專利名稱：一種治療脈管炎、硬皮病及動(dòng)脈硬化性下肢血管閉塞癥藥物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種活血化瘀、通經(jīng)活絡(luò)的藥物組合物，特別是涉及一種以植物中草藥為原料制成的具有活血化瘀、通經(jīng)活絡(luò)功效的內(nèi)服藥物，能夠用于治療脈管炎、硬皮病及動(dòng)脈硬化性下肢血管閉塞癥的中成藥及其制劑。
背景技術(shù)：
目前，已公開的關(guān)于治療脈管炎、硬皮病及動(dòng)脈硬化性下肢血管閉塞癥藥物及其制劑，有申請日1990年10月16日，公開號(hào)1060605“一種強(qiáng)力溶栓膠囊的制作方法”是由當(dāng)歸、紅花、水蛭、馬錢子等大劑量中藥組成；有申請日2000年12月1日，公開號(hào)1304763“治療硬皮病的藥物及其制備方法”是由羚羊角、鹿角、水牛角、人參、雷丸、葛根、當(dāng)歸、川芎、輕粉、麝香制成的外用藥；申請日2002年3月15日，公開號(hào)1369297“四參通脈合劑及其制備方法”其以西洋參、玄參、金銀花、地龍、炮山甲、丹參、川芎、木通、通草、菟絲子、補(bǔ)骨脂、仙茅、女貞子、制鱉甲、百合、天冬、枸杞子、梔子、黃芪、沙參、知母、地丁、雞血藤、西紅花、皂角刺、元胡、土鱉蟲、當(dāng)歸、蜈蚣、熟地黃、白芍、水蛭為原料組成，藥味較多。總之現(xiàn)有藥物外用藥占一定比例，而內(nèi)服藥藥味較多，且制造成本高，有的藥物中還含有毒性組分。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的在于是用精心選擇的中藥材制成較現(xiàn)有組方藥味少，安全有效的治療脈管炎、硬皮病及動(dòng)脈硬化性下肢血管閉塞癥的內(nèi)服藥物及其制劑。
為了達(dá)到上述發(fā)明目的，本發(fā)明的解決方案是基于祖國醫(yī)學(xué)對脈管炎、硬皮病及動(dòng)脈硬化性下肢血管閉塞癥發(fā)病機(jī)理的認(rèn)識(shí)和治療原則，篩選活血化瘀、通經(jīng)活絡(luò)中藥材，按照中醫(yī)理論組方。
本發(fā)明藥物還可由下列組分制成(用量為重量份)藥劑丹參20-30份 雞血藤20-30份 郁金5-15份乳香2-6份沒藥2-6份本發(fā)明藥物的最佳重量配比是丹參25份 雞血藤25份 郁金10份乳香4份 沒藥4份本發(fā)明藥物其特征在于所說的藥劑是任何一種藥劑學(xué)上所說的劑型。
本發(fā)明藥物其特征在于所說的藥劑是片劑、膠囊劑。
將上述各組分制備成本發(fā)明藥物的生產(chǎn)方法是乳香、沒藥、郁金粉碎成細(xì)粉，丹參、雞血藤用水提取三次，第一次1.5小時(shí)，第二、三次1小時(shí)，每次提取水溫98-102℃，提取液濾過，合并濾液，減壓濃縮至相對密度1.35-1.40(60±5℃熱測)的稠膏；稠膏加入乳香、沒藥、郁金細(xì)粉，混勻，制成大顆粒，真空干燥，干固物粉碎成細(xì)粉，混勻，制成任何一種藥劑學(xué)上所說的劑型。
本發(fā)明的治療脈管炎、硬皮病及動(dòng)脈硬化性下肢血管閉塞癥藥物(亦稱“脈管復(fù)康片”)經(jīng)藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)研究、急性毒性與長期毒性實(shí)驗(yàn)資料及臨床等研究證明具有活血化瘀、通經(jīng)活絡(luò)作用，對治療上述疾病療效顯著，且無毒副作用；茲將實(shí)驗(yàn)研究介紹如下。
脈管復(fù)康片與治療作用有關(guān)的藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)資料根據(jù)脈管復(fù)康片功能主治，設(shè)計(jì)相關(guān)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，結(jié)果如下1實(shí)驗(yàn)材料動(dòng)物大鼠 購于北京醫(yī)科大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物部。
小鼠 購于天津醫(yī)科大學(xué)動(dòng)物室。
藥品脈管復(fù)康片 天津同仁堂股份有限公司(原天津同仁堂制藥廠)提供。
本實(shí)驗(yàn)設(shè)劑量為6g/kg、3g/kg、1.5g/kg。
2方法與結(jié)果2.1對小鼠血液粘度和紅細(xì)胞電泳的影響小鼠，昆明種20±2g，雌雄各半，60只。隨機(jī)分為4組，對照組給同體積水，連續(xù)給藥10天，于末次給藥后1小時(shí)，摘除眼球取血，分別測全血粘度和紅細(xì)胞電泳時(shí)間，結(jié)果見表1。
