專利名稱：一種新的硫酸頭孢匹羅組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物的制劑領(lǐng)域，具體涉及硫酸頭孢匹羅的新組合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
硫酸頭孢匹羅是第四代頭孢類抗生素，與第一、二、三代頭孢菌素相比，第四代頭孢菌素抗菌譜更廣、對β-內(nèi)酰胺酶更穩(wěn)定、血藥濃度高、可透過血腦屏障等。臨床上證實(shí)了對敗血癥和外傷、手術(shù)創(chuàng)傷等淺表的二次感染有很好的療效。頭孢匹羅對細(xì)菌性腦膜炎致病菌有很好的殺菌活性，對血腦屏障有良好的穿透性，故本品在治療腦膜炎感染中取得良好療效。雖然頭孢匹羅半衰期較短(約2h)，但藥物在體液中的濃度高，可以適當(dāng)減少頭孢匹羅的用量，使既達(dá)到滿意的抗菌效果，又能減少治療費(fèi)用。目前頭孢匹羅已經(jīng)成功地用于醫(yī)院和社區(qū)獲得性嚴(yán)重下呼吸道感染；白細(xì)胞減少病人的感染；重癥監(jiān)護(hù)病人的嚴(yán)重感染；敗血癥/菌血癥；皮膚和軟組織感染；復(fù)雜性上、下尿道感染；腦膜炎等的治療。
由于硫酸頭孢匹羅結(jié)構(gòu)的不穩(wěn)定性，遇水容易降解，因此不能口服，又由于其在水中的溶解度很小(1∶21)，達(dá)不到配制小容量注射劑的要求，因此制備成注射劑的話必須加助溶劑，才能制成無菌粉針劑或凍干粉針劑用于臨床。
目前，國內(nèi)外注射用硫酸頭孢匹羅無菌粉是用無水碳酸鈉作為助溶劑。但在使用中加注射用水溶解時，由于酸堿作用產(chǎn)生二氧化碳，使瓶內(nèi)產(chǎn)生相當(dāng)大的壓力，造成藥液外溢或瓶蓋松動；更為重要的是由于酸堿作用時，“局部”堿性較強(qiáng)或溫度較高，致使頭孢匹羅降解，有關(guān)物質(zhì)增加。溶液的顏色明顯加深。使用雙室袋時，無疑會有一定量的二氧化碳隨之進(jìn)入人體內(nèi)，二氧化碳進(jìn)入體內(nèi)雖不能肯定有多大害處，但可以肯定對人體無益。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明公開了一種新的硫酸頭孢匹羅組合物，它由硫酸頭孢匹羅和堿性或中性氨基酸組成，可以制備成粉針劑，也可加入賦形劑制備成凍干劑。
在對制備硫酸頭孢匹羅注射劑的方法學(xué)研究中，發(fā)明人意外地發(fā)現(xiàn)，采用堿性或中性氨基酸作助溶劑制備注射用硫酸頭孢匹羅無菌粉針劑或凍干制劑，與原無水碳酸鈉助溶劑方法相比，不僅無二氧化碳產(chǎn)生，使用方便，更重要的是產(chǎn)品加注射用水溶解后，溶液的顏色明顯較淺，澄清透明度更好，經(jīng)HPLC檢測，有關(guān)物質(zhì)明顯比加原助溶劑的組合物低。穩(wěn)定性較好，有力的保證了產(chǎn)品的質(zhì)量。
本發(fā)明的組合物由硫酸頭孢匹羅和堿性或中性氨基酸組成，優(yōu)選的堿性或中性氨基酸為L—組氨酸，L—賴氨酸、L—精氨酸和L—半胱氨酸等，最優(yōu)選的是L—精氨酸。優(yōu)選的目標(biāo)是在氨基酸用量最少的情況下，溶液的pH值、氨基酸的化學(xué)穩(wěn)定性，成本的高低，溶液澄明度，配制成注射劑后溶液的pH適合于注射用等要求。
在兩組分的組成上，優(yōu)選的硫酸頭孢匹羅與堿性或中性氨基酸的摩爾比例為1∶0.5～3.5，更優(yōu)選1∶1.2～2.5，最優(yōu)選的是1∶1.9。部分處方的部分優(yōu)選試驗(yàn)數(shù)據(jù)見表1表1 部分處方的部分優(yōu)選試驗(yàn)數(shù)據(jù)(硫酸頭孢匹羅用量為1M)

*經(jīng)0.22μm微孔濾膜濾過后，制備凍干粉針劑，對成品的含量和質(zhì)量無明顯的影響。
綜合結(jié)論最優(yōu)選為L—精氨酸，硫酸頭孢匹羅∶L—精氨酸＝1∶1.9。
另外，由于用了堿性或中性氨基酸做助溶劑，使該組合物再加上藥學(xué)可接受的載體制備成其它劑型成為可能，為臨床又提供了一種新的劑型。優(yōu)選的是加入賦形劑制備成凍干劑。
如果制成粉針劑，則在無菌條件下，-5℃～40℃時將硫酸頭孢匹羅和堿性或中性氨基酸混勻，即得。優(yōu)選的溫度為5℃～20℃。
如果制成凍干劑，則按常規(guī)的凍干劑的制備方法，將硫酸頭孢匹羅、堿性或中性氨基酸和成型劑加注射用水溶解，活性炭脫色，微孔濾膜濾過后，灌裝，冷凍干燥，即得。
本發(fā)明組合物還能使用雙室袋包裝，與氯化鈉注射液或葡萄糖注射液組合包裝后使用。此處的雙室袋兩袋間通道是用特制的易折斷件控制，既方便又安全，劑量準(zhǔn)確，省事省時。
本發(fā)明的組合物(實(shí)施例1)與現(xiàn)有組合物(無水碳酸鈉作助溶劑)的溶液穩(wěn)定性試驗(yàn)比較，結(jié)果見表2表2 新處方與原處方對比研究的主要數(shù)據(jù)

