專利名稱：多奈哌齊及其衍生物的舌下含片的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及多奈哌齊(Donepezil)或其衍生物式(I)所示化合物的舌下含片，以及該舌下含片用以預(yù)防和治療因乙酰膽堿缺乏而引起的疾病或不適。
背景技術(shù)：
多奈哌齊(Donepezil)是一種新型的膽堿酯酶抑制劑，它具有高效、高選擇性(其對(duì)乙酰膽堿酯酶的抑制作用比對(duì)丁酰膽堿酯酶的抑制作用高1000倍以上)， 式(I)多奈哌齊對(duì)中樞膽堿酯酶的抑制作用強(qiáng)于對(duì)外周及血液中膽堿酯酶的作用。此外，多奈哌齊的血漿蛋白的結(jié)合率高達(dá)95％，并大多于原型經(jīng)腎排出，因而體內(nèi)蓄結(jié)作用明顯，且在連續(xù)給藥一定周期后其血藥濃度呈穩(wěn)態(tài)平衡。
多奈哌齊可較好地透過(guò)血腦屏障，對(duì)阿爾茨海默型輕度至中度老年癡呆病有明顯療效。由于該藥肝副作用小，病人耐受性好，一經(jīng)推出便迅速占領(lǐng)了市場(chǎng)。2003年，該藥在美、日、歐市場(chǎng)已超過(guò)十億美元。
目前，多奈哌齊以片劑形式口服使用，由于該藥對(duì)胃腸道膽堿酯酶有一定的抑制作用及對(duì)胃腸道粘膜有刺激，該片劑口服后可引起腹瀉、腹部器官機(jī)能紊亂、厭食、胃和/或十二指腸潰瘍、胃腸道出血等胃腸道副作用。CN1436531公開(kāi)了一種多奈哌齊的滴丸劑型，據(jù)稱該劑型可提高多奈哌齊的生物利用度，但未有報(bào)道能否減輕片劑所具有的胃腸道副作用。此外，該滴丸劑型中用到的基質(zhì)-聚乙二醇的長(zhǎng)期使用會(huì)引起胃腸道粘膜的損傷。
最近，多奈哌齊在兒童注意力障礙癥的治療應(yīng)用已獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)，因而，開(kāi)發(fā)對(duì)胃腸道刺激性低的多奈哌齊的新劑型很有必要。
多奈哌齊作用靶標(biāo)位于腦中樞、用藥量小、藥物體內(nèi)作用時(shí)間長(zhǎng)，因而特別適合舌下含片給藥途徑給藥；另一方面，多余哌齊的使用病患多為老人和幼兒，含片不需吞咽、給藥方便、無(wú)胃腸道副作用，因而特別適合老人和幼兒服用。因此，多奈哌齊舌下含片比其相應(yīng)的口服劑型更優(yōu)。
本發(fā)明公開(kāi)一種多奈哌齊或其衍生物式(I)所示化合物的舌下含片，其特征為該舌下含片中的多奈哌齊或其衍生物在口腔分泌液的作用下被釋放出來(lái)并經(jīng)口腔粘膜被吸收直接進(jìn)入體內(nèi)，因而并不進(jìn)入消化道，從而消除了由多奈哌齊口服而引起的對(duì)消化道的副作用。本發(fā)明所述的多奈哌齊或其衍生物式(I)所示化合物的舌下含片還具有劑量分割方便、給藥方便，因而尤其適合吞咽困難的病人服用。此外，本發(fā)明所述的多奈哌齊或其衍生物式(I)所示化合物的舌下含片生物利用度高于相應(yīng)的口服片劑。綜上所述，本發(fā)明所述的多奈哌齊或其衍生物式(1)所示化合物的舌下含片具有比相應(yīng)的口服片劑更多的優(yōu)點(diǎn)，其推廣極具社會(huì)價(jià)值和經(jīng)濟(jì)價(jià)值。

發(fā)明內(nèi)容
相應(yīng)地，本發(fā)明公開(kāi)一種多奈哌齊或其衍生物式(1)所示化合物的舌下含片，其中R1、R2、R3和R4分別表示H、F、C1-4烷氧基或C1-4烷基，R5表示苯基或取代的苯基，n為0-2的正整數(shù)，其特征為該舌下含片由一種或多種式(I)所示化合物和舌下含片基質(zhì)輔料混勻、壓片而成。