表1對小鼠全血粘度(比)和紅細(xì)胞電泳時(shí)間的影響

各實(shí)驗(yàn)組與對照組相比較*p＜0.052.2對大白鼠血小板聚集實(shí)驗(yàn)的影響大鼠雄性50只，體重200-220g。各實(shí)驗(yàn)組連續(xù)口服給藥一周，給藥劑量及分組情況見表2。按常規(guī)制備健康大鼠富血小板血漿(PRP)，貧血小板血漿(PPP)，用B-S631型北京生化儀器廠測定血小板聚集百分率。結(jié)果見表2。
表2對大鼠血小板聚集的影響 X±SD

各試藥組與生理鹽水組相比較**p＜0.01*p＜0.052.3對大鼠實(shí)驗(yàn)性血栓形成的影響Wistar大鼠，雌雄兼用，雌者不孕，240±20g，連續(xù)口服給藥一周，于末次給藥后1小時(shí)，腹腔注射戊巴比妥鈉(40mg/kg)麻醉，仰臥固定，氣管插管，分離左頸外及右頸總動(dòng)脈。取三段聚乙烯管組成的套管，其中段置有一根長6cm稱重的4#絲線。以肝素生理鹽水溶液充滿聚乙烯管，將絲線固定的一端套管插入頸總，另一端插入頸外靜脈，由腹靜脈注入肝素(50μI)，開放血流15min后，立即中斷血流，迅速取出絲線稱重?？傊亓繙p去絲線重量即為血栓濕重，按公式計(jì)算血栓形成抑制率(分組情況見表3)。

表3對大鼠實(shí)驗(yàn)性血栓形成的影響 X±SD

各試藥組與生理鹽水組相比較*p＜0.052.4對巴豆油所致小鼠耳廓炎癥的影響將體重18-22g雄小鼠隨機(jī)分組，分組情況見表4，連續(xù)口服藥7天，于末次給藥1小時(shí)后于右耳廓兩側(cè)均勻點(diǎn)滴巴豆油混合致炎液0.05ml/每耳，用9mm打孔器取耳片稱重。以左右耳片重量之差為腫脹度，結(jié)果見表4。
表4對小鼠鼠耳腫脹的影響 X±SD

各試藥組與生理鹽水組相比較**p＜0.012.5對凝血時(shí)間的影響取健康小鼠40只，隨機(jī)分4組，每天口服給藥連續(xù)5天，最后一次給藥后1小時(shí)，用內(nèi)徑1mm玻璃毛細(xì)管插入鼠眼球后靜脈叢取血，置毛細(xì)玻璃管內(nèi)，血栓達(dá)5cm。每隔30秒折斷毛細(xì)管一段，檢查有無出現(xiàn)血凝絲，計(jì)算從毛細(xì)玻璃管采血到出現(xiàn)血凝絲的時(shí)間，即為凝血時(shí)間。結(jié)果見表5。
表5對小鼠凝血時(shí)間的影響 X±SD

各實(shí)驗(yàn)組與對照組相比較*p＜0.052.6對大鼠后肢肌肉組織血流的影響取Wistar大鼠雌雄兼用，40支，連續(xù)口服藥一周(分組情況見表6)，于末次給藥1小時(shí)后戊巴比妥鈉(40mg/kg)麻醉，仰臥固定剪開左后肢內(nèi)上側(cè)皮膚，小心將先處理好的雙極輸入匣，連接于RBF-II電解式人組織血流儀(日本)，穩(wěn)定10分鐘，按文獻(xiàn)方法測定組織血流(電解血流20mA，電解時(shí)間25S，靈敏度IV)，結(jié)果見表6。
表6對大鼠后肢肌肉組織血流的影響 X±SD

各實(shí)驗(yàn)組與對照組相比較*p＜0.052.7鎮(zhèn)痛實(shí)驗(yàn)(小鼠扭體實(shí)驗(yàn))取昆明種小鼠40只，18-20g，雌性，生理鹽水(0.2ml/10g)，阿司匹林(0.2g/kg)試藥三劑量(6g/kg、3g/kg、1.5g/kg)，口服給藥連續(xù)5天，于末次給藥1小時(shí)后，腹腔注射5％乙酸溶液，0.2ml/每只，觀察小鼠15分鐘內(nèi)扭體的次數(shù)，結(jié)果見表7。
表7對乙酸所致小鼠扭體反應(yīng)的影響 X±SD


各實(shí)驗(yàn)組與對生理鹽水組相比較*p＜0.053小結(jié)本實(shí)驗(yàn)結(jié)果證實(shí)，“脈管復(fù)康片”具有體外抑制大鼠血栓形成和抗血小板聚集作用，能夠降低全血粘度和紅細(xì)胞電泳時(shí)間，增加大鼠后肢血流量，降低凝血時(shí)間；并對抗炎、鎮(zhèn)痛實(shí)驗(yàn)也有一定作用。以上實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，該藥確具活血化瘀改善血液循環(huán)作用，有助于脈管炎、硬皮病等疾患的康復(fù)和癥狀改善。
脈管復(fù)康片小鼠急性毒性試驗(yàn)1實(shí)驗(yàn)材料1.1動(dòng)物昆明種健康小鼠18-22g。將小鼠隨機(jī)分成三組，每組10只，雌雄各半，由中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院動(dòng)物組中心提供。