具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1供注射用硫酸頭孢匹羅無菌混粉的制備方法在無菌潔凈和空氣相對濕度不大于55％的環(huán)境下，將硫酸頭孢匹羅和L-精氨酸無菌粉混勻、研磨，過6號篩，即得混粉。處方組成見表3表3 硫酸頭孢匹羅投料量和投料比

實(shí)施例2供注射用硫酸頭孢匹羅無菌混粉的制備方法在無菌潔凈和空氣相對濕度不大于55％的環(huán)境下，將硫酸頭孢匹羅和L-賴氨酸無菌粉混勻、研磨，過6號篩，即得混粉。處方組成見表4表4 硫酸頭孢匹羅投料量和投料比

實(shí)施例3注射用硫酸頭孢匹羅無菌粉針劑的制備稱取由實(shí)施例1方法得到的注射用硫酸頭孢匹羅無菌混粉(處方組成見表5)，在無菌潔凈和空氣相對濕度不大于55％的環(huán)境下，灌裝于10ml西林瓶中，擦拭，全檢，印字，包裝。
表5 注射用硫酸頭孢匹羅無菌粉針劑的處方組成(1000瓶)

實(shí)施例4注射用硫酸頭孢匹羅凍干粉針劑的制備稱取由實(shí)施例1方法得到的注射用硫酸頭孢匹羅無菌混粉，再按表6處方加新鮮制備的冷注射用水溶解，加0.1％針用活性炭攪拌15分鐘，脫炭，經(jīng)0.22μm微孔濾膜濾過后，灌裝于10ml西林瓶中，置冷凍干燥箱干燥48小時，扎蓋，印字，包裝即得。
表6 注射用硫酸頭孢匹羅凍干粉針劑的處方組成

實(shí)施例5注射用硫酸頭孢匹羅氯化鈉注射液的制備稱取由實(shí)施例1方法得到的供注射用硫酸頭孢匹羅無菌混粉，按表7處方，在無菌潔凈和空氣相對濕度不大于55％的環(huán)境下，灌裝于粉—液雙室袋的B室中(粉—液雙室袋的A室已灌裝0.9％氯化鈉注射液100ml，并已滅菌，有關(guān)檢查均符合規(guī)定)，擦拭，全檢，包裝，即得。
表7 注射用硫酸頭孢匹羅氯化鈉注射液的處方組成(1000袋用量)

實(shí)施例6注射用硫酸頭孢匹羅葡萄糖射液的制備稱取由實(shí)施例1方法得到的供注射用硫酸頭孢匹羅無菌混粉，按表8處方，在無菌潔凈和空氣相對濕度不大于55％的環(huán)境下，灌裝于粉—液雙室袋的B室中(粉—液雙室袋的A室已灌裝5％葡萄糖注射液100ml，并已滅菌，有關(guān)檢查均符合規(guī)定)，擦拭，全檢，包裝，即得。
表8 注射用硫酸頭孢匹羅葡萄糖注射液的處方組成(1000袋用量)

權(quán)利要求
1.一種硫酸頭孢匹羅的藥物組合物，其特征是由硫酸頭孢匹羅和堿性或中性氨基酸組成。
2.權(quán)利要求1的藥物組合物，其特征是進(jìn)一步含有藥學(xué)上可接受的載體。
3.權(quán)利要求2的藥物組合物，其中藥學(xué)上可接受的載體為賦形劑。
4.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中堿性或中性氨基酸為L-組氨酸、L-賴氨酸、L-精氨酸或L-半胱氨酸。
5.權(quán)利要求4的藥物組合物，其中堿性或中性氨基酸為L-精氨酸。
6.權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)的藥物組合物，其中硫酸頭孢匹羅與堿性或中性氨基酸的摩爾比例為1∶0.5～3.5。
7.權(quán)利要求6的藥物組合物，其中硫酸頭孢匹羅與堿性或中性氨基酸的摩爾比例為1∶1.2～2.5。
8.權(quán)利要求7的藥物組合物，其中硫酸頭孢匹羅與堿性或中性氨基酸的摩爾比例為1∶1.9。
9.權(quán)利要求1的藥物組合物的制備方法在無菌條件下，-5℃～40℃時將硫酸頭孢匹羅和堿性或中性氨基酸混勻，即得。
10.權(quán)利要求9的制備方法，其中溫度為5℃～20℃。
全文摘要
本發(fā)明涉及藥物的制劑領(lǐng)域，具體涉及硫酸頭孢匹羅的新組合物及其制備方法。其特征是加入堿性或中性氨基酸作為助溶劑，這樣不僅組合物在溶解時澄明度好，而且質(zhì)量更穩(wěn)定。
文檔編號A61K31/546GK1660116SQ200410065890
公開日2005年8月31日 申請日期2004年12月24日 優(yōu)先權(quán)日2004年12月24日
發(fā)明者邢為藩 申請人:邢為藩