專利名稱：冰片的羥丙基－β－環(huán)糊精包合物及其制劑和制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種治療心腦血管疾病的中藥制劑，更具體的說是冰片的羥丙基-β-環(huán)糊精包合物及其制劑和制備方法。該包合物可用于制備注射劑、口服制劑和外用制劑。具有治療中樞神經系統(tǒng)疾病，促進藥物透過血腦屏障，抗炎、抗菌、止痛及促進透皮吸收的作用。
背景技術：
冰片為龍腦香科喬木植物龍腦香Dryobalanops arornatica Gaertn.f.樹脂的加工品，或龍腦香的樹干經蒸餾冷卻而得的結晶，稱“龍腦冰片”亦稱“梅片”。由菊科多年生草本植物艾納香(大艾)B1umea balsamifera DC.葉的升華物經加工劈削而成，稱“艾片”?，F(xiàn)多用樟腦、松節(jié)油等，經化學方法合成，稱“機制冰片”。其質量標準應符合中國藥典規(guī)定。冰片具有開竅醒神，清熱消腫、止痛等作用。同時冰片能顯著擴張冠狀動脈增加冠脈流量，并增加心肌營養(yǎng)性血流量；能減慢心率降低心肌耗氧量，并延長動物的耐缺氧能力；具有顯著的抗血栓和抗血小板聚集的能力。
目前冰片多數(shù)為口服或外用制劑，而冰片口服制劑難以避免對胃腸道有刺激性，而使伴有“胃寒”癥狀的慢性胃炎、消化性潰瘍患者難以接受。同時還有在胃腸道分解，有肝臟“首過效應”等缺點。另外由于冰片水溶性差，在水中幾乎不溶，因而吸收差、生物利用度低，限制了非胃腸道給藥的途徑，同時也難以作成注射劑。而注射劑具有可直接進入血液，無胃腸道的吸收分解及肝臟的“首過效應”，起效快，生物利用度高的特點，因此是治療心腦血管疾病的最佳劑型。
目前業(yè)界人士在研究解決改善冰片的水溶性問題上做了多方面的努力，有文獻報道(宋洪濤等.沈陽藥科大學學報，2000，3，170-173；2002，4，249-252)，采用β-環(huán)糊精對冰片進行包合，冰片的β-環(huán)糊精包合物能溶解于水中，同時提高了穩(wěn)定性。但是由于β-環(huán)糊精溶解度仍低于注射劑溶解要求，因此，目前仍不能制成注射劑而應用于臨床。
經檢索，到目前為止，未發(fā)現(xiàn)任何有關于冰片采用β-環(huán)糊精衍生物即羥丙基-β-環(huán)糊精進行包合，制備冰片的羥丙基-β-環(huán)糊精包合物及制劑和制備方法的專利和文獻報道。

發(fā)明內容
為解決上述存在的問題，本發(fā)明的一個目的在于，提供一種冰片的羥丙基-β-環(huán)糊精包合物，能在不改變冰片化學組成，僅利用新型輔料對其進行包合，提高其在水中溶解度，提高其穩(wěn)定性和生物利用度。
本發(fā)明的另一個目的在于，提供冰片的羥丙基-β-環(huán)糊精包合物的制劑及其制備方法。應用有效的包合凍干工藝，制備出一種起效快、制劑質量穩(wěn)定、生物利用度高，適用于治療心血管疾病的中藥制劑注射用冰片凍干粉及其他相關劑型。
羥丙基-β-環(huán)糊精為β-環(huán)糊精的衍生物，具有兩端開口的環(huán)狀中空圓筒狀分子結構，在分子空穴內可以包合大小和形狀與空穴相適應的分子，羥丙基-β-環(huán)糊精的分子量為1300～1800，具有注射用輔料的性質極易溶于水，無溶血反應，毒性低，刺激性小，在人體內基本不被分解代謝，也不累積，可以提高許多藥物的溶解度和穩(wěn)定性，可應用于注射劑。經初步試驗，冰片與羥丙基-β-環(huán)糊精按一定比例包合后，冰片的溶解度極大地提高，超過注射劑的含量要求，穩(wěn)定性也有較大提高。
本發(fā)明所采用的技術方案是冰片的羥丙基-β-環(huán)糊精包合物，它是由下述原料按重量比組成冰片∶羥丙基-β-環(huán)糊精＝1∶1～100；最佳配比為1∶8～30。經研究實驗證明以1∶8～30比例溶解度大，包合率高，羥丙基-β-環(huán)糊精用量少。盡管兩者重量比為1∶1時即有包合物形成，但包合率較低，藥物損失較大，包合效果并不理想。
