專利名稱：鹽酸哌唑嗪的環(huán)糊精包合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種鹽酸哌唑嗪的環(huán)糊精包合物，以及這種包合物的制備方法。
背景技術(shù)：
鹽酸哌唑嗪為選擇性突觸后a1受體阻滯劑。本品可松弛血管平滑肌，擴(kuò)張周圍血管，降低周圍血管阻力，降低血壓。擴(kuò)張動脈和靜脈，降低心臟前負(fù)荷與后負(fù)荷，使左心室舒張末壓下降，改善心功能?？赏ㄟ^阻滯膀胱頸、前列腺包膜和腺體、尿道的a1受體減輕前列腺增生病人排尿困難。
本品臨床用于前列腺增生癥(前列腺肥大)引起的排尿困難、夜尿增多、尿急、尿流細(xì)弱等癥狀；陽萎和高血壓患者。該品國家藥典各版均有收載。
鹽酸哌唑嗪為白色或類白色結(jié)晶粉末，不溶于水。目前使用為普通片劑，規(guī)格1mg/片；2mg/片；劑量1.前列腺肥大口服首次劑量0.5mg，無反應(yīng)后，改常規(guī)量每次1mg，每天3-4次。2.陽萎首次0.5mg，如無明顯不適反應(yīng)，劑量增加到1mg，每日3次。2周后如性功能無改善則劑量增加到2mg，早晚各1次。療程為2月。3.高血壓一次0.5-1mg，每日3次，逐漸按療效調(diào)整為一日6-15mg，分2-3次服。(首劑為0.5mg，睡前服)。逐漸按療效調(diào)整為一日6mg～15mg，分2～3次服，每日劑量超過20mg后，療效不進(jìn)一步增加。
鹽酸哌唑嗪半衰期較短，T1/2為2～3小時(shí)，(Beagle犬3.79小時(shí)；人3.0小時(shí))，普通片劑每日需用藥3次；首次用藥可能出現(xiàn)體位性低血壓等“首劑現(xiàn)象”。為平穩(wěn)降壓，提高患者用藥的順應(yīng)性，Pfizer公司研制了分散緩釋片(2.5mg/片、5.0mg/片)，商品名Minipress*XL(處方構(gòu)成鹽酸哌唑嗪、片(2.5mg/片、5.0mg/片)，商品名Minipress*XL(處方構(gòu)成鹽酸哌唑嗪、聚乙烯氧化物，氯化鈉，羥甲基纖維素，氧化鐵，硬脂酸鎂，醋酸纖維素，聚乙二醇)。目前尚未進(jìn)口我國。因此，開發(fā)研制鹽酸哌唑嗪緩釋劑有很高的臨床價(jià)值和市場效益。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的是采用新型分子微囊材料β-環(huán)糊精(β-CD)或羥丙基-β-環(huán)糊精(HP-β-CD)與鹽酸哌唑嗪作用，生成超分子化的固體包合物，制得緩慢釋放的新劑型，以降低藥物血藥濃度峰值、延長半衰期，達(dá)到平穩(wěn)血藥濃度、減少患者服用次數(shù)，方便攜帶、使用的目的。
本發(fā)明的技術(shù)方案是鹽酸哌唑嗪的環(huán)糊精包合物，其組分中包括鹽酸哌唑嗪、β-環(huán)糊精或羥丙基-β-環(huán)糊精，兩者的質(zhì)量比為1∶20～1∶5(最佳比1∶10)。
包合原理分子微囊材料β-環(huán)糊精或羥丙基-β-環(huán)糊精與鹽酸哌唑嗪形成穩(wěn)定包合物，如圖3所示。
在以上組分中可以加入的輔料有羥丙甲基纖維素、乙基纖維素、微晶纖維素、乳糖、微粉硅膠、硬脂酸鎂、海藻酸鈉、糊精、聚乙二醇、硫酸鈣、檸檬酸、粉狀纖維素、硅酸鎂、滑石粉等?？刹捎盟龈鹘M分中的一種、兩種或多種。
