專利名稱：一種治療前列腺增生癥的復(fù)方蛋白酶藥物及制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，更具體涉及一種用于治療前列腺增生癥的復(fù)方蛋白酶藥物，同時(shí)還涉及該藥物的制備方法。
背景技術(shù)：
前列腺增生癥是伴隨男性老齡化而出現(xiàn)的一種常見病。隨著醫(yī)療技術(shù)的進(jìn)步和生活水平的提高，我國人口的壽命已明顯延長。前列腺增生癥的發(fā)病率也逐年上升。據(jù)資料統(tǒng)計(jì)，我國目前至少有8000萬以上的前列腺增生癥患者需要治療。由于衛(wèi)生資源的不足(設(shè)備、技術(shù))和有效的治療手段不多，以及昂貴的醫(yī)療費(fèi)用，致使多數(shù)病人只能任憑疾病折磨，處于未系統(tǒng)正規(guī)治療的境地，生活質(zhì)量堪憂。
治療前列腺增生的方法大體分為藥物治療、理療和手術(shù)治療。前列腺增生癥引起的排尿困難主要分為機(jī)械性因素和動(dòng)力性因素兩種。藥物分為兩類一類為5α-還原酶抑制劑，如保列治、愛普列特等。另一類為α受體阻滯劑。如哈樂、可多華等。以保列治(美國默沙東公司研制)為例，需服藥半年后約25-40％患者前列腺體積才開始有縮小，但隨后仍需終身服藥。否則，中途停藥，腺體又會(huì)長大。長期服用，費(fèi)用不菲。故能堅(jiān)持治療的病人不多。理療(微波、射頻等)效果短暫且不明顯，已呈淘汰之勢(shì)。手術(shù)治療目前以經(jīng)尿道的前列腺電切為主，療效較好，但需麻醉和存在手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)，并發(fā)癥還時(shí)有發(fā)生。有報(bào)道前列腺電切的手術(shù)中死亡率為0.2％，手術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率為18％(Mebust WK，et al.J Urol1989；141243-247)。前列腺增生癥患者中以60歲以上老年患者占絕對(duì)多數(shù)，患者因心、腦、肺、肝、腎，糖尿病等不能耐受麻醉和手術(shù)者不在少數(shù)?；颊吒啐g，同時(shí)又患有多種疾病，懼怕手術(shù)的心理極為強(qiáng)烈，故熱切期望能有一種安全、有效、痛苦小、費(fèi)用少的治療方法。
1972年Longo等首次將膠原酶作為前列腺冷凍治療的輔助手段，1992年Gocken等進(jìn)行了前列腺消融的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。用離體的犬前列腺組織與膠原酶混合，結(jié)果前列腺組織漸漸溶化。1996年Barrett等將組合的酶注射到老年犬的前列腺腺體內(nèi)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)藥物注射部位的局部腺體組織呈海綿狀改變，但縮小前列腺體積的作用并不明顯，其溶組織的效力明顯較體外實(shí)驗(yàn)差。且受試的動(dòng)物血清酶活性升高10倍以上，表明注射藥物有全身吸收并對(duì)動(dòng)物的肝功能有負(fù)面影響。由于體內(nèi)實(shí)驗(yàn)的效果有限和眾多的問題未能闡明，至今國內(nèi)外也未見到臨床應(yīng)用的報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供了一種治療前列腺增生癥的復(fù)方蛋白酶藥物。該配方合理，使用方便，安全有效，成本低廉。經(jīng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床觀察該藥物能使注射區(qū)的組織快速失活，蛋白凝固、變性，封閉局部血流，避免了全身吸收的副作用。在功能酶的共同作用下，使變性的腺體組織發(fā)生溶化、蛋白水解、組織液化等變化。它不僅能使注射區(qū)的腺體組織發(fā)生形態(tài)學(xué)上的改變，而且腺體最終出現(xiàn)萎縮，體積縮小，故可以有效解除排尿梗阻的癥狀。
