專利名稱：注射用納米齊墩果酸粉針劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于齊墩果酸藥物制劑，具體涉及具有肝靶向性的注射用納米齊墩果酸粉針劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
目前臨床上使用的齊墩果酸的劑型有片劑、膠囊劑以及固體分散片三種劑型，由于齊墩果酸不溶于水，因此溶出速度慢，生物利用度低。專利申請01102527公開的納米肝速康制劑藥物及其制備方法是一種復(fù)方制劑，但從其公開的申請文件中不能得到其作用與傳統(tǒng)的相比具有顯著的進(jìn)步和突出的特點。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種納米的齊墩果酸凍干粉針劑，以及其制備方法，使之具有高度的肝靶向性。
實現(xiàn)本發(fā)明目之一的技術(shù)方案為注射用納米齊墩果酸，它由重量份的主要原料活性原料齊墩果酸0.1～0.8，載體豆磷脂0.5～15和/或表面活性劑泊洛沙姆(poloxamers-lutrol F68)1～20，凍干輔料60～750組成。
實現(xiàn)本發(fā)明目的之二的技術(shù)方案為注射用納米齊墩果酸的制備方法，其步驟是(1)將齊墩果酸和豆磷脂混合，用溶劑丙酮或三氯甲烷或乙醇或甲醇溶解，過濾得溶液A；(2)將表面活性劑泊洛沙姆用蒸餾水溶解，過濾得溶液B；(3)將溶液B加熱至55～65℃，在攪拌條件下加入溶液A，保溫；(4)減壓蒸去溶劑的溶液C；(5)將凍干輔料的水溶液加到溶液C中混合，定溶的溶液D；(6)將溶液D分裝后進(jìn)行凍干得成品。
該發(fā)明注射用納米齊墩果酸通過靜脈注射給藥，不但解決了口服齊墩果酸生物利用度低的問題，更重要的是齊墩果酸制成納米粒后可以被動靶向至肝臟，使藥物濃集在靶器官肝臟中，達(dá)到即提高療效又降低副作用的目的。其平均粒徑為318nm，包封率大于90％。而其制備方法簡單，工藝路線易于控制。


附圖注射用納米齊墩果酸的制備流程示意圖具體實施方式
實施例1如附圖的工藝路線將齊墩果酸0.25g和豆磷脂8g用丙酮或三氯甲烷或乙醇或甲醇150ml溶解過濾得溶液A；將泊羅沙姆1g～10g用蒸餾水3800ml溶解，過濾得溶液B，并在水浴上加熱至55～65℃；在攪拌條件下，加入齊墩果酸的丙酮或三氯甲烷或乙醇或甲醇溶液A，在水浴上保溫2小時；減壓蒸去丙酮或三氯甲烷或乙醇或甲醇，得溶液C；將甘露醇300g和葡萄糖300g用500ml蒸餾水溶解后，與溶液C混合溶解，定容至5000ml，分裝于西林瓶中，每瓶5ml，內(nèi)裝齊墩果酸2.5mg，進(jìn)行凍干，得成品。
實施例2如附圖的工藝路線將齊墩果酸0.5g和豆磷脂10g用丙酮或三氯甲烷或乙醇或甲醇200ml溶解過濾得溶液A；將泊羅沙姆10g～15g用蒸餾水4000ml溶解，過濾得溶液B，并在水浴上加熱至55～65℃；在攪拌條件下，加入齊墩果酸的丙酮或三氯甲烷或乙醇或甲醇溶液A，在水浴上保溫2小時；減壓蒸去丙酮或三氯甲烷或乙醇或甲醇，得溶液C；將甘露醇350g和葡萄糖300g用500ml蒸餾水溶解后，與溶液C混合溶解，定容至5000ml，分裝于西林瓶中，每瓶5ml，內(nèi)裝齊墩果酸5mg，進(jìn)行凍干，得成品。(有無超滲處理過程)實施例3如附圖的工藝路線將齊墩果酸1g和豆磷脂15g用丙酮或三氯甲烷或乙醇或甲醇150ml溶解過濾得溶液A；將泊羅沙姆15g～20g用蒸餾水4000ml溶解，過濾得溶液B，并在水浴上加熱至55～65℃；在攪拌條件下，加入齊墩果酸的丙酮或三氯甲烷或乙醇或甲醇溶液A，在水浴上保溫2小時；減壓蒸去丙酮或三氯甲烷或乙醇或甲醇，得溶液C；將甘露醇450g和葡萄糖300g用500ml蒸餾水溶解后，與溶液C混合溶解，定容至5000ml，分裝于西林瓶中，每瓶5ml，內(nèi)裝齊墩果酸10mg，進(jìn)行凍干，得成品。
實施例4
