專利名稱：一種抑制血小板凝聚的注射液及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種抑制血小板凝聚的注射液及其制備方法。
背景技術(shù)：
鹽酸替羅非班(英文名稱Tirofiban hydrochloride，化學(xué)名稱(S)-N-(正丁基磺?；?-O-[4-(4-哌啶基)丁烷]-L-酪氨酸鹽酸鹽單水合物)為血小板抑制劑的鹽類化合物。鹽酸替羅非班抑制血纖維蛋白原與血小板結(jié)合和通過血纖維蛋白原受體拮抗劑與糖蛋白(GP)IIb/IIIa纖維蛋白原受體位點結(jié)合抑制血小板凝聚。美國麥克公司的中國專利公開號1200676A描述了這種化合物的藥物組合物，該專利描述了使用檸檬酸鹽緩沖劑優(yōu)于磷酸鹽緩沖劑，含有鹽酸替羅非班的檸檬酸鹽組合物穩(wěn)定性達(dá)18個月以上，而使用磷酸鹽緩沖劑在儲存24個月以后溶液內(nèi)即可見粒徑大于50um的顆粒。
但是我們認(rèn)為使用檸檬酸鹽緩沖劑的注射液用于靜脈注射存在著下述缺點檸檬酸鹽緩沖劑仍是一種較容易產(chǎn)生不溶性微粒的物質(zhì)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的為了克服上述現(xiàn)有技術(shù)存在的缺陷，提供一種更為穩(wěn)定抑制血小板凝聚的注射液，該注射液僅僅使用氯化鈉可達(dá)到使用檸檬酸鹽緩沖劑的穩(wěn)定效果。
本發(fā)明提供了一種鹽酸替羅非班注射液，該注射液的由活性成分鹽酸替羅非班和藥物可接受的載體成分組成，其中藥物可接受的載體僅為水，氯化鈉。
本發(fā)明的注射液用以下的方法制備，按以下步驟進(jìn)行按處方量稱取氯化鈉，加入5000ml水中，攪拌至完全溶解；稱取0.3％溶液量的活性炭，攪勻，加熱煮沸15分鐘，冷卻后，濾除活性炭；按處方量準(zhǔn)確稱取鹽酸替羅非班，用水完全溶解，加入上述氯化鈉溶液中，并加水至近全量；用鹽酸調(diào)節(jié)pH至5.5～6.5，加水到規(guī)定量，用0.45um微孔濾膜過濾，分裝于輸液瓶中，并在115℃熱壓滅菌35分鐘即可。
通過實驗我們發(fā)現(xiàn)，鹽酸替羅非班注射液的組方中，不使用檸檬酸鹽緩沖劑，而僅僅使用氯化鈉可達(dá)到使用檸檬酸鹽緩沖劑的穩(wěn)定效果。該注射液為鹽酸替羅非班、氯化鈉及水。該組方穩(wěn)定性指標(biāo)優(yōu)于使用檸檬酸鹽緩沖液的組方，同時減少輔料的應(yīng)用，可增加藥物靜脈注射的安全性。鹽酸替羅非班注射液的臨床研究報告及藥品注冊批件見附件。
本發(fā)明的大容量注射液具有穩(wěn)定性好，療效確切等特點。本發(fā)明的注射液在儲存和運(yùn)輸期間可保持良好的穩(wěn)定性。
本發(fā)明的有效效果可通過實驗例來說明。
一具體實施例方式
實施例1 本發(fā)明組方大容量注射液鹽酸替羅非班 5.618g氯化鈉900g注射用水至100000ml共制成注射液 1000瓶制備工藝藥液的配制按處方量稱取氯化鈉，加入注射用水5000ml中，攪拌至完全溶解；稱取0.3％溶液量的活性炭，攪勻，加熱煮沸15分鐘，冷卻后，濾除活性炭；按處方量準(zhǔn)確稱取鹽酸替羅非班，用注射用水完全溶解，加入上述氯化鈉溶液中，并加注射用水至近全量；用0.1％的鹽酸調(diào)節(jié)pH至5.5～6.5，加注射用水到規(guī)定量，測定中間體含量應(yīng)為93.0％～107.0％，合格后，用0.45um微孔濾膜過濾，檢查澄明度合格后，濾液交灌裝組。
灌裝灌裝用的輸液瓶用注射水洗凈，烘干。同時鍍膜丁基膠塞用注射水漂洗干凈。將上述配制好的藥液加入注射液灌裝機(jī)，灌裝于輸液瓶中，蓋塞后，壓制復(fù)合鋁蓋。
滅菌將蓋好的輸液瓶放入滅菌柜中進(jìn)行滅菌，滅菌溫度為115℃，滅菌時間35分鐘，燈檢合格，包裝，即可。
對比實施例2 含檸檬酸鹽緩沖劑的注射液鹽酸替羅非班 5.618g氯化鈉 900g檸檬酸鈉 54g檸檬酸 3.2g共制成注射液 1000瓶制備工藝藥液配制按處方量稱取氯化鈉、檸檬酸和檸檬酸鈉，加入新制的注射用水5000ml中，攪拌至完全溶解；稱取0.3％溶液量的活性炭，攪勻，加熱煮沸15分鐘，冷卻后，濾除活性炭；按處方量準(zhǔn)確稱取鹽酸替羅非班，用注射用水完全溶解，加入上述氯化鈉溶液中，并加注射用水至近全量；測定pH在5.5～6.5，加注射用水到規(guī)定量，測定中間體含量應(yīng)為93.0％～107.0％，合格后，用0.45um微孔濾膜過濾，檢查澄明度合格后，濾液交灌裝組。
灌裝將上述配制好的藥液加入灌裝用的輸液瓶用注射水洗凈，烘干。同時鍍膜丁基膠塞用注射水漂洗干凈。藥業(yè)進(jìn)入注射液灌裝機(jī)，灌裝于輸液瓶中，蓋塞后，壓制復(fù)合鋁蓋。