1.2藥物脈管復(fù)康片天津同仁堂股份有限公司(原天津同仁堂制藥廠)提供。
2實(shí)驗(yàn)方法分28.8g/kg、14.4g/kg、7.2g/kg三個(gè)劑量組，用于口服途徑實(shí)驗(yàn)。先將小鼠禁食16小時(shí)后，一次灌胃給藥0.3ml/10g(小鼠體重)給藥后觀察一周，記錄動(dòng)物的毒性反應(yīng)情況并進(jìn)行死亡動(dòng)物尸檢。按bliss法計(jì)算口服途徑的LD50。
3實(shí)驗(yàn)結(jié)果脈管復(fù)康片的口服途徑急性結(jié)果無一動(dòng)物死亡，動(dòng)物的飲食、飲水正常，皮毛光澤，體形健壯。將動(dòng)物處死進(jìn)行肉眼尸檢，無異常發(fā)現(xiàn)。由于受藥物濃度和體積的限制，口服LD50不能測出。口服方式的最大耐受量為28.8g/kg，是臨床用藥量的240倍。
脈管復(fù)康片大鼠長期毒性試驗(yàn)1實(shí)驗(yàn)材料1.1動(dòng)物Wistar大鼠，6周齡，共80只，體重雄性86±10g，n＝40只，雌性，87±10g，n＝40；購自中國醫(yī)科院動(dòng)物養(yǎng)殖所。
1.2藥物脈管復(fù)康片天津同仁堂股份有限公司(原天津同仁堂制藥廠)提供，用蒸餾水配制混懸液灌胃給藥。
1.3飼養(yǎng)條件每籠5只，雌雄分養(yǎng)，室溫22±2℃。所用飼料購自天津動(dòng)物中心。飲用水為自來水。
2實(shí)驗(yàn)方法2.1劑量分組將大鼠隨機(jī)分為四組，每組20只，雌雄各半。
a高劑量24g/kg，是用于臨床治療量的200倍。
b中劑量12g/kgc低劑量6g/kgd對照組等容量的蒸餾水。
2.2給藥途徑及時(shí)間灌胃給藥，容積為2ml/100g，每日上午8:30-9:30給藥一次，每周6次，連續(xù)給藥3個(gè)月(90天)。
2.3觀察及檢測指標(biāo)a.一般觀察行為活動(dòng)，外觀體征，糞便性狀，食量及體重變化，實(shí)驗(yàn)前測體重，給藥后定期稱重。
b.血漿學(xué)指標(biāo)紅細(xì)胞計(jì)數(shù)，白細(xì)胞總數(shù)和分類血紅蛋白，血小板，凝血時(shí)間。
c.血液生化指標(biāo)谷草轉(zhuǎn)氨酶、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、尿素氮(BUN)、肌酐(CREA)、總蛋白(TP)、白蛋白(ALB)、血糖(GLU)、總膽紅素(T-BIL)、總膽固醇(T-CHO)。
d.系統(tǒng)尸解和病理組織學(xué)檢查所用大鼠尸解檢查后，取下列組織器官做組織學(xué)檢查，包括心、肝、脾、肺、腎、腦、胃、十二指腸、直腸、垂體、胸腺、甲狀腺、腎上腺、胰腺、子宮、卵巢、膀胱、前列腺、睪丸。其中對心、肝、脾、肺、腎、腦、腎上腺、卵巢、睪丸稱重，計(jì)算臟器系數(shù)。
e.各項(xiàng)指標(biāo)測定時(shí)間實(shí)驗(yàn)第90天和停藥觀察2周后，分別按照委托人的要求，測檢有關(guān)上述各項(xiàng)指標(biāo)。
3實(shí)驗(yàn)結(jié)果3.1一般觀察大鼠活動(dòng)，進(jìn)食量的正常，各組體重?zé)o明顯差異。見表1。
3.2血生化檢查與對照組比較，連續(xù)給藥90天及停藥2周后無明顯差異(P＞0.05)。見表2。
3.3血液學(xué)檢查與對照組比較，各給藥組各項(xiàng)指標(biāo)均無明顯差異(P＞0.05)。見表3。
3.4臟器檢查各組各項(xiàng)臟器系統(tǒng)均正常，且無明顯差異(P＞0.05)。見表4-5。
3.5病理組織學(xué)檢查a.肉眼檢查對照組與各劑量組皮毛正常，肛周未見分泌物，胸、腹未見積氣，積液，漿膜光滑。未見出血點(diǎn)，各臟器位置如常，肉眼檢查未見著變。剪開顱骨，胸膜及腦亦未見著變。
b.鏡下檢查對照組及高、中、低三個(gè)劑量給藥組各臟器均未見著變。心臟各組心肌未見肥大、萎縮及斷裂，間質(zhì)未見炎細(xì)胞浸潤及纖維組織增生，未見滲出物，冠脈血管未見顯著變化。
肺臟各組鼠各級(jí)支氣管及各小葉肺泡均未見著變，肺各血管亦未見著變。
肝臟被膜光滑，肝中央小靜脈、肝小動(dòng)靜脈及小膽管均未見著變。肝細(xì)胞未見變性、壞死，未見結(jié)締組織增生。
腎臟被膜光滑，皮髓質(zhì)界限清楚，腎小球未見減少、肥大或纖維化，近遠(yuǎn)曲小管及集合管上皮細(xì)胞未見變性、壞死，管腔中未見管型及結(jié)石，腎盂移行上皮光滑。