本發(fā)明的包合物制備方法，包括下列步驟(1).按重量比1∶1～100稱取冰片和羥丙基-β-環(huán)糊精。將冰片溶于適量的有機溶劑中，一般為乙醇、無水乙醇、甲醇、丙酮、異丙醇、乙腈，較好為乙醇、無水乙醇，加入量為1∶1～20(重量體積比)；將羥丙基-β-環(huán)糊精溶于水中，比例為1∶1～500(重量體積比)。
(2).將含羥丙基-β-環(huán)糊精的水溶液在水浴中高速攪拌，緩慢滴加含冰片的有機溶液，全部滴加完畢后，密閉容器，繼續(xù)高速攪拌0.5～16小時，室溫靜置或冰箱中冷藏1～36小時；(3).用0.22μm微孔濾膜過濾，濾液經灌裝，冷凍干燥。得疏松白色粉末，即為冰片的羥丙基-β-環(huán)糊精包合物。
本發(fā)明的包合物也可采用其他方法制備，如超聲波法，即將上述冰片有機溶液滴加到羥丙基-β-環(huán)糊精水溶液中，滴加的同時超聲或滴加后超聲10～40分鐘，以超聲代替攪拌，也可得到包合物；或采用研磨法，即將羥丙基-β-環(huán)糊精加適量水研磨為糊狀，邊研磨邊加入冰片的乙醇溶液，全部加完后繼續(xù)研磨一段時間，低溫真空干燥得包合物；也可采用磁力攪拌，球磨機、膠體磨研磨，高速組織搗碎機、高壓(低壓)均漿機均漿等方法高速攪拌。干燥的方法除冷凍干燥法外，還可采用真空干燥或噴霧干燥。
本發(fā)明包合物的制劑及其制備方法包括(1).將上述按一定比例制得的包合物溶液在百級凈化車間，經過超濾和微孔濾膜過濾，濾液直接無菌灌裝、冷凍干燥得注射用冰片凍干粉針。
(2).將制得的包合物溶液加入其它藥用輔料，調節(jié)滲透壓、pH值，在百級凈化車間，同上面操作，可制成注射劑或滴眼劑。
所述的注射劑主要包括調節(jié)pH值4-9的注射液；加入支持劑或賦形劑的凍干粉針；無菌分裝的無菌粉針；加入等滲調節(jié)劑的輸液等等。
(3).將制備的固體包合物加入藥用輔料，按制劑要求，制成片劑、緩釋片、速釋片、控釋片、膠囊、軟膠囊、滴丸劑、軟膏、栓劑、巴布劑、噴霧劑、氣霧劑、經皮吸收制劑。
本發(fā)明所采用的藥用輔料包括填充劑(如甘露醇、乳糖、聚乙二醇)，粘合劑(淀粉、微晶纖維素)，崩解劑(如羧甲基纖維素、低取代的羥丙基纖維素)，潤滑劑(如滑石粉、硬脂酸鎂)，濕潤劑(如丙二醇、乙醇)，抗氧劑(如焦亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉)，防腐劑(苯甲醇)、等滲調節(jié)劑(NaCl、枸櫞酸)等等，它們可以是常用劑量，以常用的配比與冰片的羥丙基-β-環(huán)糊精包合物混合，當包合物用量確定后，各藥用輔料之間的配比可以根據需要適當調節(jié)。
本發(fā)明的優(yōu)點在于提供了一種易溶于水的冰片的羥丙基-β-環(huán)糊精包合物，使冰片的水溶性、穩(wěn)定性增加，提高了冰片的溶出速率及生物利用度，減小了刺激性，同時提供了可供注射的冰片凍干粉針及其制備方法。
本發(fā)明包合物的驗證方法主要有(1).薄層色譜法取冰片包合物(約含冰片50mg)加乙醚洗滌，取出乙醚液，將此乙醚液揮干，加適量石油醚洗滌該容器，定容至10mL(一次洗滌液)。包合物用乙醚二次洗滌，方法同上(二次洗滌液)。洗滌后的包合物干燥條件下?lián)]干乙醚，加水溶解，用適量乙醚分三次萃取，合并乙醚萃取液，揮干此乙醚液，加適量石油醚洗滌該容器，定容至10mL(包合物提取液)。配冰片的石油醚溶液(5mg/mL)(對照液).上述樣品分別點樣2μL，在硅膠G-CMC板上上行展開，展開劑為正己烷∶乙醚＝8∶2，顯色劑為5％香草醛濃硫酸試液，105℃烘至斑點顯色清晰。結果冰片包合物乙醚洗滌液無斑點，或一次洗滌液有斑點，但二次洗滌液無斑點，冰片包合物提取液和冰片對照溶液斑點完全一致，說明冰片形成了包合物，見附圖1。