適用于制備本發(fā)明所述含式(I)所示化合物的舌下含片的式(I)所示化合物中適合用作活性藥物成分的化合物是R1、R2、R3和R4分別表示為H、F、Me、OMe或OEt的那些化合物；比較適合用作活性藥物成分的化合物是其中R1、R4分別表示H或F，R2和R3表示OMe或OEt的那些化合物；最適合用作活性藥物成分的化合物是其中R1、R4表示H和R2、R3表示OMe的那些化合物。
適用于制備本發(fā)明所述含式(I)所示化合物的舌下含片的式(I)所示化合物中適合用作活性藥物成分的化合物是R5表示苯基或取代苯基的那些化合物；比較適合用作活性藥物成分的化合物是其中R5表示苯基、3-氯苯基、3-甲基苯基、3-甲氧基苯基、2-氟苯基、3-氟苯基或4-氟苯基的那些化合物；最適合用作活性藥物成分的化合物是其中R5表示苯基或3-氟苯基的那些化合物。
適用于制備本發(fā)明所述含式(I)所示化合物的舌下含片的式(I)所示化合物中適合用作活性藥物成分的化合物是n＝0、1、2的那些化合物；比較適合用作活性藥物成分的化合物是n＝0或1的那些化合物；最適合用作活性藥物成分的化合物是n＝0的那些化合物。
適用于制備本發(fā)明所述含式(I)所示化合物的舌下含片的式(I)所示化合物中較適合用作活性藥物成分的化合物為R1和R4表示為H，R2和R3表示OMe，R5表示苯基或3-氟苯基和n＝0的那些化合物；最適合用作活性藥物成分的化合物為R1和R4表示為H，R2和R3表示OMe，R5表示苯基和n＝0的那些化合物，即多奈哌齊。
適用于制備本發(fā)明所述含式(I)所示化合物的舌下含片的式(I)所示化合物可以以堿或其生理上可接受的有機(jī)酸或無(wú)機(jī)酸的鹽的形式應(yīng)用，包括但不限于鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、乙酸鹽、馬來(lái)酸鹽、富馬酸鹽、氨基酸鹽、葡萄糖酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽。
適用于制備本發(fā)明所述含式(I)所示化合物的舌下含片的式(I)所示化合物用作活性藥物成分合適的劑量可從50微克/片到100毫克/片之間；比較合適的劑量可從100微克/片到50毫克/片之間；最合適的劑量可從500微克/片到20毫克/片之間。
適用于制備本發(fā)明所述含式(I)所示化合物的舌下含片的含片基質(zhì)可為制備含片的通用基質(zhì)，其組份包括但不限于乳糖、糖粉、水溶性淀粉、木糖醇。
適用于制備本發(fā)明所述含式(I)所示化合物的舌下含片的配方中可加入片劑輔料，包括但不限于潤(rùn)滑劑如硬脂酸鎂、賦形劑、粘連劑、縛味劑如β-環(huán)糊精、抗氧化劑、致味劑如薄荷。
本發(fā)明所述含式(I)所示化合物的舌下含片的配方中可加入其它的藥物活性成份組成復(fù)方應(yīng)用。
本發(fā)明所述含式(I)所示化合物的舌下含片的配方中可加入中草藥活性成份提取物組成復(fù)方應(yīng)用。
本發(fā)明所述含式(I)所示化合物的舌下含片的配方中可加入具有保健和/或滋補(bǔ)功能的化合物或混合物組成復(fù)方應(yīng)用。
本發(fā)明所述含式(I)所示化合物的舌下含片可用于治療和/或改善因乙酰膽堿水平低下引起的疾病或生理功能低下，包括但不限于老年癡呆癥(AD)、兒童注意力障礙癥(Attention deficit hyperactivity)、記憶力減退、震顫麻痹癥(demeritia)、腦損傷(brain injury)、多發(fā)性硬化(multiple sclerosis)、唐化綜合癥(Down’s Syndrome)、譫妄癥(delirium)、情緒失常癥(mooddisorder)、亨廷頓舞蹈癥(Huntington’s disease)、睡眠失常癥(sleepdisorder)。