本發(fā)明的另一個(gè)目的在于提供了一種制備復(fù)方蛋白酶藥物的方法，工藝簡單，性能穩(wěn)定，儲(chǔ)存方便，適于大量生產(chǎn)。
多年以來，由于受組織培養(yǎng)和細(xì)胞培養(yǎng)的啟發(fā)，開始了酶法溶解前列腺組織的實(shí)驗(yàn)探索。前列腺組織富含膠原和蛋白多糖。前列腺增生時(shí)腺體內(nèi)形成多發(fā)性圓球狀結(jié)節(jié)，結(jié)節(jié)中含有大量的膠原纖維。腺體內(nèi)羥脯氨酸含量增加，使得纖維組織僵硬、強(qiáng)直，膠原喪失彈性，進(jìn)而引起機(jī)械性的排尿受阻。前列腺組織和膀胱頸括約肌中含有大量的α受體，它控制著平滑肌的收縮，影響排尿。前列腺增生主要是以間質(zhì)增生為主。間質(zhì)與上皮的比例可以由正常時(shí)的2∶1上升到增生時(shí)的5∶1。根據(jù)前列腺增生的這些特點(diǎn)，復(fù)方蛋白酶藥物它由下列原料制成(用量為重量份)玻璃酸酶 0.3-1.5 菠蘿蛋白酶 0.2-1.0 胰蛋白酶 0.2-2.5分散酶0.1-0.8 膠原酶 0.2-1.5 正泰霉素 0.02-0.1地塞米松 0.02-0.1 脫氧核糖核酸酶 0.1-0.5 殼聚糖0.00-0.1
特拉唑嗪 0.0-1.5甘露醇0.0-2.0 瓊脂糖0.2-1.2曲拉通0.2-1.5一種治療前列腺增生癥的復(fù)方蛋白酶藥物的制備步驟如下1.按比例稱取上述各原料。
2.將甘露醇(實(shí)施例3中只用瓊脂糖)和瓊脂糖分別溶于溶劑中，消毒備用。
3.制備殼聚糖凝膠緩釋劑(實(shí)施例3和6可省去此步驟)。
●配制0.1mol/L的稀醋酸。
●加入2％殼聚糖，攪拌使其完全溶解。
●用1mol/L氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH至5.5-6.0之間，即為稀醋酸殼聚糖溶液。
●將稀醋酸殼聚糖溶液加入特拉唑嗪中，充分?jǐn)嚢枞芙狻?br> 4.向含有鈣、鋅離子的緩沖液中分別加入殼聚糖凝膠緩釋劑和玻璃酸酶、菠蘿蛋白酶、胰蛋白酶、分散酶、膠原酶、正泰霉素、地塞米松、脫氧核糖核酸酶、曲拉通，溶解后混合均勻。若配制不當(dāng)，可致溶液混濁。
5.經(jīng)除菌后，檢測制劑的內(nèi)毒素含量。合格后在無菌條件下制成凍干粉劑，分裝待用。
本發(fā)明已完成了體外實(shí)驗(yàn)和人體臨床觀察。在用離體的前列腺組織實(shí)驗(yàn)時(shí)，該藥物能迅速溶解腺體組織；向離體的前列腺腺體內(nèi)注射一定量的酶溶液，24小時(shí)內(nèi)注射區(qū)凹陷、呈蜂窩狀改變，周邊腺體塌陷，組織液化如膠凍狀；而未注射溶液的腺體仍無變化。12只老年犬的前列腺腺體內(nèi)注射了本制劑后，歷時(shí)4個(gè)月的觀察，動(dòng)物全部成活。藥物注射前后的前列腺大小見圖1、圖2。B超和實(shí)測結(jié)果表明前列腺腺體較注射前縮小了42-70％，見表2；腺體內(nèi)可見到明顯的空腔，見圖3、圖4、圖5。注射4個(gè)月后腺體內(nèi)還可見到空腔內(nèi)殘留的液化組織。經(jīng)研究證實(shí)隨著時(shí)間的延長，腺體內(nèi)空腔將閉合，腺體體積還會(huì)進(jìn)一步的縮小，見圖6。同時(shí)，整個(gè)腺體呈海綿樣改變，腺體囊性化。