專利名稱：治療過敏性鼻炎的甲苯咪唑新劑型的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及使用甲苯咪唑制備噴霧劑、氣霧劑、粉霧劑和滴鼻劑，以及這些含有甲苯咪唑的噴霧劑、氣霧劑、粉霧劑和滴鼻劑在治療過敏性鼻炎中的應(yīng)用。
一、過敏性鼻炎簡介I鼻炎是指鼻腔粘膜出現(xiàn)炎癥，表現(xiàn)為充血或者水腫，患者經(jīng)常會出現(xiàn)鼻塞，流清水涕，鼻癢，喉部不適，咳嗽等癥狀。
鼻腔分泌的稀薄液體樣物質(zhì)稱為鼻涕或者鼻腔分泌物，其作用是幫助清除灰塵，細菌以保持肺部的健康。通常情況下，混合細菌和灰塵的鼻涕后吸至咽喉并最終進入胃內(nèi)，因其分泌量很少，一般不會引起人們的注意。
當鼻內(nèi)出現(xiàn)炎癥時，鼻腔內(nèi)可以分泌大量的鼻涕，并可以因感染而變成黃色，流經(jīng)咽喉時可以引起咳嗽，鼻涕量十分多時還可以經(jīng)前鼻孔流出。
過敏性鼻炎是鼻炎的一種，鼻炎還包括慢性鼻炎和急性鼻炎，后者通常指感冒。慢性鼻炎包括癥狀輕微的單純性鼻炎和鼻塞可以很明顯的肥大性鼻炎，兩種慢性鼻炎都可以通過不同的治療方法減輕癥狀。
由于機體對某種物質(zhì)過敏而引起的鼻炎稱做過敏性鼻炎(Allergic Rhinitis)，并可以引起一系列過敏性癥狀出現(xiàn)。過敏性鼻炎又稱做變應(yīng)性鼻炎。
過敏性鼻炎如果每年只有季節(jié)性發(fā)作，通常的原因是由于花粉、柳絮等，此時的鼻炎叫做季節(jié)性過敏性鼻炎(seasonal allergic rhintis)，又叫做“花粉癥”或者“花粉熱”(hayfever)，多與季節(jié)性室外的環(huán)境有關(guān)。
長年性過敏性鼻炎(perennial allergic rhintis)是指發(fā)病無明顯季節(jié)性差異，其過敏因素包括塵螨，霉菌，冷空氣，霧，動物的頭屑，煙，香水，食物及其它化學物質(zhì)等，多與室內(nèi)的環(huán)境有關(guān)。
引起過敏性鼻炎的各種因素如花粉、柳絮、塵螨、霉菌等稱做過敏原(allergen)，過敏原可以分為吸入性和食物性過敏原，它們通過刺激身體產(chǎn)生某種化學物質(zhì)，從而引起相應(yīng)的過敏癥狀。
季節(jié)性鼻炎的患者通常為遺傳或者基因所致，在受到某一種花粉刺激下可以產(chǎn)生IgE，(一種對抗外來物質(zhì)的抗體)，當再次受到刺激后IgE可以引起組織胺的釋放，由于在世界各地有不同的花粉，它們部可以刺激產(chǎn)生IgE，因此想通過改變環(huán)境來逃脫過敏性鼻炎有時候是不現(xiàn)實的。
不同區(qū)域花粉的多少可能有所不同，而霉菌在不同的區(qū)域不同的時間均大量存在，戶外如土壤，蔬菜和腐爛的木頭中，戶內(nèi)如閣樓，地下室，地毯，冰箱以及衛(wèi)生間和垃圾箱等處。天氣影響花粉和霉菌的分布，在陰天下雨和無風的日了，過敏性癥狀要好一些，而晴天和多風的天氣則可以加重過敏性鼻炎.
