專利名稱：一種藥物組合物及其在制備治療Ⅱ型糖尿病藥物中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種治療糖尿病的藥物組合物，更具體的說，是一種含有格列喹酮和?；撬岬乃幬锝M合物，以及該組合物在制備用于治療II糖尿病、治療和/或預(yù)防與II型糖尿病有關(guān)的腎病并發(fā)癥的聯(lián)合藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
II型糖尿病是由于遺傳缺陷和后天多種環(huán)境因素導(dǎo)致的胰島素分泌缺陷和胰島素生物效應(yīng)降低，繼而引起以高血糖為主要特征的一組代謝性疾病。糖尿病對(duì)人類健康危害最大的是在動(dòng)脈硬化及微血管病變基礎(chǔ)上產(chǎn)生的多種慢性并發(fā)癥，如糖尿病性腎病、糖尿病性心臟病、糖尿病性肢端壞疽、糖尿病性腦血管病、糖尿病性視網(wǎng)膜病變及神經(jīng)病變等。因此常給病患帶來極大的痛苦。目前世界上治療II型糖尿病以磺酰脲類藥物為主，但該類藥物副作用大，長期使用會(huì)因胰島素過度分泌而導(dǎo)致胰島β細(xì)胞衰竭。因而，每年約有10％的II型糖尿病病人由于治療失效而病情加劇。此外磺酰脲類藥物是通過促進(jìn)內(nèi)源性胰島素分泌，抑制糖原分解，促進(jìn)肌肉利用葡萄糖，因此會(huì)導(dǎo)致低血糖反應(yīng)，尤其對(duì)老年患者有時(shí)會(huì)發(fā)生嚴(yán)重低血糖而導(dǎo)致生命危險(xiǎn)。
格列喹酮(Gliquidone)是德國Boehringer Ingelheim公司于70年代研制開發(fā)的第二代口服磺酰脲類降血糖藥，其代謝途徑獨(dú)特，藥物95％以上不經(jīng)腎臟而由膽管進(jìn)入腸道，最后隨糞便排出體外，代謝產(chǎn)物幾乎不從腎臟途徑排泄，是目前唯一的不經(jīng)腎臟排出的磺酰脲類降糖藥。因此受其腎小球?yàn)V過率變化的影響不敏感，對(duì)患有腎功能低下的糖尿病患者尤為適用。制備方法參照U.S.Patent 3708486。
盡管格列喹酮與第一代磺酰脲類藥物相比有了顯著的進(jìn)步，但是隨用藥時(shí)間的延長，胰島β細(xì)胞膜受體對(duì)其敏感性下降，會(huì)產(chǎn)生耐藥性，容易造成胰島素過度分泌而導(dǎo)致胰島β細(xì)胞衰竭，由此產(chǎn)生的繼發(fā)性失效。這時(shí)必須加大給藥劑量或換用其它降糖藥，而加大用藥量往往導(dǎo)致副作用的增加和并發(fā)癥產(chǎn)生或加重。
?；撬?Taurine)，化學(xué)名稱為2-氨基乙磺酸(C2H7NO3S)，制備可參照文獻(xiàn)Ind.Eng.Chem.39，906(1947)報(bào)道的方法，它是一種含硫的β氨基酸亞磺酸類似物。它因1827年首次從牛膽汁中分離出來而得名，近年來國內(nèi)外學(xué)者對(duì)牛磺酸進(jìn)行了深入的研究，發(fā)現(xiàn)它是調(diào)節(jié)機(jī)體正常生理功能的重要物質(zhì)，具有如下的生理功能<1>牛磺酸的胰島素樣效應(yīng)?；撬崤c胰島素受體結(jié)合，促進(jìn)肌肉對(duì)葡萄糖、氨基酸的攝取和利用，加速糖酵解，增加糖原異生，這在胰島素釋放不足或胰島素抵抗等情況時(shí)，具有重要代償意義。
<2>?；撬崤c胰島素受體的相互作用牛磺酸與受體的結(jié)合，明顯增加其余受體對(duì)?；撬岬拿舾行?，說明牛磺酸可通過調(diào)節(jié)影響胰島素受體的親合力，從而提高降糖的效果。