胰臟小葉結(jié)構(gòu)存在，小葉中漿液性腺泡及導(dǎo)管構(gòu)成的外分泌部未見著變，分散在外分泌腺間的胰島細(xì)胞團(tuán)，大小不等，細(xì)胞數(shù)不一，各組之間未見顯著差異。
脾臟被膜未見增厚，紅白髓結(jié)構(gòu)清晰，脾小結(jié)、淋巴鞘、脾竇、脾索等未見著變，脾中央小動(dòng)脈未見減少及增多，管壁未見增厚。腦、胃、十二指腸、直腸、垂體、胸腺、甲狀腺及淋巴結(jié)、子宮、卵巢、膀胱、前列腺等各組之間均未見著變。
4小結(jié)實(shí)驗(yàn)選用Wistar大鼠80只，雌雄各半，隨機(jī)分為四組。給藥劑量分別為成人臨床劑量的200倍、100倍、50倍。給藥觀察90天及停藥后2周，各組動(dòng)物一般情況沒有改變，動(dòng)物體征、體重、生化指標(biāo)、血象、臟器系數(shù)及病理觀察均未見異常，表明該藥使用是安全可靠的。
表1對大鼠體重的影響

表2對大鼠各項(xiàng)生化指標(biāo)的影響X±SD 經(jīng)統(tǒng)計(jì)各劑量組與對照組均無顯著差異p＞0.05
表3對大鼠血象、白細(xì)胞分類及凝血時(shí)間的影響X±SD 經(jīng)統(tǒng)計(jì)各劑量組與對照組均無顯著差異p＞0.05
表4連續(xù)口服給藥90天后對大鼠各臟器系數(shù)的影響X±SDn＝14
表5停藥14天后對大鼠各臟器系數(shù)的影響X±SDn＝6 表4、5各組、各項(xiàng)臟器系數(shù)均正常，且無明顯差異(p＞0.05)脈管復(fù)康片治療慢性動(dòng)脈閉塞性疾病臨床觀察外周動(dòng)脈閉塞性疾病主要包括血栓閉塞性脈管炎(簡稱TAO)和動(dòng)脈硬化性閉塞癥(簡稱ASO)，是臨床上一種常見難治性疾病。選用脈管復(fù)康片治療此類疾病300例，并與燈盞花素片治療150例進(jìn)行對照，療效較好，觀察結(jié)果如下。
1臨床資料1.1病種脈管復(fù)康片觀察組300例，ASO 180例，TAO 120例；燈盞花素片對照組150例，ASO 90例，TAO 60例。
1.2診斷與分期標(biāo)準(zhǔn)ASO和TAO診斷與分期標(biāo)準(zhǔn)均按照中國中西醫(yī)結(jié)合周圍血管疾病專業(yè)委員會(huì)制定的標(biāo)準(zhǔn)(臨床薈萃1990；5增刊39-40)級(jí)《中藥新藥臨床指導(dǎo)原則》。兩組病種及病變分期見表1。
表1觀察組及對照組病種及分期比較病種 病期ASOTAO I期II期III期觀察組180120 90 159 51對照組90 60 47 73 30兩組對比無差異1.3一般資料觀察組300例，男180，女120，年齡最大者76歲，最小者27歲，平均58.6歲；對照組150例，男90，女60，年齡最大者75歲，最小者24歲，平均61.3歲。病程，觀察組最長 52個(gè)月，最短者4個(gè)月，平均14.6個(gè)月；對照組最長46個(gè)月，最短者3個(gè)月，平均15.4個(gè)月，兩組一般情況對比無差異。
2觀察方法與觀察項(xiàng)目2.1觀察方法分組臨床隨機(jī)分為兩組，觀察組和對照組。
治療用藥觀察組口服脈管復(fù)康片(天津同仁堂股份有限公司提供)，對照組口服燈盞花素片(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病研究所血液病醫(yī)院藥房提供)。
治療方法觀察組口服脈管復(fù)康片，每次8片，每日3次，連續(xù)六周后評定療效；對照組口服燈盞花素片，每次40毫克，每日3次，連續(xù)六周后評定療效。有潰瘍者保持常規(guī)換藥。
2.2觀察指標(biāo)癥狀與體征主要觀察疼痛、冷感、跛行及潰瘍，為便于比較，統(tǒng)一按下列指數(shù)標(biāo)準(zhǔn)評分。
a肢體疼痛(一般止痛劑指非杜冷丁、嗎啡類成癮藥，如水楊酸類等)0分無疼痛。
1分偶有疼痛，被問時(shí)能回憶起。
2分疼痛經(jīng)常出現(xiàn)但能耐受，不用或偶用一般止痛劑。
3分經(jīng)常服用一般止痛劑。
4分因疼痛影響睡眠，用一般止痛劑難于緩解。
b間歇性跛行下肢按正常速度行走(60-70米/分)，相對用藥前行走距離，測定用藥后行走延長距離；以百米為單位，四舍五入。
0分行走＞500米，無間歇性跛行。
1分行走400-499米，有疼痛。
2分行走300-399米，有疼痛。
3分行走100-299米，有疼痛。
4分靜息痛，無法行走，或行走＜100米，有疼痛。
