專利名稱：前列腺素e的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及前列腺素E1的經(jīng)鼻給藥制劑。
背景技術(shù)：
前列腺素E1(PGE1)又名前列地爾(Alprostadil)，是由瑞典科學(xué)家Von Enler于1935年首先發(fā)現(xiàn)并命名。1957年由Bergstrom等首先分離和提純了PGE1并于1962年闡明了其結(jié)構(gòu)。1969年美國Upjoin Company的Scheider等人采用化學(xué)方法合成了PGE1。PGE1自上世紀80年代初期首先被美國批準生產(chǎn)以來，先后在德國、美國、日本等國上市，我國也于上世紀80年代中期上市。
PGE1的化學(xué)名稱為11α，15(S)雙羥基-9-酮-13-反前列烯酸，其結(jié)構(gòu)如下 PGE1極微溶于水，其化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定性，對pH、濕、熱敏感。它的結(jié)構(gòu)中含有β-羥基酮，在酸、堿條件下易脫水生成PGA1，并在堿性條件下繼續(xù)發(fā)生重排反應(yīng)生成PGB1，從而失去生理藥理活性。
PGE1是一種內(nèi)源性生理活性物質(zhì)，具有多種生理、藥理作用。它可擴張血管，抑制血小板聚集，減少胃液分泌，刺激小腸、子宮蠕動。臨床上可用于預(yù)防和治療各種心腦血管疾病、男性勃起功能障礙、嚴重外周血管疾病、成人呼吸窘迫綜合征等，輔助治療肝炎、高血脂癥、糖尿病、腎功能不全、支氣管哮喘、胰腺炎等疾病。
PGE1在胃腸道易被分解代謝，因此不能口服給藥。通常采用注射給藥。目前國內(nèi)外已上市的PGE1劑型包括注射用凍干粉針劑、注射乳劑、局部用乳膏劑、凝膠劑及尿道栓等。在臨床應(yīng)用過程中，PGE1注射劑存在明顯的血管刺激性，給患者帶來一定痛苦。此外，現(xiàn)有PGE1制劑化學(xué)穩(wěn)定性差，需冷藏保存。因此，該藥物的臨床應(yīng)用受到了很大的限制。

發(fā)明內(nèi)容
為克服先有技術(shù)中PGE1的不足，發(fā)明人在對PGE1進行了廣泛深入研究基礎(chǔ)上，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)將PGE1與環(huán)糊精及藥物輔料混合形成經(jīng)鼻給藥制劑，可有效克服PGE1的不穩(wěn)定，同時保持原有藥效，方便了患者使用。
因此，本發(fā)明涉及一種經(jīng)鼻給藥制劑，其包括按制劑總重計1.0重量％-15重量％的PGE1與環(huán)糊精(CD)的包含物及85重量％-99重量％的藥物輔料。
本發(fā)明再一方面涉及一種經(jīng)鼻給藥制劑的制備方法，其包括將PGE1與環(huán)糊精形成PGE1環(huán)糊精包合物，然后將所得PGE1環(huán)糊精包合物與藥用輔料混合。
根據(jù)本發(fā)明，本發(fā)明的經(jīng)鼻給藥制劑可是各種形式的經(jīng)鼻給藥制劑形式，如鼻噴劑，鼻粉劑，滴劑，優(yōu)選鼻粉劑。
根據(jù)本發(fā)明，在PGE1與環(huán)糊精形成的包合物中，以重量計，PGE1占1.0-26.7％，環(huán)糊精占73.3-98.4％。
本發(fā)明中采用的環(huán)糊精包括α-CD、β-CD、γ-CD及它們的各種水溶性衍生物如羥丙基-α-CD、羥丙基-β-CD、羥丙基-γ-CD、羧甲基-β-CD、二甲基-β-CD、磺丁基醚-β-CD等。
根據(jù)本發(fā)明，藥物輔料為一種或多種應(yīng)用于經(jīng)鼻給藥的各種藥用輔料，舉例講，如乳糖。
根據(jù)本發(fā)明，本發(fā)明鼻粉劑中PGE1含量為50μg-1000μg。
具體實施例方式
下面的實施例用于進一步說明本發(fā)明，但其不意味著對本發(fā)明的任何限制。
實施例1 PGE1-α-CD包合物的制備稱取PGE150mg，以1ml無水乙醇溶解，α-CD 686mg以10ml蒸餾水溶解，然后將兩液混合，超聲處理10分鐘后，置于冷凍干燥機中冷凍干燥24小時，所得干燥物置于真空干燥器中放置48小時即得。最后所得凍干物的水分含量應(yīng)控制在1％以下。通過差熱分析，X-射線粉末衍射和核磁共振可確定PGE1與α-CD形成了包合物。
實施例2 PGE1-HP-β-CD包合物的制備稱取PGE150mg，以1ml無水乙醇溶解，HP-β-CD(取代度＝5.0)1.9g 以10ml蒸餾水溶解，然后將兩液混合，超聲處理5分鐘后，置于冷凍干燥機中冷凍干燥24小時，所得干燥物置于真空干燥器中放置48小時即得。所得凍干物的水分含量應(yīng)小于1％。
實施例3 PGE1-β-CD包合物的制備稱取PGE150mg，以1ml無水乙醇溶解，β-CD 1.6g以100ml蒸餾水溶解，然后將兩液混合，超聲處理5分鐘后，置于冷凍干燥機中冷凍干燥24小時，所得干燥物置于真空干燥器中放置48小時即得。所得凍干物的水分含量應(yīng)小于1％。
實施例4 PGE1-α-CD包合物的鼻粉劑成分 量PGE1-α-CD包合物1.4mg(含PGE150μg)乳糖(100～150目) 28.6mg制備工藝取PGE1-α-CD包合物1.4mg，甘露醇28.6mg，以等量遞加法將二者混勻后，過40目篩四次，然后分裝成30mg/支的鼻粉劑。
實施例5 PGE1-β-CD包合物鼻粉劑成分 量PGE1-β-CD包合物 3.3mg(含PGE1100μg)乳糖(100～150目) 26.7mg制備工藝取PGE1-β-CD包合物3.3mg，以等量遞加法與26.7mg乳糖混合粉混勻后，過40目篩四次，然后分裝成30mg/支的鼻粉劑。
實施例6PGE1-羥丙(HP)-β-CD包合物鼻粉劑成分 量PGE1-HP-β-CD包合物 8mg(含PGE1200μg)乳糖(100～150目) 22mg制備工藝取PGE1-HP-β-CD包合物8.0mg，以等量遞加法與22.0mg乳糖混勻后，過40目篩四次，然后分裝成30mg/支的鼻粉劑。
實施例7 PGE1-磺丁基醚-β-環(huán)糊精包合物鼻粉劑成分 量PGE1-磺丁基醚-β-環(huán)糊精包合物 8.2mg(含PGE1500μg)乳糖(100～150目) 21.8mg制備工藝取PGE1-磺丁基醚-β-環(huán)糊精包合物8.2mg，以等量遞加法與21.8mg乳糖混勻后，過40目篩四次，然后分裝成30mg/支的鼻粉劑。
實施例8 PGE1及其環(huán)糊精包合物穩(wěn)定性將PGE1及其環(huán)糊精包合物置于60℃恒溫條件下放置，分別于第0，1，3，5，7，9，14天取樣，以高效液相色譜法測定含量，結(jié)果見下表。
PGE1環(huán)糊精包合物穩(wěn)定性研究結(jié)果(以0天的含量為100％)