組織學(xué)觀察發(fā)現(xiàn)腺管腔縮小明顯，細(xì)胞核固縮，平滑肌纖維斷裂。種種跡象說明藥物注射的腺體組織已失活，組織液化。研究人員還觀察了該制劑的毒性。于注射后第2天、30天及處死前進(jìn)行了血清酶學(xué)檢查，結(jié)果與注射前比較，均無顯著性差異。表明本制劑腺體內(nèi)注射后，無全身吸收，不會(huì)帶來肝臟損害。一年來，在眾多志愿者的迫切要求下，經(jīng)過嚴(yán)格的組織程序，選擇高齡或不能耐受手術(shù)的患者進(jìn)行了臨床實(shí)驗(yàn)。截至申請(qǐng)日前，已治療了22例患者。通過一年多的隨訪觀察，患者注射后一月內(nèi)癥狀就有明顯改善，夜間排尿次數(shù)減少(患者由原來6-10次/夜減少為0-2次/夜)，尿流率成倍增加，尿線增粗，排尿有力。B超測定前列腺體積縮小50％左右，見表1。歷時(shí)一年多的觀察，患者對(duì)治療效果很滿意，自注射該制劑后，再也沒有服用過任何治療前列腺增生的藥物。由于體內(nèi)試驗(yàn)是在活的生物體內(nèi)進(jìn)行的，其情形與離體(組織失活條件下)時(shí)有顯著差別。前列腺腺體內(nèi)血管網(wǎng)十分豐富，如不阻斷血流，注入的酶溶液可以迅速向全身擴(kuò)散，使局部組織的藥物濃度降低；另外體內(nèi)還存在多種酶的抑制物。如不能消除這些影響因素，酶的作用將大打折扣；如吸收過量，還會(huì)增加肝臟的負(fù)擔(dān)，引起肝功能一過性異常。經(jīng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床應(yīng)用證實(shí)本配方組合能更好地發(fā)揮各種成分的協(xié)同作用。在多種酶的共同作用下有針對(duì)性地破壞目的組織的活性和原有結(jié)構(gòu)。經(jīng)過處理的瓊脂糖能有效破壞腺體內(nèi)的抑制物，使注射區(qū)組織發(fā)生蛋白變性，凝固，造成組織失活(類似離體條件)，其后再注入復(fù)方酶溶液就能達(dá)到溶化腺體、液化、軟化組織，縮小腺體體積的作用。復(fù)方蛋白酶制劑，至少具備以下幾種作用。
1.使注射區(qū)組織失活、蛋白變性，凝固壞死，減少和阻塞血管、阻斷血流。
2.通過酶的消化作用，將組織離解為細(xì)胞團(tuán)塊或單個(gè)細(xì)胞。在功能酶的作用下使脫落細(xì)胞進(jìn)一步失去附著能力和再增殖能力。換言之，經(jīng)過一系列變化后，局部組織已失去了再生的基本條件。故認(rèn)為這一技術(shù)的有效性是值得信賴的。
3.變性的腺體組織發(fā)生溶解、液化，范圍逐步向周邊擴(kuò)散。B超下注射區(qū)可見“液性暗區(qū)”。
4.液化組織在機(jī)體統(tǒng)一調(diào)控下，一部分由腺體內(nèi)的巨噬細(xì)胞吞噬處理，另一部分經(jīng)腺管流入尿道，排出體外。腺體軟化，體積縮小。
5.組織學(xué)檢查示注射區(qū)腺管萎縮，腺上皮細(xì)胞核固縮，肌纖維斷裂，間質(zhì)呈疏松網(wǎng)狀。上述變化提示酶溶解后的組織出現(xiàn)壞死性改變，其變化的性質(zhì)應(yīng)為不可逆。由此推論這一治療的效果應(yīng)是長期的。
6.臨床應(yīng)用后，患者無明顯副作用。未見發(fā)熱、過敏，肝、腎功能損害，表明酶溶液注射后只限定于注射區(qū)周圍，對(duì)腺體以外的器官并無損害，無全身吸收。
7.瓊脂糖具有雙重作用。凝固組織，封閉血管，破壞α受體；在生物電場作用下，有利于酶的擴(kuò)散，擴(kuò)大溶解組織的范圍和增強(qiáng)液化作用。
本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比，具有以下優(yōu)點(diǎn)和特點(diǎn)。
