，在70-75℃下干燥2.5-3小時(shí)，至干，于整粒機(jī)中整粒后，在置于容器中將薄荷腦40-48g、薄荷油30-36ml和香精30-36ml混配成揮發(fā)油混合液噴加于干粒中，混合2-3分鐘，加入干顆粒總重量0.8-1.2％的硬脂酸鎂，滾動(dòng)混合2-3分鐘，再用混合機(jī)混合均勻，壓制成片。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的治療口腔厭氧菌感染疾病的口頰片的生產(chǎn)方法，其特征在于，將蔗糖、甘露醇分別以萬(wàn)能粉碎機(jī)粉碎成80目細(xì)粉，甲硝唑、羧甲基纖維素鈉分別過(guò)100目篩，糊精、甜菊甙分別過(guò)60目篩，按配比要求，將甲硝唑0.2kg、羧甲基纖維素鈉0.9kg、甜菊甙0.6kg、糊精2kg、甘露醇10kg、蔗糖20kg置于三維運(yùn)動(dòng)混合機(jī)中，混合30分鐘，再將由質(zhì)量濃度為55％的乙醇溶液6kg和枸櫞酸330g混溶成的濕潤(rùn)劑加入混合均勻的藥粉中，置于高效混合制粒機(jī)中，攪拌、切割2-3分鐘，再置于搖擺式顆粒機(jī)中以12目不銹鋼篩網(wǎng)重新制粒，之后，裝在不銹鋼盤內(nèi)，每盤顆粒厚度3.5cm，置于熱風(fēng)循環(huán)烘箱中，在25℃下鼓風(fēng)排濕25分鐘后，再在70℃下加熱干燥，60分鐘后翻料一次，平鋪均勻，繼續(xù)干燥40分鐘，再翻料一次，干燥3小時(shí)，成為含水量為2％的干顆粒，再用快速粉碎整粒機(jī)裝上14目不銹鋼篩網(wǎng)進(jìn)行快速整粒，之后，將薄荷腦44g、薄荷油33ml和香精33ml混合制成的揮發(fā)油混合液噴于干顆粒中，混合3分鐘，再將337克的硬脂酸鎂過(guò)100目篩后，加入滾動(dòng)中的顆粒內(nèi)，混合2.5分鐘，再置于二維運(yùn)動(dòng)混合機(jī)中，混合30分鐘，用壓片機(jī)壓制成片，每片0.5克，內(nèi)含甲硝唑3mg。
全文摘要
本發(fā)明是一種治療口腔厭氧菌感染疾病的口頰片及其生產(chǎn)方法，可有效解決厭氧菌引起的疾病治療問題，本發(fā)明藥片由甲硝唑、羧甲基纖維素鈉、糊精、甜菊甙、甘露醇、蔗糖、枸櫞酸、薄荷腦、薄荷油、香精、乙醇溶液及硬脂酸鎂制成，其生產(chǎn)方法是，將蔗糖、甘露醇、甲硝唑、羧甲基纖維素鈉、糊精、甜菊甙分別粉碎過(guò)篩，按配比要求混合均勻，再加入由乙醇溶液和枸櫞酸配成的濕潤(rùn)劑，制粒，干燥，再按配比要求將由薄荷腦、薄荷油及香精混合成的揮發(fā)油噴加于干粒，再將硬脂酸鎂加入藥粒，之后，壓制成片，即可，本發(fā)明組份科學(xué)、合理，易服用，療效好，生產(chǎn)方法先進(jìn)，是對(duì)現(xiàn)有抗生素藥物的一大發(fā)明，其推廣應(yīng)用將為人的身體健康作出創(chuàng)造性貢獻(xiàn)。
文檔編號(hào)A61K9/20GK1602861SQ20041006043
公開日2005年4月6日 申請(qǐng)日期2004年8月2日 優(yōu)先權(quán)日2004年8月2日
發(fā)明者鄭堂華 申請(qǐng)人:鄭堂華