上肢雙臂上舉，以60握/分的頻度，雙手握拳，測定用藥前后的時(shí)間。以分鐘為單位，不足30秒不計(jì)，超過30秒按1分鐘計(jì)。
0分持續(xù)動(dòng)作＞5分鐘，無疼痛。
1分持續(xù)動(dòng)作＞4分鐘，＜5分鐘，有疼痛。
2分持續(xù)動(dòng)作＞3分鐘，＜4分鐘，有疼痛。
3分持續(xù)動(dòng)作＞1分鐘，＜3分鐘，有疼痛。
4分靜息痛，無法上舉；或持續(xù)動(dòng)作＜1分鐘，有疼痛。
c肢體冷感0分無。
1分患者偶述受累肢體有發(fā)涼及怕冷感覺。
2分患者經(jīng)常述受累肢體有發(fā)涼及冷感覺。
3分受累肢體明顯冷涼感覺，需采用局部保溫措施，癥狀能得到一定程度的緩解。
4分受累肢體明顯冷涼感覺，采用上述措施無明顯改善。
d缺血性潰瘍用藥前0分無潰瘍形成及潰瘍形成傾向。
2分有潰瘍形成傾向(包括皮膚顏色改變，皮膚硬結(jié)，局部紅腫等)。
4分潰瘍形成。
用藥后0分完全愈合。
1分潰瘍面積縮小50％以上。
2分潰瘍面積縮小20-50％。
3分潰瘍面積變化在±20％以內(nèi)。
4分潰瘍面積增大20％以上。
化驗(yàn)指標(biāo)主要觀察全血粉質(zhì)纖維蛋白元含量，膽固醇及甘油三脂。
血流圖觀察四肢末梢血流量及踝肱指數(shù)。
3觀察結(jié)果3.1臨床指數(shù)改善情況見表2、表3、表4，從表中可以看出觀察組和對照組治療后臨床指數(shù)有比較明顯改善，表2顯示，觀察組在疼痛及跛行方面指數(shù)改善優(yōu)于對照組。
表2觀察組治療前后幾種臨床指數(shù)比較X±S疼痛 冷感 跛行 潰瘍治療前 2.48±0.771.86±0.782.47±1.06 2.79±0.97治療后 1.30±0.54**1.29±0.68*1.53±0.85**0.74±0.36**注治療后與治療前對比**p＜0.01，*p＜0.05。
表3對照組治療前后幾種臨床指數(shù)比較X±S疼痛 冷感跛行 潰瘍治療前 2.09±0.961.78±0.672.31±1.37 2.70±1.12治療后 1.54±0.77*1.21±0.57*1.74±0.96*0.53±0.41**注治療后與治療前對比**p＜0.01，*p＜0.05。
表4兩組治療后指數(shù)下降均值比較 X±S例數(shù)疼痛 冷感跛行 潰瘍觀察組 300 0.98±0.47 0.61±0.36 0.95±0.342.01±0.47對照組 150 0.57±0.42*0.59±0.40 0.61±0.31*1.94±0.51注觀察組與對照組對比*p＜0.05。
3.2化驗(yàn)指標(biāo)改善情況表5、表6分別表示觀察組與對照組治療前后血液流變學(xué)及血脂水平的變化，表中結(jié)果顯示兩組除全血粘度治療后有所改善外，余均無明顯變化，兩組下降均值比較也無意義。
表5觀察組治療前后血流變指標(biāo)比較 X±S全血粘度 纖維蛋白原膽固醇甘油三酯治療前 14.76±2.95 3.67±1.21 7.85±3.59 2.45±0.49治療后 11.50±1.84*3.74±1.34 8.14±4.18 2.19±0.51注治療后與治療前對比*p＜0.05。
表6對照組治療前后血流變指標(biāo)比較 X±S全血粘度 纖維蛋白原膽固醇甘油三酯治療前 13.96±3.73 3.87±1.35 8.14±2.98 2.27±0.37治療后 10.49±1.74*3.76±1.73 8.39±3.47 2.10±0.30注治療后與治療前對比*p＜0.05。
3.3血流圖指標(biāo)的變化表7、表8分別表示觀察組與對照組前后的血流變化及踝肱指數(shù)改善情況，從兩表中可以看出，兩組治療后均有一定改善作用，但兩組指數(shù)上升均值比較無差異。
表7觀察組治療前后血流(ml)及踝肱指數(shù)指標(biāo)比較 X±S上肢 下肢 踝肱指數(shù)左右 左右 左 右治療前 6.42± 7.12± 4.21± 3.98± 0.73± 0.68±2.89 2.57 1.96 1.73 0.15 0.11治療后 8.13± 8.54± 5.93± 5.74± 0.88± 0.87±2.10*2.61*1.84*1.96*0.19*0.16*注治療后與治療前對比*p＜0.05。
表8對照組治療前后血流(ml)及踝肱指數(shù)指標(biāo)比較 X±S上肢下肢 踝肱指數(shù)左 右 左 右 左 右治療前 6.71± 7.33± 4.59± 5.97± 0.69± 0.64±2.932.312.01 2.730.180.13治療后 8.29± 8.67± 6.32±7.82± 0.86± 0.85±2.24*2.14*2.14*2.97*0.17*0.11*注治療后與治療前對比*p＜0.05。