具體實(shí)施例下面給出的具體實(shí)施例僅代表本發(fā)明的部分具體實(shí)施方案，因而，這些實(shí)施方案的列出不應(yīng)限制本發(fā)明在發(fā)明內(nèi)容和權(quán)力要求書中陳述的保護(hù)范圍。
實(shí)施例一配方乳糖90克糖粉38克17％淀粉漿 適量10％多奈哌齊乙醇溶液0.5克(多奈哌齊鹽酸鹽)硬脂酸鎂1克制成1000片(每片含多奈哌齊0.5毫克)制法首先將乳糖、糖粉用17％淀粉漿制備成空白顆粒，然后將10％多奈哌齊乙醇溶液(按120％投料)拌于空白顆粒的細(xì)粉中(30目以下)，過(guò)10目篩兩次后，于40℃以下干燥50-60分鐘，再與事先制成的空白顆粒及硬脂酸鎂混勻，壓片得成品。
實(shí)施例二配方木糖醇 90克糖粉38克17％淀粉漿 適量10％多奈哌齊乙醇溶液1.0克(多奈哌齊鹽酸鹽)薄荷2.5克硬脂酸鎂1克制成1000片(每片含多奈哌齊1.0毫克)制法首先將木糖醇、糖粉用17％淀粉漿制備成空白顆粒，然后將10％多奈哌齊乙醇溶液(按120％投料)、薄荷拌于空白顆粒的細(xì)粉中(30目以下)，過(guò)10目篩兩次后，于40℃以下干燥50-60分鐘，再與事先制成的空白顆粒及硬脂酸鎂混勻，壓片得成品。
實(shí)施例三配方乳糖90克糖粉38克17％淀粉漿 適量10％多奈哌齊乙醇溶液2.5克(多奈哌齊鹽酸鹽)薄荷2.5克硬脂酸鎂1克制成1000片(每片含多奈哌齊2.5毫克)制法首先將乳糖、糖粉用17％淀粉漿制備成空白顆粒，然后將10％多奈哌齊乙醇溶液(按120％投料)拌于空白顆粒的細(xì)粉中(30目以下)，加入薄荷拌勻，過(guò)10目篩兩次后，于40℃以下干燥50-60分鐘，再與事先制成的空白顆粒及硬脂酸鎂混勻，壓片得成品。
實(shí)施例四配方乳糖90克糖粉18克木糖醇 20克
17％淀粉漿適量10％多奈哌齊乙醇溶液 2.5克(多奈哌齊鹽酸鹽)薄荷 2.5克硬脂酸鎂 1克制成1000片(每片含多奈哌齊2.5毫克)制法首先將乳糖、糖粉和木糖醇用17％淀粉漿制備成空白顆粒，然后將10％多奈哌齊乙醇溶液(按120％投料)拌于空白顆粒的細(xì)粉中(30目以下)，過(guò)10目篩兩次后，加入薄荷拌勻，于40℃以下干燥50-60分鐘，再與事先制成的空白顆粒及硬脂酸鎂混勻，壓片得成品。
實(shí)施例五配方乳糖 90克糖粉 33克β-環(huán)糊精3克17％淀粉漿 適量10％多奈哌齊乙醇溶液 5.0克(多奈哌齊鹽酸鹽)薄荷 2.5克硬脂酸鎂 1克制成1000片(每片含多奈哌齊5.0毫克)制法首先將乳糖、糖粉和β-環(huán)糊精用17％淀粉漿制備成空白顆粒，然后將10％多奈哌齊乙醇溶液(按120％投料)拌于空白顆粒的細(xì)粉中(30目以下)，加入薄荷拌勻，過(guò)10目篩兩次后，于40℃以下干燥50-60分鐘，再與事先制成的空白顆粒及硬脂酸鎂混勻，壓片得成品。
實(shí)施例六配方乳糖90克糖粉18克木糖醇 20克
17％淀粉漿適量10％多奈哌齊乙醇溶液 10克(多奈哌齊鹽酸鹽)薄荷 2.5克硬脂酸鎂 1克制成1000片(每片含多奈哌齊10毫克)制法首先將乳糖、糖粉和木糖醇用17％淀粉漿制備成空白顆粒，然后將10％多奈哌齊乙醇溶液(按120％投料)拌于空白顆粒的細(xì)粉中(30目以下)，加入薄荷拌勻，過(guò)10目篩兩次后，于40℃以下干燥50-60分鐘，再與事先制成的空白顆粒及硬脂酸鎂混勻，壓片得成品。
實(shí)施例七配方木糖醇90克糖粉 33克β-環(huán)糊精 5克17％淀粉漿適量10％多奈哌齊乙醇溶液 1.0克(多奈哌齊鹽酸鹽)薄荷 2.5克硬脂酸鎂 1克制成1000片(每片含多奈哌齊1.0毫克)制法首先將木糖醇、β-環(huán)糊精、糖粉用17％淀粉漿制備成空白顆粒，然后將10％多奈哌齊乙醇溶液(按120％投料)、薄荷拌于空白顆粒的細(xì)粉中(30目以下)，過(guò)10目篩兩次后，于40℃以下干燥50-60分鐘，再與事先制成的空白顆粒及硬脂酸鎂混勻，壓片得成品。