如附圖的工藝路線將齊墩果酸1g用丙酮或三氯甲烷或乙醇或甲醇150ml溶解過濾得溶液F；將泊羅沙姆15g～20g用蒸餾水4000ml溶解，過濾得溶液H，并在水浴上加熱至55～65℃；在攪拌條件下，加入齊墩果酸的丙酮或三氯甲烷或乙醇或甲醇溶液A，在水浴上保溫2小時；減壓蒸去丙酮或三氯甲烷或乙醇或甲醇，得溶液C；將甘露醇450g和葡萄糖300g用500ml蒸餾水溶解后，與溶液C混合溶解，定容至5000ml，分裝于西林瓶中，每瓶5ml，內(nèi)裝齊墩果酸10mg，進(jìn)行凍干，得成品。
實施例5如附圖的工藝路線將齊墩果酸1g和豆磷脂15g用丙酮或三氯甲烷或乙醇或甲醇150ml溶解過濾得溶液A；在55～65℃水浴上保溫2小時；減壓蒸去丙酮或三氯甲烷或乙醇或甲醇，得溶液E；將甘露醇450g和葡萄糖300g用500ml蒸餾水溶解后，與溶液E混合溶解，定容至5000ml，分裝于西林瓶中，每瓶5ml，內(nèi)裝齊墩果酸10mg，進(jìn)行凍干，得成品。
以上產(chǎn)品進(jìn)行檢測粒徑測定取注射用納米齊墩果酸粉針劑一瓶，加蒸餾水50ml，溶完后，用粒度分析儀(Brookhaven)測定，測得平均粒徑為318nm。
包封率測定取注射用納米齊墩果酸粉針劑一瓶，加蒸餾水溶解，并定容至10.0ml，在低溫超速離心機(jī)中離心(7萬轉(zhuǎn)/min，2小時)。取上清液，照含量測定項下測定含量，并計算包封率，包封率大于90％。
藥物在各組織藥物濃度測定小鼠按10mg·kg-1劑量尾靜脈注射給予注射用納米齊墩果酸和口服同劑量齊墩果酸后15min、60min和120min藥物在組織分布試驗，結(jié)果表見表1表1 經(jīng)靜脈給藥后小鼠各組織不同時間點的藥物濃度間檢測結(jié)果(n＝7)取樣時 口服齊墩果酸 注射用納米齊墩果酸組間 藥物濃度均數(shù) 藥物濃度均數(shù)織 S.D S.D(min)(ng·g-1) (ng·g-1)肝 15 263.10 103.21 63775.03 25166.7160 637.22 419.63 52600.94 22858.48120 412.31 402.03 43739.03 27341.46肺 15 143.55 58.93 624.25307.42
60 124.96 57.07239.04 81.09120 189.66 119.04 88.826.18胃 15 284.47 199.27 1539.01 1325.6060 373.79 474.62 145.37 75.95120 1591.48 114.63 248.42 329.92腎 15 871.22 801.12 14682.41 9095.3860 134.21 83.291438.77 1231.14120 860.55 1111.79 756.98 741.02腸 15 8344.48 938.09 3611.85 2528.3360 964.02 804.74 1288.26 588.53120 7245.62 783.83 1344.01 974.10脾 15 85.616.79 11278.13 8221.2760 71.966.55 1466.09 660.07120 130.31 100.91 1232.20 987.21心 15 ＜100.00 -386.44 157.2360 ＜100.00 -＜100.00 -120 ＜100.00 -＜100.00 -腦 15 ＜100.00 -＜100.00 -60 ＜100.00 -＜100.00 -120 ＜100.00 -＜100.00 -肌 15 ＜100.00 -110.00 6.7760 ＜100.00 -111.61 2.68肉 120 ＜100.00 -＜100.00 -脂 15 ＜100.00 -＜100.00 -60 ＜100.00 -＜100.00 -肪 120 ＜100.00 -＜100.00 -睪 15 99.436.29 ＜100.00 -60 ＜100.00 -＜100.00 -120 ＜100.00 -＜100.00 -以上結(jié)果表明注射用納米齊墩果酸的生物利用度比口服制劑的高得多，且具有極好的肝靶向性。