3.4療效分析按照中國中西醫(yī)結(jié)合周圍血管疾病專業(yè)委員會(huì)制定的標(biāo)準(zhǔn)(臨床薈萃1990；5增刊39-40)分為近愈、顯效、有效、無效，兩組療效比較見表9，從表9可以看出兩組療效無差異。
表9兩組療效對比例數(shù) 近愈 顯效有效 無效 總有效率觀察組 300 39(12.8％) 141(47.1％) 107(35.8％) 13(4.3％) 95.7％對照組 150 17(11.14％) 60(40％)64(42.9％) 9(5.7％) 94.3％3.5副反應(yīng)無論是觀察組還是對照組，均未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)，無一例因不良反應(yīng)停藥，在治療前后均常規(guī)檢查血、尿、便常規(guī)及肝腎功能均無異常。
4小結(jié)4.1從觀察結(jié)果來看，觀察組脈管復(fù)康片治療ASO.TAO療效比較顯著，總有效率為95.7％，愈顯率為59.9％，均略高于對照組燈盞花素片的94.3％和51.4％，對疼痛、冷感、跛行、潰瘍指數(shù)改善方面非常明顯(p＜0.01或p＜0.05)。
4.2觀察組脈管復(fù)康片對肢體血流及踝肱指數(shù)有比較明顯的改善作用(p＜0.05)，對血粘度有一定改善作用(p＜0.05)，但對纖維蛋白原、膽固醇、甘油三酯無明顯改善作用。
4.3觀察組和對照組在服藥過程中均未發(fā)現(xiàn)副反應(yīng)，對血、尿、便三大常規(guī)和肝腎功能檢查表明，脈管復(fù)康片對上述檢查指標(biāo)無影響。
綜上所述，脈管復(fù)康片是一種治療外周動(dòng)脈閉塞性疾病的價(jià)格低廉，服用方便的純中藥制劑，在臨床上有較為廣泛的運(yùn)用前景。
脈管復(fù)康片治療局限性硬皮病84例的療效觀察局限性硬皮病亦屬于結(jié)締組織病范疇，它與系統(tǒng)性硬皮病是否屬于同疾病，目前尚有爭論。本病的病因不明，各家雖有不同的認(rèn)識(shí)，但均無肯定結(jié)論。
從臨床與實(shí)驗(yàn)室觀察，局限性硬皮病病變主要侵犯局部皮膚、皮下組織、肌肉及病損區(qū)或鄰近的關(guān)節(jié)，嚴(yán)重者常造成功能障礙或殘疾畸形，影響發(fā)育及至喪失勞動(dòng)能力，但一般無內(nèi)臟器質(zhì)性損害，故影響生命者少見。
關(guān)于本病的治療，雖文獻(xiàn)上記載有多種方法，但療效均不明顯。中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液學(xué)研究所自1962年6月至1966年3月，在中西醫(yī)結(jié)合的方針指導(dǎo)下，在脈管復(fù)康片治療系統(tǒng)性硬皮病的啟示下，應(yīng)用脈管復(fù)康片治療局限性硬皮病84例，取得了較為滿意的療效，現(xiàn)將治療結(jié)果總結(jié)如下。
1臨床資料1.1年齡與性別本組患者84例中，男性34例、女性50例。發(fā)病年齡1-60歲不等，平均發(fā)病年齡15歲，以10歲以下者較多見，共38例占45％。病程長短不一，兩周至17年不等。
表1局限性硬皮病的不同年齡與發(fā)病

1.2分型與分期局限性硬皮病形態(tài)表現(xiàn)不一，基本形態(tài)為斑狀、帶狀，發(fā)生于頭部之帶狀稱為劍傷型，而兩種形態(tài)者均有多發(fā)的病例。84例中斑狀型23例，帶狀型26例，劍傷型27例，多發(fā)型者8例。
局限性硬皮病在臨床上也有腫脹、硬化、萎縮之分期，由于本病之自覺癥狀不明顯，因此臨床上發(fā)現(xiàn)時(shí)不一定出于腫脹或硬化階段，本組病例中有6例發(fā)現(xiàn)時(shí)已處于萎縮階段。
皮膚腫脹為非凹陷性，皮膚硬化時(shí)則皮損發(fā)生臘樣光澤，皮皺稀少，不易捏動(dòng)，病損嚴(yán)重者，硬化較深常固定而不能捏動(dòng)。萎縮時(shí)皮膚及皮下組織均萎縮變薄，皮下血管多明顯可見，但多固定于肌肉、骨骼，皮膚移動(dòng)性差，彈力顯著減退。
皮膚受損區(qū)常有色素的加深或脫失，也有在皮色加深的皮損中出現(xiàn)斑點(diǎn)狀色素減退而呈現(xiàn)花斑狀者。皮膚附屬器大部同時(shí)受損，局部毛發(fā)脫落，汗腺、皮脂腺萎縮，功能減退致皮損區(qū)干燥、無汗而失去正常的潤澤。皮膚受損區(qū)的深部肌肉常同時(shí)受損，發(fā)生硬化，萎縮而致關(guān)節(jié)、肢體殘廢影響勞動(dòng)能力。
