專利名稱：一種治療癌癥的藥物組合物及制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥類，更具體涉及一種治療惡性腫瘤的藥物組合物，同時還涉及該藥物的制備方法。
背景技術(shù)：
喜樹堿是由Wall及其同事從中國珙桐科植物喜樹(Camptotheca acuminata)中分離出的一種細胞毒性生物堿，其對小鼠的白血病L1210體系具有抗腫瘤活性(Wall等人，Amer Chem Soc，1966，88(16)3888)。喜樹堿的結(jié)構(gòu)是常帶有吲哚生物堿基團的生物堿結(jié)構(gòu)(Heckendorf等人，J Org Chem，1976，(41)2045)，該化合物具有五環(huán)體系，其中僅在20(S)構(gòu)型的E環(huán)上具有一個非對稱中心。該五環(huán)體系包括一個吡咯并[3，4，-b]喹啉部分(A，B和C環(huán))，一個共軛吡啶酮(D環(huán))，一個帶有α-羥基的六元內(nèi)酯環(huán)(E環(huán))。自從喜樹堿最初被分離出來，就因其對小鼠白血病L1210體系的顯著活性而受到廣泛關(guān)注。喜樹堿抗腫瘤活性的早期數(shù)據(jù)是通過將惡性腫瘤(例如白血病L1210)植入試驗用小鼠體內(nèi)，或?qū)alker256腫瘤植入大鼠體內(nèi)而得到的(Chem Rev，1973，(23)385)。后期臨床研究表明由于該化合物的高毒性使其不適用作人體內(nèi)抗癌藥。喜樹堿衍生物本身不溶于水，因此，喜樹堿的早期臨床測試中采用的是其水溶性羧酸鈉鹽的形式，該喜樹堿形式會產(chǎn)生嚴重的毒性，并且會影響抗癌活性(Gottlieb等人，Cancer Chemother Rep，1970，(54)461和1972，(56)103；Muggia等人，Cancer Chemother Rep，1972，(56)515；Moertel等人，Cancer Chemother Rep，1972，(56)95和Schaeppi等人，Cancer Chemother Rep，1974，(58)25)。這些結(jié)果造成喜樹堿II期臨床試驗的中止。對該藥物的后序測試表明該羧酸鈉鹽的活性僅為含閉合內(nèi)酯環(huán)的天然喜樹堿的10％(Mothes等人編，Academic-Verlag，Berlin，196977；以及Giovanella等人，Cancer Res，1991，(51)3052)。另外還確立了判斷喜樹堿類抗腫瘤活性的重要參數(shù)(Wall等人，Ann RevPharmacol Toxicol，1977，17117)。這些結(jié)果表明完整內(nèi)酯環(huán)和α-羥基的存在對該藥物的抗腫瘤活性來說是必要的。喜樹堿在體內(nèi)存在著關(guān)閉的內(nèi)酯形式和開環(huán)的羧酸鹽形式之間的平衡，特別是人血漿白蛋白優(yōu)先與喜樹堿的開環(huán)形式結(jié)合，形成穩(wěn)定的復(fù)合物，使平衡向開環(huán)形式位移，使得體內(nèi)具有抗腫瘤活性的內(nèi)酯形式含量太低，而鼠體血漿能防止內(nèi)酯環(huán)打開，因此，喜樹堿在鼠體內(nèi)的抗癌活性高于人體。
20世紀80年代后期的研究發(fā)現(xiàn)，喜樹堿抗癌活性是通過作用于拓撲異構(gòu)酶I抑制DNA復(fù)制和轉(zhuǎn)錄達到的(Hsiang等人，Biol Chem，1985，26014873)，目前已合成出了大量的喜樹堿類似物，但尚未獲得高效，低毒，水溶性好的喜樹堿抗癌藥。
羥基喜樹堿是20世紀70年代由中國科學(xué)院上海藥物所研制成功，與喜樹堿相比，它的抗癌活性高，而毒性較低(胥彬等人，腫瘤防治簡報，1977，(4)117)，被認為是所有天然存在或合成的喜樹堿衍生物中抗癌活性最強的化合物(Wall等人，Eds Akad VerlagBerlin，196977)。但由于不溶于水，臨床采用的是其水溶性羧酸鈉鹽的形式，人血漿中內(nèi)酯形式僅占10％-20％(張力等人，癌癥，2001，20(12)1391)，因而使其抗癌活性降低，毒性增加，限制其臨床應(yīng)用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是在于提供一種治療癌癥的藥物組合物，配方合理，水溶性好，體內(nèi)穩(wěn)定性高，療效顯著。
本發(fā)明的另一個目的在于提供一種制備治療癌癥藥物組合物的方法，方法簡便，操作方便。
為了實現(xiàn)上述任務(wù)，本發(fā)明采用以下技術(shù)措施一種治療癌癥的藥物組合物，它由以下重量份配比的原料制成羥基喜樹堿(HCPT)2～5份，磷脂20～200份，膽固醇2～30份，甘露醇或乳糖或葡萄糖10～80份。
所述磷脂為卵磷脂或豆磷脂。
一種制備治療癌癥的藥物組合物的方法，它包括下列步驟首先是將HCPT、磷脂、膽固醇按比例溶于氯仿-甲醇混合液中；其次是除去溶劑，溫度為40-60℃；第三是加入溶有比例的甘露醇或乳糖或葡萄糖水溶液，溶解，可用超聲波或高壓勻漿泵處理使粒徑變小，分裝入西林瓶中；第四是冷凍干燥，溫度為-20--40℃，時間為6-8小時，即得黃色塊狀的HCPT脂質(zhì)體，封口或壓蓋時可通氮氣。