(2).X射線衍射法測試條件輻射CuKα，濾波石墨單色器，高壓40kV，管流100mA，掃速8°2θ/min.樣品冰片、羥丙基-β-環(huán)糊精、冰片與羥丙基-β-環(huán)糊精的機械物理混合物及冰片與羥丙基-β-環(huán)糊精的包合物。冰片呈尖銳晶體衍射峰；羥丙基-β-環(huán)糊精衍射峰較弱；機械物理混合物為二者峰的疊加；包合物冰片的晶體衍射峰小于同比例機械物理混合物冰片的晶體衍射峰，表明形成一種新的物相，冰片已被包合，見附圖2-5。
(3).相溶解度法取冰片0.02g，溶于適量無水乙醇中，加入至不同濃度的羥丙基-β-環(huán)糊精溶液中，40℃，攪拌2小時，室溫靜置24小時，0.45μm濾膜過濾，凍干，乙醚洗去未包合的冰片，采用氣相色譜法，測定其冰片含量，以冰片濃度對羥丙基-β-環(huán)糊精濃度作圖，得到溶解度曲線。該曲線表明隨著羥丙基-β-環(huán)糊精濃度的增加，冰片濃度也增加，證明形成了包合物，見附圖6。


圖1為冰片及包合物薄層色譜圖，其中1.冰片包含物提取液2.冰片陽性對照溶液3.包合物乙醚洗滌溶液。
圖2為冰片的X射線衍射譜圖。
圖3為羥丙基-β-環(huán)糊精的X射線衍射譜圖。
圖4為冰片與羥丙基-β-環(huán)糊精機械物理混合物的X射線衍射譜圖。
圖5為冰片的羥丙基-β-環(huán)糊精包合物的X射線衍射譜圖。
圖6為冰片的羥丙基-β-環(huán)糊精相溶解度曲線。
具體實施例方式
下面結合實施例對本發(fā)明做進一步的說明實施例1取冰片0.5g，溶于1mL無水乙醇中，取羥丙基-β-環(huán)糊精5g，溶于100mL注射用水中，在電力旋轉攪拌、50℃水浴中，將冰片無水乙醇溶液緩慢逐滴加入到羥丙基-β-環(huán)糊精水溶液中，密閉容器，繼續(xù)攪拌2小時，室溫靜置24小時，使用0.45μm微孔濾膜過濾得包合物溶液，灌裝，冷凍干燥，得白色疏松粉末，經薄層色譜證實，形成了冰片與羥丙基-β-環(huán)糊精的包合物，經氣相色譜法測定，包合率為70％。
實施例2將例1得到的包合物粉末用乙醚洗滌，揮盡乙醚得白色包合物粉末。
實施例3取冰片13g，溶于25mL乙醇中，取羥丙基-β-環(huán)糊精250g，溶于2500mL注射用水中，在電力旋轉攪拌下、40℃水浴中，將冰片乙醇溶液緩慢逐滴加入到羥丙基-β-環(huán)糊精水溶液中，密閉容器，繼續(xù)攪拌3小時，室溫靜置12小時，超濾，取部分濾液分裝，冷凍干燥，得白色疏松粉末，經薄層色譜證實，形成了冰片與羥丙基-β-環(huán)糊精的包合物，經氣相色譜法測定，包合率78％。
實施例4將例3得到的剩余濾液，進行噴霧干燥，得到包合物粉末。
實施例5取冰片2g，溶于10mL丙酮中，取羥丙基-β-環(huán)糊精30g，溶于300mL注射用水中，在超聲振蕩條件下，將冰片丙酮溶液緩慢逐滴加入到羥丙基-β-環(huán)糊精水溶液中，密閉容器，繼續(xù)超聲振蕩20分鐘，冰箱中冷藏12小時，將包合后溶液經0.45μm微孔濾膜過濾，濾液冷凍干燥，得白色疏松粉末，經薄層色譜證實，形成了包合物，經氣相色譜測定，包合率77％。
實施例6取冰片0.2g，溶于1mL甲醇中，取羥丙基-β-環(huán)糊精1.5g，溶于50mL注射用水中，在磁力攪拌35℃條件下，將冰片甲醇溶液緩慢逐滴加入到羥丙基-β-環(huán)糊精水溶液中，密閉容器，繼續(xù)攪拌2小時，室溫靜置30小時，使用0.45μm微孔濾膜過濾，分裝，冷凍干燥，得白色疏松粉末，經薄層色譜證實，形成了冰片與羥丙基-β-環(huán)糊精的包合物，經氣相色譜法測定，包合率為53％。
實施例7取羥丙基-β-環(huán)糊精1g，加1mL水于研缽中研磨為糊狀，稱冰片0.1g，加0.5mL無水乙醇溶解，將冰片無水乙醇溶液滴入羥丙基-β-環(huán)糊精中，邊滴加邊研磨，全部滴加完畢后，繼續(xù)研磨20分鐘，常溫減壓干燥，干燥物經研磨得白色粉末，經薄層色譜證實，形成了包合物。