輔料配方見附表。
編號物料 ％1鹽酸哌唑嗪3.02β-CD或HP-β-CD 15.0～60.03羥丙甲基纖維素400 0～6.54羥丙甲基纖維素40000～25.55乙基纖維素0～6.06乳糖 0～5.07微晶纖維素0～9.08可壓性淀粉0～13.59微粉硅膠 0～1.010 硬脂酸鎂 0～0.511 海藻酸鈉 0～11.512 糊精 0～28.513 聚乙二醇 0～3.014 硫酸鈣0～2.015 檸檬酸0～4.07粉狀纖維素0～16.518 硅酸鎂0～1.019 滑石粉0～0.5生成的包合物由1HNMR、IR、UV、X-ray和DSC譜得到驗(yàn)證；包合物的能量優(yōu)勢由計(jì)算機(jī)MM+計(jì)算程序得到驗(yàn)證；電子光譜證明上述包合過程的平衡常數(shù)達(dá)到160-1500M-1，證明包合物使鹽酸哌唑嗪獲得了足夠的穩(wěn)定。包合物在體內(nèi)溶解后，逐步離解出藥物發(fā)揮藥效，從而緩慢釋放藥物。
鹽酸哌唑嗪的環(huán)糊精包合物的制備方法，步驟包括將β-環(huán)糊精或羥丙基-β-環(huán)糊精與水混合，或使成懸浮體；加入質(zhì)量比為1/20-1/5量的鹽酸哌唑嗪，充分混合；
壓濾、水洗、干燥或直接干燥即得固體包合物。
所得的固體包合物即具有藥用商品價(jià)值，但以上所述生產(chǎn)方法也可以增加以下步驟所得的固體包合物與其它輔料充分混合后即可壓片或灌裝膠囊。
本申請推薦以下優(yōu)化方案鹽酸哌唑嗪的環(huán)糊精包合物的制備方法，步驟如下將β-環(huán)糊精或羥丙基-β-環(huán)糊精與1～10倍量純水混合，使成懸浮體或溶液；(以環(huán)糊精的質(zhì)量為1)加入質(zhì)量比為1/20-1/5量的鹽酸哌唑嗪，充分混合、攪拌0.5～15小時(shí)；壓濾，水洗固體物，干燥即得固體包合物；將包合物過60～120目篩，與上表所示的其它輔料充分混合，采用15～30℃條件下濕法或干法制粒，60℃干燥1～20小時(shí)，整粒壓片或灌裝膠囊即得產(chǎn)品。
本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)包合物自身促使鹽酸哌唑嗪釋放變緩，另外加入控制固體崩解的輔料(如微晶纖維素等)從而達(dá)到緩慢釋放鹽酸哌唑嗪的技術(shù)要求。同時(shí)，本發(fā)明的方法是在純水條件下制備包合物，可以避免有機(jī)溶劑的殘留，保證用藥安全。其效果有藥物釋放平穩(wěn)包合材料β-環(huán)糊精或羥丙基-β-環(huán)糊精與鹽酸哌唑嗪形成超分子體的能力較強(qiáng)，包合常數(shù)K約160-1500M-1，包合物按照附表的配方制劑成產(chǎn)品后，血藥濃度峰值小于目前市售的普通片劑，有望克服普通制劑“首劑現(xiàn)象”的發(fā)生率；降壓作用平穩(wěn)，持續(xù)時(shí)間長，具有良好的緩釋效果；方便服用鹽酸哌唑嗪/環(huán)糊精包合物體內(nèi)藥物釋放時(shí)間長于原制劑，t1/2達(dá)到6.4小時(shí)，設(shè)計(jì)處方的服藥次數(shù)為1次/日，可減少患者服藥次數(shù)、方便患者服藥的目的。動物口服本品的血藥濃度測定圖見


。