滅菌將蓋好的輸液瓶放入滅菌柜中進(jìn)行滅菌，滅菌溫度115℃，滅菌時間35分鐘，燈檢合格，包裝，即可。
二、鹽酸替羅非班注射液不同組方穩(wěn)定性比較。
實驗樣品本發(fā)明組方的注射液 規(guī) 格 100ml∶5mg批 號 030801生產(chǎn)廠家武漢遠(yuǎn)大制藥集團(tuán)股份有限公司含檸檬酸鹽緩沖劑的注射液規(guī) 格 100ml∶5mg批 號 030801生產(chǎn)廠家武漢遠(yuǎn)大制藥集團(tuán)股份有限公司檢測方法有關(guān)物質(zhì)取本品適量，加流動相制成每1ml中含0.5mg的溶液，作為供試品溶液；精密量取供試品溶液1ml，置100ml量瓶中，加流動相稀釋至刻度，搖勻，作為對照溶液。照含量測定項下的方法，精密量取對照溶液10μl，注入液相色譜儀，調(diào)節(jié)檢測靈敏度，使主成分的峰高為滿量程的20％；再精密量取對照溶液和供試品溶液各10μl，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖至供試品溶液主峰保留時間的2倍。供試品溶液的色譜圖中如顯雜質(zhì)峰，各雜質(zhì)峰面積的總和，不得大于對照溶液的主峰面積(1.0％)。
澄明度 黑色背景，4500Lx照度下，每個組方檢測量為100瓶。
不溶性微粒 采用中國藥典規(guī)定的光阻法檢查1ml中粒徑＞10um和＞25um的粒子數(shù)。
試驗方法一將試驗樣品滅菌前及滅菌后進(jìn)行檢測，然后按照下述方法操作將樣品放入恒溫留樣觀察箱，60℃存放，分別于第5，10天取出樣品，全檢。
60℃加熱條件下，本發(fā)明組方和含檸檬酸鹽緩沖劑組方的注射液穩(wěn)定性比較

試驗方法二將試驗樣品滅菌前及滅菌后進(jìn)行檢測，然后按照下述方法操作將樣品室溫留樣觀察，于24個月取出樣品，檢查pH和澄明度。
24個月條件下，本發(fā)明組方和含檸檬酸鹽緩沖劑組方的注射液穩(wěn)定性比較

結(jié)論本發(fā)明組方與含有檸檬酸鹽緩沖劑的組方的比較。在60℃加熱10天的試驗中，外觀、含量、pH、有關(guān)物質(zhì)和澄明度均合格。但對不溶性微粒進(jìn)行的考察中，24個月結(jié)果發(fā)現(xiàn)本發(fā)明組方的微粒數(shù)要少于含有檸檬酸鹽緩沖液的組方。
權(quán)利要求
1.一種抑制血小板凝聚的注射液，其特征在于該注射液的組成為鹽酸替羅非班和藥物可接受的載體，藥物可接受的載體為水和氯化鈉。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的注射液，其特征在于所述注射液中使用的氯化鈉的濃度為藥物可接受的量的0.1％～2.0％(w/v)，也就是每100ml藥物可接受的量中含氯化鈉0.1～2.0g。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的注射液，其特征在于單劑量裝量為0.5ml～2000ml。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的注射液的制備方法，其特征在于按以下步驟進(jìn)行按處方量稱取氯化鈉，加入5000ml水中，攪拌至完全溶解；稱取0.3％溶液量的活性炭，攪勻，加熱煮沸15分鐘，放冷后，濾除活性炭；按處方量準(zhǔn)確稱取鹽酸替羅非班，用水完全溶解，加入上述氯化鈉溶液中，并加水至近全量；用鹽酸調(diào)節(jié)pH至5.5～6.5，加水到規(guī)定量，用0.45um微孔濾膜過濾，分裝于瓶內(nèi)，在115℃熱壓滅菌35分鐘即可。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種抑制血小板凝聚的注射液及其制備方法，該注射液的組成為鹽酸替羅非班、水和氯化鈉，按處方量稱取氯化鈉，加入5000ml水中，攪拌至完全溶解；稱取0.3％溶液量的活性炭，攪勻，加熱煮沸15分鐘，放冷后，濾除活性炭；按處方量準(zhǔn)確稱取鹽酸替羅非班，用水完全溶解，加入上述氯化鈉溶液中，并加水至近全量；用鹽酸調(diào)節(jié)pH至5.5～6.5，加水到規(guī)定量，用0.45um微孔濾膜過濾，分裝于瓶內(nèi)，在115℃熱壓滅菌35分鐘即可。通過實驗證明本發(fā)明的組方穩(wěn)定性指標(biāo)優(yōu)于使用檸檬酸鹽緩沖液的組方，同時減少輔料的應(yīng)用，可增加藥物靜脈注射的安全性。
文檔編號A61P7/00GK1634054SQ20041006101
公開日2005年7月6日 申請日期2004年10月29日 優(yōu)先權(quán)日2004年10月29日
發(fā)明者耿海明, 謝國范, 穆惠芳, 周建明 申請人:武漢遠(yuǎn)大制藥集團(tuán)股份有限公司