實施例8取冰片1g，溶于2mL乙醇中，取羥丙基-β-環(huán)糊精50g，溶于2000mL注射用水中，用高壓均漿機高速攪拌，其余同實施例1制備包合物。
實施例9取冰片1g，溶于6mL乙醇中，取羥丙基-β-環(huán)糊精100g，溶于3000mL注射用水中用膠體磨高速攪拌，其余同實施例1制備包合物。
實施例10將例9包合物溶液用截留分子量5000～10000的濾膜超濾除熱原后，再經0.22μm微孔濾膜過濾除菌，無菌灌裝，冷凍干燥，加塞壓蓋，得注射用冰片凍干粉針。
實施例11
將例8包合物溶液加磷酸鈉5g調解pH至6.5-8，加入甘露醇20g、乳糖20g、甘氨酸15g，加入0.5g活性炭，采用微孔濾膜過濾，濾液按每支2mL進行分裝，采用冷凍干燥法，制得疏松塊狀物，加塞壓蓋。
實施例12將例4得到的包合物粉末150g，加糊精42g，微粉硅膠8g，混合均勻，裝入膠囊，制成1000粒。
實施例13將例4得到的包合物粉末100g，加可壓性淀粉100g、糊精25g、蔗糖25g、硬脂酸鎂2.5g，混合均勻，粉末直接壓片，制成1000片，包薄膜衣。
以上盡管本發(fā)明結合它的專門的實施例已做了詳細的描述，但是很明顯對本技術領域的熟練人來說仍能做出各種各樣的變化和改進，這些都不會偏離本發(fā)明權利要求的精神實質和保護范圍。
權利要求
1.一種冰片的羥丙基-β-環(huán)糊精包合物，其特征在于，它是由下述原料按重量比組成，冰片∶羥丙基-β-環(huán)糊精＝1∶1～100。
2.按權利要求1所述的包合物，其特征在于，所述的冰片與羥丙基-β-環(huán)糊精的重量比為1∶8～30。
3.一種冰片的羥丙基-β-環(huán)糊精包合物的制備方法，其特征在于，按上述重量比，將溶于有機溶劑的冰片，緩慢滴加到含羥丙基-β-環(huán)糊精的水溶液中，電動攪拌或置于超聲波發(fā)生器中進行超聲振蕩，得包合物溶液；經冷凍干燥，得包合物粉末。
4.一種冰片的羥丙基-β-環(huán)糊精包合物的制備方法，其特征在于，按上述重量比，將溶于有機溶劑的冰片加入到羥丙基-β-環(huán)糊精中，加入適量水研磨，低溫真空干燥得包合物；或采用膠體磨研磨、高壓(低壓)均漿機均漿得包合物溶液；或采用噴霧干燥和真空干燥得固體包合物。
5.按權利要求3或4所述包合物的制備方法，其特征在于，所述有機溶劑為乙醇、無水乙醇、甲醇、異丙醇、丙酮或乙腈。
6.權利要求1或2所述包合物的制劑，其特征在于，將得到的包合物溶液經除菌、除熱原、無菌灌裝、冷凍干燥制得凍干粉針；或將制備的包合物溶液加入藥用輔料，調解滲透壓，配成注射劑或滴眼劑。
7.權利要求1或2所述包合物的制劑，其特征在于，將制備的固體包合物加入藥用輔料，制成片劑、緩釋片、速釋片、控釋片、膠囊、軟膠囊、滴丸劑、軟膏、栓劑、巴布劑、噴霧劑、氣霧劑、經皮吸收制劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種冰片的羥丙基－β－環(huán)糊精包合物及其制劑和制備方法，它是由冰片和羥丙基－β－環(huán)糊精按重量比1∶1～100組成；將冰片溶于有機溶媒加入到羥丙基－β－環(huán)糊精的水溶液中，在一定溫度下高速攪拌，靜置，干燥后形成易溶于水的包合物；包合物水溶液經超濾和微濾，灌裝，進行冷凍干燥，制成注射用冰片凍干粉。本發(fā)明的包合物，可以用來注射、口服或外用。具有治療中樞神經系統(tǒng)疾病、促進藥物透過血腦屏障的作用；同時具有抗炎、抗菌、止痛及促進透皮吸收的作用。
文檔編號A61K9/19GK1745746SQ20041007192
公開日2006年3月15日 申請日期2004年9月9日 優(yōu)先權日2004年9月9日
發(fā)明者張鐵軍, 王靖, 廖茂梁, 許浚, 薛艷 申請人:天津藥物研究院