1.3病理改變對84例中的44例作了皮膚活體組織檢查，病理改變是顯著的，其真皮內(nèi)膠元纖維腫脹、融合，均質(zhì)化改變與系統(tǒng)性硬皮病I型者相同，但也有一些不同的特點(diǎn)，(1)表皮有不同程度的角化現(xiàn)象(32例)，上皮層萎縮不明顯有的反而增厚(10例)；(2)針皮層彈力纖維改變明顯，淺層排列致密(17/24例)且腫脹、粗大、斷裂，深層則排列不均，有呈片狀缺如者；(3)炎細(xì)胞浸潤較多且較顯著(18/44例)。
2治療與療效2.1治療方法本組采用口服脈管復(fù)康片，每日三次，每次8片。
治療時(shí)間為一個(gè)月至3年10個(gè)月不等，平均療程為9個(gè)月，其中療程半年以內(nèi)者40例，7個(gè)月到一年以內(nèi)者23例。
本組84例患者于來院前大部曾應(yīng)用過腎上腺皮質(zhì)激素、丙酸睪丸酮、水楊酸鉍、青霉素等，均未取得療效，當(dāng)來院接受本法治療后則停用—切既往的治療用藥。
2.2療效標(biāo)準(zhǔn)臨床治愈皮損全部消退，色澤、彈性、柔軟度均接近正常皮膚，附屬器恢復(fù)正常，關(guān)節(jié)功能恢復(fù)(已發(fā)生畸形者例外)?；蛑委熐昂笃つw活體組織檢查，病變恢復(fù)正常者。
顯效皮損大部分變軟，硬化面積縮小，萎縮的皮損明顯隆起豐滿，色素異常明顯好轉(zhuǎn)，皮膚附屬器的功能改善?？傊p恢復(fù)50％以--上者。
有效皮膚硬化變軟，萎縮組織較豐滿，色澤逐漸恢復(fù)。
無效治療一個(gè)月以上無進(jìn)步者。
2.3治療表現(xiàn)治療后皮膚腫脹、硬化及萎縮均可恢復(fù)。服藥后硬化的皮膚及皮下脂肪逐漸變軟，有的可以恢復(fù)到正常；皮膚萎縮凹陷者逐漸豐滿變軟，亦可恢復(fù)正常。
皮膚附屬器變化即毛發(fā)脫落、出汗障礙者、色素變化者，治療后均有不同程度的恢復(fù)。皮膚硬化部位的關(guān)節(jié)、肌肉受損而發(fā)生功能障礙者，治療后隨著皮膚的軟化，其關(guān)節(jié)功能障礙亦有相應(yīng)的不同程度的好轉(zhuǎn)，但一般較難達(dá)到顯著好轉(zhuǎn)的程度。(表2)2.4療效評定本組全部病例按療效標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評定，均不同程度的顯示了療效，84例中臨床治愈者4例、顯效者36例、有效者44例。(表3)
表2各型局限性硬皮病皮損恢復(fù)情況統(tǒng)計(jì)表


表3脈管復(fù)康片治療局限性硬皮病療效統(tǒng)計(jì)

2.4典型病案舉例溫XX，男性，35歲，軍人。
患者自覺左上臂外側(cè)皮膚發(fā)硬、疼痛、皮損逐漸擴(kuò)大，遠(yuǎn)達(dá)左側(cè)背部、肩胛、腋下、左前臂、手背及無名指。曾應(yīng)用依地酸鈉鈣、青霉素、奴夫卡因、中藥、理療等治療，但均未能控制病情發(fā)展。
就診時(shí)左上臂皮硬如革，呈臘樣光澤，不易捏動(dòng)。左前臂、肩胛、于背等處皮膚腫脹硬化，左4、5指皮膚固定于指骨不能移動(dòng)。皮損區(qū)皮膚呈淡褐色、毳毛稀少、無汗干燥。左上肢關(guān)節(jié)功能受限，不能上舉，兩腕之活動(dòng)范圍明顯縮小。皮膚活檢病理診斷符合于局限性硬皮病皮膚病變，真皮內(nèi)膠元纖維腫脹、融合變粗，均質(zhì)樣變。
入院后一周開始服用“脈管復(fù)康片”，服藥后一周皮膚逐漸變軟，治療三個(gè)月后皮損顯著變軟，皮膚可捏動(dòng)。治療一年九個(gè)月后皮損全部變軟，皮下靜脈已全部隆出皮面，毳毛生長良好，臘樣光澤消除，僅殘留有較淺的散在色素斑片，關(guān)節(jié)功能恢復(fù)正常，于原取皮區(qū)近旁再次進(jìn)行活檢復(fù)查，真皮膠園纖維束變?yōu)槔w維，皮膚組織形態(tài)完全恢復(fù)正常。
3討論局限性硬皮病目前國內(nèi)外尚無有效療法，根據(jù)我所治療系統(tǒng)性硬皮病的經(jīng)驗(yàn)，應(yīng)用脈管復(fù)康片治療了一組84例的各型局限性硬皮病取得了肯定的療效。
本組病例在來院治療以前，曾在院外經(jīng)過各種中西醫(yī)的療法而未取得療效；本組應(yīng)用脈管復(fù)康片治療期間，又停止應(yīng)用一切其它中西藥物；用藥后全部病例的皮膚硬化、萎縮、色素改變、毛發(fā)脫落、出汗障礙等皮損表現(xiàn)以及關(guān)節(jié)功能障礙均有不同程度的好轉(zhuǎn)。以上可以充分肯定脈管復(fù)康片藥物的有效性，并可以排除局限性硬皮病自發(fā)緩解的可能性。其中有的病例經(jīng)病理組織學(xué)的復(fù)查，明確證明膠元硬化的現(xiàn)象已完全恢復(fù)正常，這就又從病理形態(tài)學(xué)的改變上，有力支持了這一療法的有效性。