本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比具有如下優(yōu)點①提高HCPT水溶性。本發(fā)明制備的HCPT脂質(zhì)體具有良好的水溶性，加水溶解后放置無HCPT結(jié)晶析出。
②提高內(nèi)酯環(huán)穩(wěn)定性。實驗表明在pH7.4的緩沖溶液中經(jīng)過1小時，HCPT脂質(zhì)體仍能保持95％的內(nèi)酯環(huán)形式，而HCPT在相同的溶液中1小時后只能保持23％的內(nèi)酯環(huán)形式。在人血漿中37℃保溫1小時后，HCPT脂質(zhì)體內(nèi)酯環(huán)形式仍能保持87％，而HCPT則不足10％。
③降低了毒性。急性毒性實驗結(jié)果顯示，HCPT的LD50為111±8，HCPT脂質(zhì)體的LD50為326±15。
HCPT脂質(zhì)體低溫(2～10℃)穩(wěn)定性試驗數(shù)據(jù)

具體實施方式
實施例1原料重量份羥基喜樹堿 4.0磷脂48膽固醇 7.2甘露醇 15其步驟如下1、將羥基喜樹堿、磷脂、膽固醇按上述比例，溶于氯仿-甲醇混合液中；
2、除去溶劑，溫度為40-60℃。
3、加入溶有按上述比例的甘露醇水溶液，溶解后，分裝入西林瓶中，封口時可通入氮氣；4、冷凍干燥，溫度為-20--40℃，時間為6-8小時，得羥基喜樹堿脂質(zhì)體制劑。
實施例2原料 重量份羥基喜樹堿 3磷脂 80膽固醇 10乳糖 30制備步驟與實施例1相同。
實施例3原料 重量份羥基喜樹堿 3.5磷脂 100膽固醇 15葡萄糖 40制備步驟與實施例1相同。
實施例4原料 重量份羥基喜樹堿 4.5磷脂 150膽固醇 20葡萄糖 60制備步驟與實施例1相同。
實施例5原料 重量份羥基喜樹堿5磷脂 180膽固醇25甘露醇70制備步驟與實施例1相同。
實施例6原料 重量份羥基喜樹堿2磷脂 190膽固醇8乳糖 10。
制備步驟與實施例1相同。
權(quán)利要求
1.一種治療癌癥的藥物組合物，它由下述重量份配比的原料制成原料 重量份羥基喜樹 堿2～5磷脂 20～200膽固醇 2～30甘露醇或乳糖或葡萄糖 10～80。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種治療癌癥的藥物組合物，其特征在于原料 重量份羥基喜樹堿 4.0磷脂 48膽固醇 7.2甘露醇 15。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種治療癌癥的藥物組合物，其特征在于原料重量份羥基喜樹堿3磷脂 80膽固醇10乳糖 30。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種治療癌癥的藥物組合物，其特征在于原料重量份羥基喜樹堿3.5磷脂 100膽固醇15葡萄糖40。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種治療癌癥的藥物組合物，其特征在于原料重量份羥基喜樹堿4.5磷脂 150膽固醇20葡萄糖60。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種治療癌癥的藥物組合物，其特征在于原料重量份羥基喜樹堿5磷脂 180膽固醇25甘露醇70。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種治療癌癥的藥物組合物，其特征在于原料重量份羥基喜樹堿2磷脂 190膽固醇8乳糖 10。
8.一種實現(xiàn)權(quán)利要求1所述的治療癌癥的藥物組合物制備方法，它包括下列步驟A、將羥基喜樹堿、磷脂、膽固醇按比例溶于氯仿-甲醇混合液中；B、除去溶劑，溫度為40-60℃；C、加入溶有比例的甘露醇或乳糖或葡萄糖水溶液，溶解，分裝入西林瓶中，封口時可通入氮氣；D、冷凍干燥，溫度為-20--40℃，時間為6-8小時，得羥基喜樹堿脂質(zhì)體制劑。
9..根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種治療癌癥的藥物組合物，其特征是磷脂為卵磷脂或豆磷脂。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種治療癌癥的藥物組合物及制備方法，以羥基喜樹堿、磷脂、膽固醇、甘露醇或乳糖或葡萄糖為原料，其步驟是首先是將羥基喜樹堿、磷脂、膽固醇溶于氯仿－甲醇混合液中；其次是除去溶劑；第三是加入溶有按上述比例的甘露醇或乳糖或葡萄糖水溶液，溶解后，分裝入西林瓶中，封口時可通入氮氣；第四是冷凍干燥，得羥基喜樹堿脂質(zhì)體制劑。本發(fā)明配方合理，水溶性好，體內(nèi)穩(wěn)定性高，毒性低，療效顯著。
文檔編號A61P35/00GK1660097SQ20041006126
公開日2005年8月31日 申請日期2004年12月3日 優(yōu)先權(quán)日2004年12月3日
發(fā)明者王芳, 宋金春, 何文, 周延安, 楊芰 申請人:武漢大學(xué)