圖1為本發(fā)明的工藝流程圖；圖2為動物口服本品的血藥濃度測定圖；圖3為本發(fā)明反應(yīng)方程圖。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1，參照圖1將100毫升純水與30克β-環(huán)糊精混合，加熱，于50℃溫度下加入3克鹽酸哌唑嗪，充分混合攪拌5小時(shí)，然后于5℃下冷卻24小時(shí)；過濾，固體物水洗2次。于80℃干燥24小時(shí)，即得白色固體包合物。上述制備的包合物，按照下列處方制備得到固體制劑編號物料 ％1鹽酸哌唑嗪 3.02β-CD或HP-β-CD 30.03羥丙甲基纖維素400 6.54羥丙甲基纖維素4000 25.55乙基纖維素 6.06乳糖57微晶纖維素 98可壓性淀粉 13.59微粉硅膠110 硬脂酸鎂0.5表中各原料分別過100目篩，備用。
根據(jù)包合物中主藥含量(即1、2)計(jì)算并稱取所需包合中間體的重量，按處方比例稱取其它各原料。
將處方中物料1～7均勻混合5分鐘。采用濕法或干法制粒，得均一顆粒。
向混合顆粒中加入物料8、9，均勻混合5分鐘。
壓片。
質(zhì)量檢驗(yàn)。
包裝。
實(shí)施例2，與實(shí)施例1基本相同，但用羥丙基-β-環(huán)糊精取代β-環(huán)糊精；是將30毫升純水與30克羥丙基-β-環(huán)糊精混合，加熱。
實(shí)施例3，與實(shí)施例1的第一個(gè)步驟，即制備白色固體包合物的方法基本相同，但不再添加其他輔料，即以該白色固體包合物作為產(chǎn)品。
實(shí)施例4，與實(shí)施例1基本相同，但是是將300毫升純水與30克β-環(huán)糊精混合，加熱，于50℃溫度下加入6克鹽酸哌唑嗪，制備包合物。
實(shí)施例5，與實(shí)施例1基本相同，但是是將60毫升純水與30克β-環(huán)糊精混合，加熱，于50℃溫度下加入1.5克鹽酸哌唑嗪。
實(shí)施例6，與實(shí)施例4基本相同，但是將β-環(huán)糊精改變?yōu)榱u丙基-β-環(huán)糊精。
實(shí)施例7，與實(shí)施例5基本相同，但是將β-環(huán)糊精改變?yōu)榱u丙基-β-環(huán)糊精。
實(shí)施例8，與實(shí)施例1基本相同，但是其他輔料的加入量為海藻酸鈉 11.5糊精28.5聚乙二醇 3.0硫酸鈣 2.0檸檬酸 4.0粉狀纖維素16.5硅酸鎂 1.0滑石粉 0.5
實(shí)施例9，與實(shí)施例2基本相同，但是其他輔料的加入量為海藻酸鈉11.5糊精 28.5聚乙二醇3.0硫酸鈣 2.0檸檬酸 4.0粉狀纖維素 16.5硅酸鎂 1.0滑石粉 0.5實(shí)施例10，與實(shí)施例4基本相同，但是其他輔料的加入量為海藻酸鈉 11.5糊精 28.5聚乙二醇 3.0硫酸鈣 2.0檸檬酸 4.0粉狀纖維素 16.5硅酸鎂 1.0滑石粉 0.5實(shí)施例11，與實(shí)施例5基本相同，但是其他輔料的加入量為海藻酸鈉 11.5糊精 28.5聚乙二醇 3.0硫酸鈣 2.0檸檬酸 4.0