4結(jié)語本組應(yīng)用活血化瘀藥物脈管復(fù)康片內(nèi)服治療各型局限性硬皮病84列，其中臨床治愈4例，占4.8％，顯效36例、占42.9％，有效44例、占52.3％，取得了肯定的治療效果。硬化的膠元纖維在治療后發(fā)生疏松化的形態(tài)改變，說明膠元纖維的病變是可逆的，并且肯定是由于活血化瘀藥物脈管復(fù)康片作用的結(jié)果。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1制備片劑按下述重量配比稱取原料丹參263.12g 雞血藤263.12g 郁金105.25g乳香42.10g 沒藥42.10g制備方法乳香、沒藥、郁金粉碎成細(xì)粉，丹參、雞血藤用水提取三次，第一次1.5小時(shí)，第二、三次1小時(shí)，每次提取水溫98-102℃，提取液濾過，合并濾液，減壓濃縮至相對密度1.35-1.40(60±5℃熱測)的稠膏；稠膏加入乳香、沒藥、郁金細(xì)粉，混勻，制成大顆粒，真空干燥，干固物粉碎成細(xì)粉，混勻，制粒，壓片，制成1000片(每片0.30g，含生藥0.72g)，包衣，即得。用法用量，口服，一次8片，一日3次；經(jīng)期減量，孕婦及肺結(jié)核患者遵醫(yī)囑服用。
實(shí)施例2制備膠囊劑按下述重量配比稱取原料丹參210.50g 雞血藤210.50g 郁金52.62g乳香21.05g 沒藥21.05g制備方法乳香、沒藥、郁金粉碎成細(xì)粉，丹參、雞血藤用水提取三次，第一次1.5小時(shí)，第二、三次1小時(shí)，每次提取水溫98-102℃，提取液濾過，合并濾液，減壓濃縮至相對密度1.35-1.40(60±5℃熱測)的稠膏；稠膏加入乳香、沒藥、郁金細(xì)粉，混勻，制成大顆粒，真空干燥，干固物粉碎成細(xì)粉，混勻，制粒，裝膠囊，制成537粒(每粒0.40g，含生藥0.96g)，即得。用法用量，口服，一次6粒，一日3次；經(jīng)期減量，孕婦及肺結(jié)核患者遵醫(yī)囑服用。
權(quán)利要求
1.一種治療脈管炎、硬皮病及動(dòng)脈硬化性下肢血管閉塞癥藥物，其特征在于是由下列重量配比的原料制成的藥劑丹參20-30份 雞血藤20-30份 郁金5-15份乳香2-6份沒 藥2-6份
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述治療脈管炎、硬皮病及動(dòng)脈硬化性下肢血管閉塞癥藥物，其中各原料最佳重量配比是丹參25份 雞血藤25份 郁金10份乳香4份 沒 藥4份
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述治療脈管炎、硬皮病及動(dòng)脈硬化性下肢血管閉塞癥藥物，其特征在于所說的藥劑是任何一種藥劑學(xué)上所說的劑型。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述治療脈管炎、硬皮病及動(dòng)脈硬化性下肢血管閉塞癥藥物，其特征在于所說的藥劑是片劑、膠囊劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述治療脈管炎、硬皮病及動(dòng)脈硬化性下肢血管閉塞癥藥物，其制備方法是乳香、沒藥、郁金粉碎成細(xì)粉，丹參、雞血藤用水提取三次，第一次1.5小時(shí)，第二、三次1小時(shí)，每次提取水溫98-102℃，提取液濾過，合并濾液，減壓濃縮至相對密度1.35-1.40(60±5℃熱測)的稠膏；稠膏加入乳香、沒藥、郁金細(xì)粉，混勻，制成大顆粒，真空干燥，干固物粉碎成細(xì)粉，混勻，制成任何一種藥劑學(xué)上所說的劑型。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種治療脈管炎、硬皮病及動(dòng)脈硬化性下肢血管閉塞癥藥物及其制劑，它是以丹參、雞血藤、乳香、沒藥、郁金為原料并根據(jù)每味中藥不同特性，分別以粉碎成細(xì)粉，用水提取等預(yù)處理后，再按比例混合制成片劑、膠囊劑等劑型；本發(fā)明配方獨(dú)特，是一種治療外周動(dòng)脈閉塞性疾病價(jià)格低廉且服用方便的純中藥制劑，療效顯著，無毒副反應(yīng)，值得推廣使用。
文檔編號(hào)A61P9/14GK1634353SQ200410072690
公開日2005年7月6日 申請日期2004年11月9日 優(yōu)先權(quán)日2004年11月9日
發(fā)明者張彥森 申請人:天津同仁堂股份有限公司