<3>?；撬釋?duì)胰島β細(xì)胞的保護(hù)作用?；撬峋哂袑?duì)抗多種損傷、穩(wěn)定細(xì)胞膜等細(xì)胞保護(hù)功能。利用鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的Wistar糖尿病大鼠觀察?；撬釋?duì)其的防治作用。結(jié)果提示?；撬峋哂兄苯訉?duì)抗胰島β細(xì)胞損傷、維持其結(jié)構(gòu)完整性與內(nèi)分泌功能和促進(jìn)被損傷細(xì)胞修復(fù)的雙重保護(hù)作用。
<4>.對(duì)糖尿病慢性并發(fā)癥的防治作用包括a.防治糖尿病腎病經(jīng)大鼠的藥理實(shí)驗(yàn)表明牛磺酸能減輕糖尿病大鼠腎臟功能和結(jié)構(gòu)損害，對(duì)糖尿病腎臟有較好的保護(hù)作用。另外，?；撬釋?duì)嘌呤霉素氨基核苷所致的腎臟損害也具有較好的防治效果。
b.防治糖尿病白內(nèi)障牛磺酸具有調(diào)節(jié)晶體滲透壓和抗氧化等重要作用，通過補(bǔ)充?；撬峥梢种铺悄虿“變?nèi)障的發(fā)生、發(fā)展。
c.防治糖尿病神經(jīng)病變?；撬嶙鳛轶w內(nèi)一種重要的抗氧化劑，不僅可清除自由基、抗脂質(zhì)過氧化、提高谷胱甘肽過氧化物酶的活性，而且可調(diào)節(jié)神經(jīng)組織內(nèi)滲透壓平衡，對(duì)腦缺血-再灌注損傷也具有明顯的保護(hù)作用。
d.防治糖尿病心肌病變?；撬峥赏ㄟ^抑制糖尿病心肌組織腎素-血管緊張素系統(tǒng)的功能，從而起到減輕糖尿病心肌損害的作用。
e.防治血脂代謝紊亂進(jìn)食?；撬峥稍黾幽懝檀冀到獾南匏倜?-α-羥化酶的表達(dá)，使膽固醇降解加速。

發(fā)明內(nèi)容
鑒于上述原因，本發(fā)明首次公開了一種含有格列喹酮和?；撬峒捌渌幱名}的組合物，用于治療II型糖尿病以及治療和/或預(yù)防與II型糖尿病有關(guān)的腎病并發(fā)癥。該組合物能顯著提高單獨(dú)用藥的療效，進(jìn)而能夠減少服用劑量，有效降低單獨(dú)用藥的毒副作用。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是，公開了該組合物在制備治療II型糖尿病以及治療和/或預(yù)防與II型糖尿病有關(guān)的腎病并發(fā)癥的聯(lián)合藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明的再一個(gè)目的是，公開了該組合物的制備方法。
本發(fā)明采用的技術(shù)方案如下一種藥物組合物，該組合物由格列喹酮和?；撬峒捌渌幱名}、以及藥學(xué)上可接受的載體組成，其中，格列喹酮用量為10mg-180mg、?；撬峒捌渌幱名}用量為0.5g-10g，此處?；撬猁}用量是以該鹽分子中所含?；撬嵊?jì)算，以下對(duì)“?；撬?藥用)鹽用量”的敘述未經(jīng)說明均代表同一意義。
所述格列喹酮用量一般為10mg-180mg；優(yōu)選30mg-150mg。所述牛磺酸及其藥用鹽用量一般為0.5g-10g；優(yōu)選2g-8g。
所述牛磺酸及其藥用鹽包括游離?；撬?、鹽酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、乙酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸鹽、馬來酸鹽、抗壞血酸鹽，抗壞血酸二?；撬猁}、?；撬徕c鹽、?；撬徭V鹽、?；撬徜\鹽。
本發(fā)明提供的藥物組合物的制備方法，包括將10mg-180mg格列喹酮、與0.5g-10g?；撬峒捌渌幱名}和藥用輔料一起混合，制成藥用上可以接受的各種劑型。
通常該組合物適用于口服給藥。但也適合其他的給藥方式，例如，胃腸外給藥、舌下給藥或經(jīng)皮給藥。
用于口服給藥的劑型可以是片劑、膠囊、軟膠囊、泡騰片、包衣片或未包衣片、緩釋片等等。