粉狀纖維素 16.5硅酸鎂 1.0滑石粉 0.5實(shí)施例12，與實(shí)施例6基本相同，但是其他輔料的加入量為海藻酸鈉11.5糊精 28.5聚乙二醇3.0硫酸鈣 2.0檸檬酸 4.0粉狀纖維素 16.5硅酸鎂 1.0滑石粉 0.5實(shí)施例13，與實(shí)施例7基本相同，但是其他輔料的加入量為海藻酸鈉11.5糊精 28.5聚乙二醇3.0硫酸鈣 2.0檸檬酸 4.0粉狀纖維素 16.5硅酸鎂 1.0滑石粉 0.5本發(fā)明不限于這些公開的實(shí)施方案，本發(fā)明將覆蓋在專利權(quán)利要求書中所描述的范圍，以及權(quán)利要求范圍的各種變形和等效變化。
權(quán)利要求
1.鹽酸哌唑嗪的環(huán)糊精包合物，其組分中包括鹽酸哌唑嗪、β-環(huán)糊精或羥丙基-β-環(huán)糊精，兩者的質(zhì)量比為1∶20～1∶5。
2.按照權(quán)利要求1所述的鹽酸哌唑嗪的環(huán)糊精包合物，其特征在于鹽酸哌唑嗪、β-環(huán)糊精或羥丙基-β-環(huán)糊精的質(zhì)量比為1∶10。
3.按照權(quán)利要求1或2所述的鹽酸哌唑嗪的環(huán)糊精包合物，其特征在于還含有輔料組分，各輔料的質(zhì)量百分比為羥丙甲基纖維素400 0～10.0；羥丙甲基纖維素4000 0～50.0；乙基纖維素 0～15.0；乳糖0～7.0；微晶纖維素 0～11.0；可壓性淀粉 0～18.0；微粉硅膠0～1；硬脂酸鎂0～0.5。
4.一種權(quán)利要求1所述的鹽酸哌唑嗪的環(huán)糊精包合物的制備方法，步驟包括將β-環(huán)糊精或羥丙基-β-環(huán)糊精與水混合，使成懸浮體或溶液；加入質(zhì)量比為1/20～1/5量的鹽酸哌唑嗪，充分混合；壓濾、水洗、干燥或直接干燥即得固體包合物。
5.按照權(quán)利要求4所述的鹽酸哌唑嗪的環(huán)糊精包合物的制備方法，步驟如下將β-環(huán)糊精或羥丙基-β-環(huán)糊精與1～10倍量純水混合，使成懸浮體或溶液；以環(huán)糊精的質(zhì)量為1，加入質(zhì)量比為1/20～1/5量的鹽酸哌唑嗪，充分混合、攪拌0.5～15小時(shí)；壓濾，水洗固體物；干燥即得固體包合物；將包合物過60～120目篩，與上表所示的其它輔料充分混合，采用15～30℃條件下濕法或干法制粒，60℃干燥1～20小時(shí)，整粒壓片或灌裝膠囊即得產(chǎn)品。
全文摘要
鹽酸哌唑嗪的環(huán)糊精包合物，組分包括鹽酸哌唑嗪、β－環(huán)糊精或羥丙基－β－環(huán)糊精，質(zhì)量比為1∶20～1∶5。最佳比為1∶10。還可加入輔料羥丙甲基纖維素400 0～10.0；羥丙甲基纖維素4000 0～50.0；乙基纖維素0～15.0；乳糖0～7.0；微晶纖維素0～11.0；可壓性淀粉0～18.0；微粉硅膠0～1；硬脂酸鎂0～0.5。本鹽酸哌唑嗪環(huán)糊精包合物的制備方法將β－環(huán)糊精或羥丙基－β－環(huán)糊精與水混合成懸浮體或溶液；加入1/20～1/5量的鹽酸哌唑嗪，充分混合；壓濾、水洗、干燥或直接干燥即得固體包合物。本發(fā)明的效果有藥物釋放平穩(wěn)；降壓作用平穩(wěn)；方便服用。
文檔編號A61K31/495GK1615868SQ200410064798
公開日2005年5月18日 申請日期2004年9月29日 優(yōu)先權(quán)日2004年9月29日
發(fā)明者任勇, 楊星昊, 余書勤, 史百鳴 申請人:南京師范大學(xué), 泰興市新鑫醫(yī)藥輔料有限公司