一.療效確切。有效率達(dá)90％以上(實(shí)驗(yàn)初期，因經(jīng)驗(yàn)不足，故影響了治療效果)，隨著經(jīng)驗(yàn)的積累，相信療效還會(huì)提高，這一結(jié)果已遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于目前的藥物治療效果。
二.適應(yīng)證廣，安全性高。各種高危病人，心、腦、肺功能差不能耐受手術(shù)的患者均可注射。
三.方法簡便。一般患者僅需注射一次即可見效，此后停服所有治療前列腺增生的藥物。
四.本法通過注射途徑將藥物送到前列腺內(nèi)。縮小前列腺體積是由腺體液化來實(shí)現(xiàn)的。它的最大特點(diǎn)是創(chuàng)傷小，保留了尿道前列腺部的完整性，不損傷尿道；而現(xiàn)行的“電切術(shù)”是從尿道內(nèi)施行手術(shù)切除前列腺組織的，故對(duì)尿道的損傷是顯而易見的。患者術(shù)后恢復(fù)慢。
五.治療費(fèi)用低，較手術(shù)治療費(fèi)用減少60％以上。
六.腺體內(nèi)注射無全身吸收，不會(huì)對(duì)患者造成不良影響。本發(fā)明適用于前列腺增生癥、慢性前列腺炎(已婚、已育者)?？傊景l(fā)明方法安全、無痛苦、療效好、費(fèi)用少，康復(fù)快。對(duì)于不能手術(shù)的患者，無疑提供了一種理想的方法。該制劑原料來源廣，產(chǎn)品性能穩(wěn)定，適于規(guī)?；a(chǎn)，市場前景樂觀，社會(huì)效益和經(jīng)濟(jì)效益巨大。


圖1老年犬藥物注射前前列腺大小。5.8(左右徑)×5.0(上下徑)×4.0(前后徑)＝116cm3，中央溝消失。
圖2藥物注射后114天前列腺大小，較注射前體積縮小61.2％。4.9(左右徑)×3.75(上下徑)×2.45(前后徑)＝45cm3，中央溝重新出現(xiàn)。
圖3藥物注射后7天B超顯示藥物作用區(qū)域，界限十分清楚圖4藥物注射后14天B超顯示左側(cè)腺體有一空腔，1.6cm×1.4cm圖5藥物注射后28天B超顯示右側(cè)腺體有一空腔，1.4cm×1.2cm圖6藥物注射后114天前列腺腺體的縱切面，左右兩側(cè)腺體中各有一空腔尚為閉合，與B超所見吻合具體實(shí)施方式
實(shí)施例1一種治療前列腺增生癥的復(fù)方蛋白酶藥物，它由下列各原料制成(用量為重量份)玻璃酸酶 1.5菠蘿蛋白酶 0.2胰蛋白酶 0.5分散酶0.1膠原酶 0.2正泰霉素 0.02地塞米松 0.1脫氧核糖核酸酶 0.1殼聚糖0.03特拉唑嗪 0.2甘露醇 0.5瓊脂糖0.4曲拉通0.2其制備步驟如下1.按比例稱取上述各原料。
2.將甘露醇和瓊脂糖分別溶于指定的溶劑中，消毒備用。
3.制備殼聚糖凝膠緩釋劑●配制0.1mol/L的稀醋酸。
●加入2％殼聚糖，攪拌使其完全溶解。
●用1mol/L氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH至5.5--6.0之間，即為稀醋酸殼聚糖溶液。
●將稀醋酸殼聚糖溶液加入特拉唑嗪中，充分?jǐn)嚢枞芙狻?br> 4.向含有鈣、鋅離子的緩沖液中分別加入玻璃酸酶、菠蘿蛋白酶、胰蛋白酶、分散酶、膠原酶、正泰霉素、地塞米松、脫氧核糖核酸酶、曲拉通加入各組分，溶解后混合均勻。
5.消毒除菌后，檢測制劑的內(nèi)毒素含量。合格后于無菌條件下制成凍干粉劑，分裝待用。
實(shí)施例2一種治療前列腺增生癥的復(fù)方蛋白酶藥物，它由下列各原料制成(用量為重量份)玻璃酸酶 0.5 菠蘿蛋白酶 1.0胰蛋白酶 1.5分散酶0.8 膠原酶 0.5正泰霉素 0.02地塞米松 0.02脫氧核糖核酸酶 0.5殼聚糖0.04特拉唑嗪 0.5 甘露醇 1.8瓊脂糖0.3曲拉通0.2制備步驟與實(shí)施例1相同。