當(dāng)非胃腸道給藥時(shí)，本發(fā)明組合物適用于注射液或慢性靜脈滴注的包裝在瓶或袋中的注射溶液和懸浮液形式。
本發(fā)明所述的藥用輔料包括以下賦型劑填充劑乳糖、淀粉、微晶纖維素、山梨醇、纖維素。
粘合劑明膠、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、糊精。
崩解劑微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮。
潤滑劑硬脂酸鎂；高分子骨架材料，例如羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、乙基纖維素、巴西棕櫚蠟、氫化植物油、丙烯酸樹脂。
成膜材料例如羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、丙烯酸樹脂等。
穩(wěn)定劑EDTA-2Na、硫代硫酸鈉、焦亞硫酸鈉、碳酸氫鈉、硫脲等。
等滲調(diào)節(jié)劑氯化鈉或葡萄糖等等。
本發(fā)明進(jìn)一步公開了該組合物在制備治療II型糖尿病以及治療和/或預(yù)防與II型糖尿病有關(guān)的腎病并發(fā)癥的聯(lián)合藥物中的應(yīng)用。
格列喹酮是常用的治療糖尿病藥物，而牛磺酸一般并不作為治療糖尿病藥物?，F(xiàn)在，有令人驚奇的現(xiàn)實(shí)表明，格列喹酮和牛磺酸及其藥用鹽的聯(lián)合藥物形式可提供特別有益的血糖控制作用而沒有觀察到不良反應(yīng)，觀察到的協(xié)同作用在于高血糖癥狀的顯著改善，療效提高；同時(shí)，對(duì)糖尿病腎病并發(fā)癥有積極的治療效果。由于聯(lián)合用藥的療效增加，同樣病情可減少單獨(dú)使用格列喹酮的用量，從而達(dá)到減少副作用和減輕并發(fā)癥的有益效果。因此，這種聯(lián)合藥物形式特別用于治療糖尿病，尤其是II型糖病和與II型糖尿病有關(guān)的腎病疾病。
因此，本發(fā)明提供了治療II型糖尿病的方法，該方法包含給予需要這種治療的哺乳動(dòng)物有效、無毒且藥學(xué)上可接受量的格列喹酮和?；撬峒捌渌幱名}的組合物，其中，格列喹酮用量為10mg-180mg、?；撬峒捌渌幱名}的用量為0.5g-10g。
在一個(gè)特定方面，該方法包含給予格列喹酮10mg-180mg、?；撬峒捌渌幱名}0.5g-10g及藥用輔料；尤其是當(dāng)每天給藥時(shí)。
在一個(gè)特定方面，該方法包含給予牛磺酸及其藥用鹽2g-8g、格列喹酮30mg-150mg。尤其是當(dāng)每天給藥時(shí)。
劑量自然地取決于給藥模式、治療適應(yīng)癥的嚴(yán)重程度和患者的年齡及體質(zhì)。
本發(fā)明的含有格列喹酮和?；撬峒捌渌幱名}的藥物組合物，經(jīng)組合物產(chǎn)品與單獨(dú)使用格列喹酮治療糖尿病進(jìn)行臨床對(duì)比試驗(yàn)證明，二者聯(lián)合使用具有明顯的協(xié)同作用，具體表現(xiàn)如下1、提高療效由于?；撬峋哂幸葝u素樣效應(yīng)，因此二者合用可以提高格列喹酮的療效，在使用相同劑量的格列喹酮時(shí)，使用組合物能使降糖作用更明顯。
2、治療及預(yù)防糖尿病腎病格列喹酮絕大部分在肝臟代謝，由膽道排出，僅5％通過腎臟排出，因此可用于糖尿病腎病患者，臨床上用格列喹酮和牛磺酸協(xié)同治療后，可使糖尿病患者已升高的血清肌酐(Scr)、尿素氮(BUN)水平和尿白蛋白排泄量明顯下降，以及改善了腎臟超微結(jié)構(gòu)改變，減輕糖尿病引起的腎臟功能和結(jié)構(gòu)損害，對(duì)糖尿病患者腎臟有較好的保護(hù)作用。兩者結(jié)合使用后在治療輕、中度糖尿病腎病方面收到了很好的療效。