注射用納米齊墩果酸降轉(zhuǎn)氨酥試驗昆明小鼠60只，18～20g，雌雄各半。按性別體重均衡隨機(jī)分為5組正常對照組、模型對照組、陽性藥對照組和高、低劑量注射用納米齊墩果酸用藥組。陽性藥對照組給予齊墩果酸片10mg/kg，高劑量組給予注射用納米齊墩果酸(4mg/kg)，低劑量組給予注射用納米齊墩果酸(2mg/kg)，正常對照組和模型組給予等量飲用水，每天1次灌胃，連續(xù)7d。除正常對照組外，于禁食4h、末次給藥后2h，給予8％的D氨基半乳糖0.1ml/10g，肌注，相當(dāng)于800mg/kg。注射后2h再給予食物。于注射后40h，禁食12h，摘取眼球，眶后靜脈叢取血，做血清酶學(xué)檢查。
表2 注射用納米齊墩果酸對D-氨基半乳糖肝損傷小鼠血清轉(zhuǎn)氨酶的影響組別n ALT(u/l) AST(u/l)正常對照組 1191.12±24.62 92.11±58.19模型對照組 10227.37±93.54150.78±58.78齊墩果酸片組10175.32±77.36130.35±80.45納米齊墩果酸高劑量組1092.8±50.22 92.37±49.11納米齊墩果酸低劑量組1096.42±57.03 95.16±51.30由表2知，注射用納米齊墩果酸對D-Gal造成的小鼠血清轉(zhuǎn)氨酶的升高有阻止作用，與模型組相比有顯著差異。
權(quán)利要求
1.一種注射用納米齊墩果酸粉針劑，它由重量份的主要原料活性原料齊墩果酸0.2～1，載體豆磷脂0.5～15和/或表面活性劑泊洛沙姆1～20，凍干輔料600～750組成。
2.如權(quán)利要求1所述注射用納米齊墩果酸粉針劑，其特征在于凍干輔料選擇甘露醇和葡萄糖，它們之間的重量比為1～1.5∶1。
3.一種注射用納米齊墩果酸粉針劑的制備方法，其步驟是(1)將齊墩果酸和豆磷脂混合，用溶劑丙酮或三氯甲烷或乙醇或甲醇溶解，過濾得溶液A；(2)將表面活性劑泊洛沙姆用蒸餾水溶解，過濾得溶液B；(3)將溶液B加熱至55～65℃，在攪拌條件下加入溶液A，保溫；(4)減壓蒸去溶劑得溶液C；(5)將凍干輔料的水溶液加到溶液C中混合，定溶的溶液D；(6)將溶液D分裝后進(jìn)行凍干得成品。
4.如權(quán)利要求3所述注射用納米齊墩果酸粉針劑的制備方法，其特征是步驟(2)的保溫溫度為55～65℃，保溫時間為1～3小時。
5.如權(quán)利要求3所述注射用納米齊墩果酸粉針劑的制備方法，其特征是步驟(5)的凍干輔料采用甘露醇和葡萄糖。
6.如權(quán)利要求3所述注射用納米齊墩果酸粉針劑的制備方法，其特征是所述原料的重量份為活性原料齊墩果酸0.2～1，載體豆磷脂0.5～15，表面活性劑泊洛沙姆1～20，凍干輔料600～750。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種注射用納米齊墩果酸粉針劑。它由重量份的主要原料活性原料齊墩果酸0.1～0.8，載體豆磷脂0.5～15和/或表面活性劑泊洛沙姆1～20，凍干輔料60～750組成。其制備方法是將齊墩果酸和豆磷脂用有機(jī)溶劑溶解后，將其加入到泊洛沙姆的水溶液中，保溫；減壓蒸去有機(jī)溶劑，在加入凍干輔料后定溶，對定容后的液體進(jìn)行凍干即可。該發(fā)明注射用納米齊墩果酸通過靜脈注射給藥，不但解決了口服齊墩果酸生物利用度低的問題，更重要的是齊墩果酸制成納米粒后可以被動靶向至肝臟，使藥物濃集在靶器官肝臟中，達(dá)到既提高療效又降低副作用的目的。其平均粒徑為318nm，包封率大于90％。而其制備方法簡單，工藝路線易于控制。
文檔編號A61P1/16GK1628682SQ20041006095
公開日2005年6月22日 申請日期2004年10月14日 優(yōu)先權(quán)日2004年10月14日
發(fā)明者易以木, 楊唐玉 申請人:楊唐玉, 易以木