實(shí)施例3一種治療前列腺增生癥的復(fù)方蛋白酶藥物，它由下列各原料制成(用量為重量份)玻璃酸酶 0.3菠蘿蛋白酶 0.3胰蛋白酶 1.5分散酶0.5膠原酶 1.5正泰霉素 0.02地塞米松 0.04 脫氧核糖核酸酶 0.2曲拉通0.5瓊脂糖1.0制備步驟與實(shí)施例1相同。
實(shí)施例4一種治療前列腺增生癥的復(fù)方蛋白酶藥物，它由下列各原料制成(用量為重量份)玻璃酸酶 1.5菠蘿蛋白酶 0.5胰蛋白酶 0.2分散酶0.5膠原酶 0.5正泰霉素 0.02地塞米松 0.05 脫氧核糖核酸酶 0.4殼聚糖0.03特拉唑嗪 1.0甘露醇 1.8瓊脂糖0.2曲拉通0.5制備步驟與實(shí)施例1相同實(shí)施例5一種治療前列腺增生癥的復(fù)方蛋白酶藥物，它由下列各原料制成(用量為重量份)玻璃酸酶 0.5菠蘿蛋白酶0.8胰蛋白酶0.75分散酶0.5膠原酶0.5正泰霉素0.1
地塞米松 0.05 脫氧核糖核酸酶 0.1殼聚糖0.08特拉唑嗪 1.5甘露醇 0.5瓊脂糖1.2曲拉通0.5制備步驟與實(shí)施例1相同實(shí)施例6一種治療前列腺增生癥的復(fù)方蛋白酶藥物，它由下列各原料制成(用量為重量份)玻璃酸酶 1.0菠蘿蛋白酶 0.6胰蛋白酶 2.5分散酶0.5膠原酶 1.0正泰霉素 0.02地塞米松 0.05 脫氧核糖核酸酶 0.2甘露醇1.6瓊脂糖0.5曲拉通 1.0制備步驟與實(shí)施例1相同實(shí)施例7一種治療前列腺增生癥的復(fù)方蛋白酶藥物，它由下列各原料制成(用量為重量份)玻璃酸酶 1.2菠蘿蛋白酶 0.6胰蛋白酶 0.75分散酶0.25 膠原酶 1.5正泰霉素 0.05地塞米松 0.05 脫氧核糖核酸酶 0.5殼聚糖0.10特拉唑嗪 0.5甘露醇 1.0瓊脂糖0.25曲拉通1.5制備步驟與實(shí)施例1相同實(shí)施例8一種治療前列腺增生癥的復(fù)方蛋白酶藥物，它由下列各原料制成(用量為重量份)玻璃酸酶 1.0菠蘿蛋白酶 1.0胰蛋白酶 2.5分散酶0.5膠原酶 1.0正泰霉素 0.02地塞米松 0.1脫氧核糖核酸酶 0.2殼聚糖0.06特拉唑嗪 0.5甘露醇 1.6瓊脂糖0.5曲拉通1.0
制備步驟與實(shí)施例1相同在完成配方研制后，進(jìn)行了動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床實(shí)驗(yàn)。
取離體的前列腺組織與藥物混合溫育2小時(shí)，腺體組織大部分溶解，溶液混濁，觀察可見大量脫落的組織細(xì)胞；向離體的前列腺腺體內(nèi)注射一定量的酶溶液，24小時(shí)內(nèi)注射區(qū)凹陷、呈蜂窩狀改變，周邊腺體塌陷，組織液化如膠凍狀，而未注射溶液的腺體仍無變化。12只老年犬的前列腺腺體內(nèi)注射了本制劑后，歷時(shí)4個(gè)月的觀察，動(dòng)物成活良好。B超和實(shí)測結(jié)果表明前列腺腺體較注射前縮小了42-70％；藥物注射4個(gè)月后腺體內(nèi)還可見到明顯的空腔?？涨粌?nèi)殘留有液化的組織。經(jīng)研究證實(shí)隨著時(shí)間的延長，腺體內(nèi)空腔將閉合，腺體體積還會(huì)進(jìn)一步的縮小。同時(shí)，整個(gè)腺體呈海綿樣改變，腺體囊性化。組織學(xué)觀察發(fā)現(xiàn)腺管腔縮小明顯，細(xì)胞核固縮，平滑肌纖維斷裂。種種跡象說明藥物注射的腺體組織失活，組織液化。為觀察藥物的副作用，抽取注射后第2天、30天及處死前的動(dòng)物血清，測定了血清酶的變化，結(jié)果與注射前比較，各種反應(yīng)心、肝、腎功能的指標(biāo)均無顯著性差異。