3、減少副作用由于采用組合物治療糖尿病時(shí)可減少單獨(dú)使用格列喹酮的用量，從而降低長期使用格列喹酮引起的副作用；這是由于由于牛磺酸具有直接對(duì)抗胰島β細(xì)胞損傷、維持其結(jié)構(gòu)完整性與內(nèi)分泌功能和促進(jìn)被損傷細(xì)胞修復(fù)的雙重保護(hù)作用，可以對(duì)抗由于長期使用格列喹酮造成胰島素過度分泌而導(dǎo)致胰島β細(xì)胞衰竭由此產(chǎn)生的繼發(fā)性失效。
具體實(shí)施例方式
以下臨床實(shí)驗(yàn)實(shí)施例及實(shí)施例用于描述本發(fā)明，但不作為對(duì)本發(fā)明的限制。
臨床實(shí)驗(yàn)實(shí)施例實(shí)施例1采用了組合物產(chǎn)品與單獨(dú)使用格列喹酮治療糖尿病進(jìn)行臨床對(duì)比試驗(yàn)1.患者入選標(biāo)準(zhǔn)如下所有糖尿病患者均符合1997年ADA/1985年WHO糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)，糖尿病腎病(DN)患者中選出18例尿蛋白、腎功能以及1年間腎功能損傷發(fā)展速度相匹配的兩組患者，兩組患者間性別(男女各半)、年齡、糖尿病病程、尿蛋白、尿素氮(BUN)和糖化血紅蛋白(HbAlc)統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)無顯著性差異(P＞0.05)(見表1)。
表1患者情況


2.治療方法 病例入選后均停用其他與糖、脂代謝有關(guān)的藥物，繼續(xù)飲食控制及適當(dāng)?shù)倪\(yùn)動(dòng)治療。每周測定空腹血糖及餐后2小時(shí)血糖。待血糖平穩(wěn)后進(jìn)行入選藥物治療，治療組初時(shí)每天服用格列喹酮30mg+牛磺酸2g膠囊，分1-3次服用。若血糖控制不滿意，則逐漸加大用藥量至每天格列喹酮180mg+?；撬?0g，分3次口服，以上組合物膠囊在餐前半小時(shí)口服。對(duì)照組單獨(dú)口服格列喹酮片，服用劑量同治療組中該藥的用法。兩組病例均連續(xù)用藥12周，在治療前及治療后第2、4、8、12周分別測定患者空腹及餐后2h血糖、尿蛋白、尿素氮(BUN)，血漿肌酐(Scr)，同時(shí)記錄藥物不良反應(yīng)。
3.結(jié)果統(tǒng)計(jì)學(xué)處理兩組間臨床療效用Ridit檢驗(yàn)，治療前后觀察指標(biāo)兩組間及組內(nèi)用t檢驗(yàn)。
3.1療效標(biāo)準(zhǔn) 按照中華人民共和國衛(wèi)生部《藥物臨床研究指導(dǎo)原則》1988年1月版制定的降糖藥物療效評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行。
顯效空腹血糖(FBG)≤7.2mmol/L或降低≥30％。餐后2h血糖(PBG)≤8.3mmol/L或降低≥30％。
有效FBG減至7.3-8.3mmol/L或降低10％-29％，PBG減至8.4-10.0mmol/L或降低10％-29％；無效FBG無變化或降低不到10％，PBG無變化或降低不到10％。
對(duì)腎病療效及肝、腎改善作用的觀察方法比較給藥前后的尿蛋白、尿素氮(BUN)，血漿肌酐(Scr)各損傷指標(biāo)是否有顯著性差異。
3.2臨床療效 見表2。
表2兩組臨床療效比較

3.3兩組治療前后空腹及餐后2h血糖變化 見表3。
表3兩組治療前后空腹及餐后2h血糖平均變化情況

*有顯著性差異(P＜0.05)3.4兩組治療前后血脂檢查結(jié)果，見表4表4兩組治療前后肝腎功能變化情況