實(shí)施例八配方乳糖 90克木糖醇33克β-環(huán)糊精 5克
17％淀粉漿適量10％多奈哌齊乙醇溶液 1.0克(多奈哌齊鹽酸鹽)薄荷 2.5克硬脂酸鎂 1克制成1000片(每片含多奈哌齊1.0毫克)制法首先將木糖醇、β-環(huán)糊精、乳糖用17％淀粉漿制備成空白顆粒，然后將10％多奈哌齊乙醇溶液(按120％投料)、薄荷拌于空白顆粒的細(xì)粉中(30目以下)，過(guò)10目篩兩次后，于40℃以下干燥50-60分鐘，再與事先制成的空白顆粒及硬脂酸鎂混勻，壓片得成品。
權(quán)利要求
1.一種含多奈哌齊(donepezil)或其衍生物式(I)所示化合物的舌下含片，其中R1、R2、R3和R4分別表示H、F、C1-4烷氧基或C1-4烷基，R5表示苯基或取代的苯基，n為0-2的正整數(shù)，其特征是所述含式(I)所示化合物的舌下含片由式(I)所示化合物和舌下含片基質(zhì)輔料混勻、壓片而成，以及該舌下含片用以預(yù)防和治療因乙酰膽堿水平低下而引起的疾病或不適，或用以改善因乙酰膽堿水平低下而引起的生理功能低下。 式(I)
2.權(quán)力要求1中的含式(I)所示化合物的舌下含片，其特征是其中的式(I)所示化合物可為堿形式或生理上可接受的鹽形式應(yīng)用。
3.權(quán)力要求1中的含式(I)所示化合物的舌下含片，其特征是式(I)所示化合物中的R1和R4表示為H，R2和R3表示OMe，R5表示苯基和n＝0，即多奈哌齊鹽酸鹽。
4.權(quán)力要求1中的含式(I)所示化合物的舌下含片，其特征是含片基質(zhì)可包括乳糖、糖粉、水溶性淀粉、木糖醇。
5.權(quán)力要求1中的含式(I)所示化合物的舌下含片，其特征是舌下含片的配方中可加入片劑輔料，包括潤(rùn)滑劑、賦形劑、粘連劑、縛味劑、抗氧化劑、致味劑。
6.權(quán)力要求1中的含式(I)所示化合物的舌下含片，其特征是舌下含片的配方中可加入其它的藥物活性成份組成復(fù)方應(yīng)用。
7.權(quán)力要求1中的含式(I)所示化合物的舌下含片，其特征是舌下含片的配方中可加入中草藥活性成份提取物組成復(fù)方應(yīng)用。
8.權(quán)力要求1中的含式(I)所示化合物的舌下含片，其特征是舌下含片的配方中可加入具有保健和/或滋補(bǔ)功能的化合物或混合物組成復(fù)方應(yīng)用。
9.權(quán)力要求1中的含式(I)所示化合物的舌下含片，其特征是該舌下含片中式(I)所示化合物的劑量可從500微克/片到20毫克/片之間。
10.權(quán)力要求1中的含式(I)所示化合物的舌下含片，其特征是該舌下含片可用于治療和/或改善因乙酰膽堿水平低下引起的疾病或生理功能低下，包括老年癡呆癥(AD)、兒童注意力障礙癥、記憶力減退、震顫麻痹癥(demeritia)、腦損傷(brain injury)、多發(fā)性硬化癥(multiple sclerosis)、唐化綜合癥(Down’sSyndrome)、譫妄癥(delirium)、情緒失常癥(mood disorder)、亨廷頓舞蹈癥(Hunt ington’s disease)、睡眠失常癥(sleep disorder)。
全文摘要
一種含多奈哌齊(donepezil)或其衍生物式(I)所示化合物的舌下含片，其中R
文檔編號(hào)A61P25/00GK1759836SQ20041007231
公開(kāi)日2006年4月19日 申請(qǐng)日期2004年10月12日 優(yōu)先權(quán)日2004年10月12日
發(fā)明者張和勝 申請(qǐng)人:天津和美生物技術(shù)有限公司