表明本制劑腺體內(nèi)注射后，無全身吸收。表明藥物的安全性高。經(jīng)過充分準(zhǔn)備后，2003年在眾多志愿者的迫切要求下，經(jīng)過嚴(yán)格的組織程序，湖北省人民醫(yī)院選擇高齡或不能耐受手術(shù)的患者進(jìn)行了臨床實(shí)驗(yàn)。截至申請(qǐng)日前，已治療了22例患者。通過一年多的隨訪觀察，患者注射后一月內(nèi)癥狀就有明顯改善，隨著時(shí)間的延長，癥狀改善越來越明顯。夜間排尿次數(shù)減少，由原來6-10次/夜減少為0-2次/夜，尿流率成倍增加，尿線增粗，排尿有力。B超測定前列腺體積縮小50％左右。經(jīng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床應(yīng)用證實(shí)這種組合能更好地發(fā)揮各種成分的協(xié)同作用。在多種酶的共同作用下有針對(duì)性的破壞目的組織的活性和原有結(jié)構(gòu)。經(jīng)過處理的瓊脂糖能有效破壞腺體內(nèi)的抑制物，使注射區(qū)組織發(fā)生蛋白變性，凝固，造成組織失活(類似離體條件)，再注入復(fù)方酶溶液就能達(dá)到溶化腺體、液化、軟化組織，縮小腺體體積的作用。
表1前列腺增生患者治療后3個(gè)月以上情況變化患者 治療時(shí)間 癥狀 B超測量前列腺體積 體積縮 治療后情況(立方厘米) 小％治療前 治療后劉××， 2003年7月31日 排尿困難4年7-8次/72.5636.7150％排尿通暢，晚74歲 夜尿不盡尿線細(xì)腺體內(nèi)見5上不起夜，患個(gè)大小不 者滿意等的空腔俞××， 2003年8月22日 排尿困難10余年5-6145.15 83.5042.4％ 排尿通暢，尿74歲 次/夜尿線細(xì)無力間 流率增加一斷排尿 倍李××， 2003年9月11日 排尿困難近20年逐漸 175.580.0654.4％ 治療后一月58歲 加重5-6次/夜曾服保 至今，停服所列治、哈樂、竹林胺無 有藥物，排尿效兩側(cè)葉明顯增生，中 通暢葉突入膀胱見大量小室小梁劉××， 2003年10月1日 排尿困難11年因尿潴 196.37 98.3 50％拔除造瘺管，78歲 留行膀胱造瘺7月7-8右側(cè)葉見 自行排尿，排次/夜前列腺球形增大 1.0×1.6cm 尿暢通中葉明顯增生有嚴(yán)重暗區(qū)肺氣腫黃××， 2003年12月3日 排尿困難3年尿等待90 52.4 42.2％ 尿線增粗，癥68歲 尿線細(xì)有尿潴留置管腺體內(nèi)可 狀消失史常服哈樂、保列治、 見竹林胺療效不佳5-6 1.6×1.7空次/夜 腔周××， 2004年2月12日 排尿困難10年尿等待 83.5 51.3 40％一月后拔除83歲 尿線細(xì)有尿潴留置管排尿通暢， 尿管，排尿暢14天常服哈樂、保列尿管拔除 通，病人滿意治、竹林胺療效不佳5-6次/夜吳××， 2004年3月5日 漸進(jìn)性排尿困難8年4 101.52 50.2 50.6％ 癥狀完全消65歲 次/夜曾服多種藥物無 排尿通暢， 除，病人非常效有高冠心病史5年 尿管拔除 滿意不能手術(shù)杜××， 2004年3月9日 漸進(jìn)性排尿困難1年， 64.3 38.5 40％癥狀完全消75歲 每夜7-8次，尿線細(xì)， 排尿通暢 除，病人非常有高冠心病史3年，不滿意能手術(shù)孫××， 2004年4月28日 排尿困難7年，尿線細(xì)，63.7 35 45.1％ 癥狀完全消55歲 有間斷排尿，每夜5-6 排尿通暢 除，病人非常次，不愿意手術(shù)，服藥 滿意，每夜0無效 -1次陳××， 2004年6月9日 夜尿多，排尿困難10 58.6 32.2 45％癥狀完全消69歲 余年，每夜4-5次，大 排尿通暢 除，病人非常便不暢 滿意，每夜0-1次，排便通暢潘××， 