實施例6PGE1-HP-β-CD包合物鼻粉劑長期留樣觀察穩(wěn)定性研究結(jié)果(3個月數(shù)據(jù))

取2批實施例6的PGE1-HP-β-CD包合物鼻粉劑，室溫下，測定它們在90天內(nèi)鼻粉劑中PGE1含量變化，結(jié)果見上表。
實施例9按實施例6方法制備的PGE1-HP-β-CD包合物鼻粉劑藥效學(xué)研究結(jié)果取5組大鼠，每組10只，且每組分別標為A，B，C，D和E。將按實施例6制備的PGE1-HP-β-CD包合物鼻粉劑溶解制成配制成溶液，通過微量注射器經(jīng)鼻腔給藥，觀察PGE1的降壓、抗血小板聚集及抗血栓形成作用，以證實藥物的吸收情況。結(jié)果見下表
PGE1-HP-β-CD包合物鼻粉劑對大鼠血壓的影響(劑量為50μg/kg)

取3組大鼠，每組10只。3組分別為靜脈注射，生理鹽水對照組和鼻腔給藥組。其中靜脈注射組靜脈給予10μg PGE1/kg，生理鹽水對照組僅給生理鹽水，鼻腔給藥組經(jīng)鼻腔給予50μg PGE1(按實施例6方法制備)，結(jié)果見下表。
PGE1-HP-β-CD包合物鼻粉劑對大鼠動脈血栓形成的影響(劑量為50μg/kg)

本發(fā)明所制鼻粉劑噴流性及化學(xué)穩(wěn)定性良好。動物及人體實驗結(jié)果表明，該制劑對鼻粘膜無刺激性，吸收、起效迅速。
權(quán)利要求
1.一種經(jīng)鼻給藥制劑，其包括按制劑總重計1.0重量％-15重量％的PGE1與環(huán)糊精的包含物及85重量％-99重量％的藥物輔料。
2.權(quán)利要求1的經(jīng)鼻給藥制劑，其中在PGE1與環(huán)糊精的包合物中，按重量計，PGE1占1.6-26.7％，環(huán)糊精占73.3-98.4％。
3.權(quán)利要求1或2的經(jīng)鼻給藥制劑，其中，環(huán)糊精選自羥丙基-α-CD、羥丙基-β-CD、羥丙基-γ-CD、羧甲基-β-CD、二甲基-β-CD、磺丁基醚-β-CD，藥用輔料為乳糖。
4.權(quán)利要求3的制劑，其中所述經(jīng)鼻給藥制劑為鼻粉劑。
5.權(quán)利要求4的制劑，其中所述制劑含PGE1-α-CD包合物及乳糖。
6.權(quán)利要求4的制劑，其中所述制劑含PGE1-β-CD包合物及乳糖。
7.權(quán)利要求4的制劑，其中所述制劑含PGE1-HP-β-CD包合物及乳糖。
8.權(quán)利要求4的制劑，其中所述制劑含PGE1-磺丁基醚-β-CD包合物及乳糖。
9.經(jīng)鼻給藥制劑的制備方法，其包括將PGE1與環(huán)糊精形成PGE1環(huán)糊精包合物，然后將所得PGE1環(huán)糊精包合物與藥用輔料混合。
10.權(quán)利要求9的方法，其中，環(huán)糊精選自羥丙基-α-CD、羥丙基-β-CD、羥丙基-γ-CD、羧甲基-β-CD、二甲基-β-CD、磺丁基醚-β-CD，藥用輔料為乳糖。
全文摘要
本發(fā)明涉及前列腺素E
文檔編號A61P3/10GK1726920SQ200410071029
公開日2006年2月1日 申請日期2004年7月27日 優(yōu)先權(quán)日2004年7月27日
發(fā)明者高永良, 谷福根, 崔福德 申請人:中國人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院毒物藥物研究所