*有顯著性差異(P＜0.05)目前對(duì)糖尿病腎病的治療，除嚴(yán)格控制血糖、血壓外、尚無特效療法。糖尿病腎病患者一旦出現(xiàn)持續(xù)性蛋白尿，尤其是出現(xiàn)腎功能不全時(shí)，現(xiàn)有的治療難于逆轉(zhuǎn)，因此在治療高血糖癥狀時(shí)，延緩糖尿病腎病的病情發(fā)展將是提高糖尿病人生活質(zhì)量的重要手段。
該臨床試驗(yàn)結(jié)果表明使用本發(fā)明組合物治療糖尿病顯著好于單獨(dú)使用格列喹酮，特別是餐后血糖的降低；同時(shí)說明組合物的使用可降低單獨(dú)使用格列喹酮的量，進(jìn)而減少使用格列喹酮帶來的副作用；同時(shí)，病人的肝、腎功能得以明顯改善，治療并防止了單獨(dú)用藥產(chǎn)生的肝腎損傷；而治療組和對(duì)照組均未見明顯不良反應(yīng)發(fā)生，證明該組合物有較好的安全性。制劑部分實(shí)施例實(shí)施例1膠囊的制備將含有格列喹酮10g、牛磺酸600g的藥物組合物，加乳糖55g，微粉硅膠5g，混合均勻，10％羥丙基甲基纖維素80％乙醇液作為粘合劑，流化床造粒包衣，裝入00號(hào)膠囊，制成1000粒。
實(shí)施例2片劑的制備將含有格列喹酮15g、?；撬徕c1058g(相當(dāng)于?；撬?00g)的藥物組合物，加可壓性淀粉100g、糊精25g、微晶纖維素5g，硬脂酸鎂2.5g，混合均勻，40％乙醇造粒，壓片，制成1000片，包薄膜衣。
以上盡管本發(fā)明結(jié)合它的專門的實(shí)施例已做了詳細(xì)的描述，但是很明顯對(duì)本技術(shù)領(lǐng)域的熟練人來說仍能做出各種各樣的變化和改進(jìn)，這些都不會(huì)偏離本發(fā)明權(quán)利要求的精神實(shí)質(zhì)和保護(hù)范圍。
權(quán)利要求
1.一種藥物組合物，該組合物由格列喹酮和?；撬峒捌渌幱名}，以及藥學(xué)上可接受的載體組成，其中，格列喹酮用量為10mg-180mg、?；撬峒捌渌幱名}用量為0.5g-10g。
2.如權(quán)利要求1所述組合物，其中，格列喹酮用量為30mg-150mg、?；撬峒捌渌幱名}用量為2g-8g。
3.如權(quán)利要求1-2所述組合物，其中，?；撬崴幱名}為游離牛磺酸、抗壞血酸鹽，抗壞血酸二?；撬猁}、?；撬徕c鹽、?；撬徭V鹽、牛磺酸鋅鹽。
4.權(quán)利要求1所述組合物的制備方法，其特征在于將組合物與藥用輔料一起混合，制成藥用上可以接受的各種劑型。
5.權(quán)利要求1所述組合物在制備治療II型糖尿病以及治療和預(yù)防糖尿病腎病并發(fā)癥藥物中的應(yīng)用，其中，格列喹酮用量為10mg-180mg、牛磺酸的用量為0.5g-10g。
6.如權(quán)利要求5所述的應(yīng)用，其中，格列喹酮用量為30mg-150mg、?；撬岬挠昧繛?g-8g。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種含有格列喹酮和?；撬峒捌渌幱名}的藥物組合物，以及該組合物在制備用于治療II糖尿病、治療和/或預(yù)防與II型糖尿病有關(guān)的腎病并發(fā)癥的聯(lián)合藥物中的應(yīng)用。其組合物中含有10－180mg格列喹酮和0.5－10g?；撬峒捌渌幱名}，及藥學(xué)上可接受的載體。本發(fā)明的組合物能夠提高單獨(dú)用藥的療效，減少糖尿病用藥的劑量，進(jìn)而有效的降低了副作用，同時(shí)具有治療和預(yù)防糖尿病腎病并發(fā)癥的作用。
文檔編號(hào)A61P3/10GK1762356SQ20041007233
公開日2006年4月26日 申請(qǐng)日期2004年10月18日 優(yōu)先權(quán)日2004年10月18日
發(fā)明者王春龍, 劉衡, 湯立達(dá) 申請(qǐng)人:天津藥物研究院