2004年6月10日 夜尿多，排尿困難8年，54.5 31.2 42.8％ 癥狀明顯消73歲 尿線細(xì)，有3次導(dǎo)尿史， 排尿通暢 除，排尿通服多種藥物無效，嚴(yán)重 暢，病人非常肺氣腫，每夜6-8次，滿意不愿意手術(shù)李××， 2004年6月10日 排尿困難8年，有尿潴，120.764.5 46.6％ 尿管拔除，排77歲 持續(xù)導(dǎo)尿14天，嚴(yán)重肺 排尿通暢 尿通暢，病人氣腫，每夜8-10次， 非常滿意不能手術(shù)表2酶溶液注射前后犬前列腺體積、密度變化序號(hào)注射前 注射后 縮減體積占 腺體重量 腺體密度體積(cm3) 體積(cm3/ml) 原體積(％) (g) (g/ml)128.611.2/10.260.849.8 0.961230.614.5/14.852.6114.30.966326.715.7/15.241.2015.00.987436.410.8/9.6 70.339.5 0.989524.612.3/12.850.0011.90.930628.816.3/16.543.4016.10.976723.212.7/13.045.2612.70.977820.311.5/10.843.3510.30.954967.837.2/35.745.1334.80.97410 73.542.6/41.942.0440.30.96211 117.2 48.3/45.458.7944.30.97612 58.732.7/34.144.2933.90.99權(quán)利要求
1.一種治療前列腺增生癥的復(fù)方蛋白酶藥物，它由以下原料的重量份制成玻璃酸酶0.3-1.5 菠蘿蛋白酶 0.2-1.0 胰蛋白酶0.2-2.5分散酶 0.1-0.8 膠原酶 0.2-1.5 正泰霉素0.02-0.1地塞米松0.02-0.1脫氧核糖核酸酶 0.1-0.5 殼聚糖 0.00-0.1特拉唑嗪0.0-1.5 甘露醇 0.0-2.0 瓊脂糖 0.2-1.2曲拉通 0.2-1.5。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種治療前列腺增生癥的復(fù)方蛋白酶藥物，其特征是它由以下原料的重量份制成玻璃酸酶1.5 菠蘿蛋白酶 0.2 胰蛋白酶0.5分散酶 0.1 膠原酶 0.2 正泰霉素0.02地塞米松0.1 脫氧核糖核酸酶 0.1 殼聚糖 0.03特拉唑嗪0.2 甘露醇 0.5 瓊脂糖 0.4曲拉通 0.2。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種治療前列腺增生癥的復(fù)方蛋白酶藥物，其特征是它由以下原料的重量份制成玻璃酸酶0.5 菠蘿蛋白酶 1.0 胰蛋白酶1.5分散酶 0.8 膠原酶 0.5 正泰霉素0.02地塞米松0.02 脫氧核糖核酸酶 0.5 殼聚糖 0.04特拉唑嗪0.5 甘露醇 1.8 瓊脂糖 0.3曲拉通 0.2。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種治療前列腺增生癥的復(fù)方蛋白酶藥物，其特征是它由以下原料的重量份制成玻璃酸酶0.3 菠蘿蛋白酶 0.3 胰蛋白酶 1.5分散酶 0.5 膠原酶 1.5 正泰霉素 0.02地塞米松0.04 脫氧核糖核酸酶 0.2 曲拉通 0.5瓊脂糖 1.0。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種治療前列腺增生癥的復(fù)方蛋白酶藥物，其特征是它由以下原料的重量份制成玻璃酸酶 1.5 菠蘿蛋白酶 0.5胰蛋白酶0.2分散酶 0.5 膠原酶 0.5正泰霉素0.02地塞米松 0.05 脫氧核糖核酸酶 0.4殼聚糖 0.03特拉唑嗪 1.0 甘露醇 1.8瓊脂糖 0.2曲拉通 0.5。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種治療前列腺增生癥的復(fù)方蛋白酶藥物，其特征是它由以下原料的重量份制成玻璃酸酶 0.5 菠蘿蛋白酶 0.8胰蛋白酶0.75分散酶 0.5 膠原酶 0.5正泰霉素0.1地塞米松 0.05 脫氧核糖核酸酶 0.1殼聚糖 0.08特拉唑嗪 1.5 甘露醇 0.5瓊脂糖 1.2曲拉通 0.5。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種治療前列腺增生癥的復(fù)方蛋白酶藥物，其特征是它由以下原料的重量份制成玻璃酸酶 1.0 菠蘿蛋白酶 0.6胰蛋白酶2.5分散酶 0.5 膠原酶 1.0正泰霉素0.02地塞米松 0.05 脫氧核糖核酸酶 0.2曲拉通 1.0甘露醇 1.6 瓊脂糖 0.5。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種治療前列腺增生癥的復(fù)方蛋白酶藥物，其特征是它由以下原料的重量份制成玻璃酸酶 1.2 菠蘿蛋白酶 0.6胰蛋白酶0.75分散酶 0.25 膠原酶 1.5正泰霉素0.05地塞米松 0.05 脫氧核糖核酸酶 0.5殼聚糖 0.10特拉唑嗪 0.5 甘露醇 1.0瓊脂糖 0.25曲拉通 1.5。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種治療前列腺增生癥的復(fù)方蛋白酶藥物，其特征是它由以下原料的重量份制成玻璃酸酶 1.0 菠蘿蛋白酶 1.0胰蛋白酶 2.5分散酶 0.5 膠原酶 1.0 正泰霉素 0.02地塞米松 0.1 脫氧核糖核酸酶 0.2 殼聚糖 0.06特拉唑嗪 0.5 甘露醇 1.6 瓊脂糖 0.5曲拉通 1.0。
10.一種治療前列腺增生癥的復(fù)方蛋白酶藥物的制備方法，它包括下列步驟A、按比例稱取上述各原料；B、將甘露醇和瓊脂糖分別溶于溶劑中，消毒備用；C、制備殼聚糖凝膠緩釋劑首先是配制0.1mol/L的稀醋酸；其次是加入2％殼聚糖，攪拌溶解；第三是用1mol/L氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH至5.5-6.0，即為稀醋酸殼聚糖溶液；第四是將稀醋酸殼聚糖溶液加入特拉唑嗪中，攪拌溶解；D、向含有鈣、鋅離子的緩沖液中分別加入殼聚糖凝膠緩釋劑和玻璃酸酶、菠蘿蛋白酶、胰蛋白酶、分散酶、膠原酶、正泰霉素、地塞米松、脫氧核糖核酸酶、曲拉通，溶解后混合均勻；E、經(jīng)除菌后，檢測制劑的內(nèi)毒素含量，合格后在無菌條件下制成凍干粉劑，分裝待用。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種治療前列腺增生癥的復(fù)方蛋白酶藥物及制備方法，它由玻璃酸酶、菠蘿蛋白酶、膠原酶、脫氧核糖核酸酶等蛋白酶和抗生素、殼聚糖等輔助藥物組成。其制備步驟是A、按比例稱取各原料；B、將瓊脂糖和配合藥物分別溶于溶劑中，消毒；C、制備殼聚糖凝膠并與待緩釋的藥物混合；D、向含有鈣、鋅離子的緩沖液中分別加入各原料組分，溶解后混合均勻；E、經(jīng)除菌后，檢測制劑的內(nèi)毒素含量，在無菌條件下制成凍干粉劑，分裝待用。本發(fā)明療效好、費(fèi)用低，使用方便，安全、無痛苦，患者康復(fù)快，只需一次治療。產(chǎn)品性能穩(wěn)定，適于規(guī)?；a(chǎn)，有巨大的社會(huì)和經(jīng)濟(jì)效益。
文檔編號(hào)A61P13/00GK1616091SQ20041006086
公開日2005年5月18日 申請(qǐng)日期2004年9月17日 優(yōu)先權(quán)日2004年9月17日
發(fā)明者金化民 申請(qǐng)人:武漢大學(xué)