由于過敏性鼻炎的病因廣泛，并可以引起十分不適的癥狀，因此，已被越來越多的人醫(yī)學人士和患者所重視。通過咨詢專業(yè)人員，可以進行相關(guān)過敏原的檢查，變化相應(yīng)生活環(huán)境及合理用藥的指導，新型的抗組織胺藥物具有效果好和副作用低的特點，已被廣泛用于臨床。減充血劑可以有效的緩解鼻塞，一些藥物還對過敏引起的咳嗽及喘吸有明顯的效果。
成功的治療季節(jié)性鼻炎包括早期發(fā)現(xiàn)并盡可能避免過敏原，全理的用藥等方法。長期忍受過敏性鼻炎可能引起中耳炎，鼻竇炎，哮喘和其它過敏性疾病，因此應(yīng)盡快去醫(yī)院就診，以緩解痛苦。
如前所述，引起過敏性鼻炎的各種因素等稱做過敏原(allergen)或者變應(yīng)原，常見的過敏原包括1、吸入性過敏原如室內(nèi)、外塵埃、塵螨、真菌、動物皮毛、羽毛、棉花絮等，多引起常年性發(fā)作；植物花粉引起者多為季節(jié)性發(fā)作。
2、食物性過敏原如魚蝦、雞蛋、牛奶、面粉、花生、大豆等。特別是某些藥品，如磺胺類藥物、奎寧、抗生素等均可致病。
3、接觸物如化妝品、汽油、油漆、酒精等。
其他可能是某些細菌及其毒素，物理因素(如冷熱變化，溫度不調(diào))，內(nèi)分泌失調(diào)或體液酸堿平衡失調(diào)等病因均可致病。也可由于多種因素同時或先后存在。
二、過敏性鼻炎的發(fā)病機理過敏原使機體釋放組織胺，組織胺是可以引起一系列過敏癥狀的最主要物質(zhì)。
(一)花粉等過敏原進入鼻腔和氣管；(二)刺激機體產(chǎn)生特異性抗體IgE；(三)IgE抗體與肥大細胞相結(jié)合；(四)花粉等過敏原再次進入體內(nèi)，引起肥大細胞釋放組織胺等物質(zhì)；(五)組織胺引起打噴嚏，流清水涕及鼻癢和鼻塞癥狀。
三、過敏性鼻炎的癥狀(一)常見的過敏性鼻炎的癥狀包括1、眼睛發(fā)紅發(fā)癢及流淚；2、鼻癢，鼻涕多，多為清水涕，感染時為膿涕；3、鼻腔不通氣，耳悶；4、打噴嚏(通常是突然和劇烈的)；5、眼眶下黑眼圈(經(jīng)常揉眼所致)；6、經(jīng)口呼吸；7、嗅覺下降或者消失；8、頭昏，頭痛；9、兒童可由于揉鼻子出現(xiàn)過敏性敬禮征(allergic salute)。
(二)常見的合并癥狀1、失眠；2、鼻竇炎，即鼻竇的感染；3、中耳炎，即中耳受到感染4、鼻出血。
上述是過敏性鼻炎常見的典型癥狀，每個人出現(xiàn)的癥狀可能有所不同，長年性鼻炎的病人亦可同時出現(xiàn)季節(jié)性的發(fā)作。部分過敏性鼻炎的病人可能同時伴有鼻息肉，哮喘，打鼾等癥狀，此時需要到醫(yī)院進行詳細的檢查。
四、過敏性鼻炎的檢查(一)鼻鏡下檢查過敏性鼻炎患者就診后可檢查見鼻粘膜蒼白、淡白、灰白或淡紫色，鼻甲水腫，總鼻道及鼻腔底可見清涕或粘涕。如合并感染，則粘膜充血，雙側(cè)下鼻甲暗紅，分泌物呈粘膿性或膿性。病史長、癥狀反復發(fā)作者，可見中鼻中息肉樣變或下鼻甲肥大。約30％患者合并有變應(yīng)性哮喘，部分病人可以發(fā)現(xiàn)鼻息肉，花粉癥患者在發(fā)作期可伴有結(jié)膜充血。
(二)鼻腔分泌物涂片檢查在變態(tài)反應(yīng)發(fā)作期間，鼻分泌物中可見嗜酸性白細胞增多，也可查見較多嗜酸性白細胞或肥大細胞。
(三)變應(yīng)性激發(fā)試驗一般用皮膚試驗(劃痕、皮內(nèi)及接觸法等)，原理是有多種假定的變應(yīng)物質(zhì)，使與機體接觸后，視有無反應(yīng)出現(xiàn)，可協(xié)助診斷。
根據(jù)上述典型典型癥狀及檢查結(jié)果，即可以做出過敏性鼻炎的診斷。
五、過敏性鼻炎的鑒別診斷過敏性鼻炎在診斷時，一般需要與下列疾病相區(qū)別(一)血管運動性鼻炎患者有時稍一碰觸鼻子便可引起閃電式發(fā)作，發(fā)作突然，消失快。癥狀與過敏性鼻炎相似，但鼻內(nèi)多不發(fā)癢，口服感冒藥物癥狀即可得到緩解。如遇冷熱變化、體位變化(起床)，情緒激動時可誘發(fā)本病。
(二)嗜酸細胞增多癥性鼻多癥狀與常年性過敏性鼻炎相似，雖病因未明，但與過敏無關(guān)?；颊呓?jīng)常出現(xiàn)間歇性鼻塞伴噴嚏連連，大量漿粘液性鼻涕，常有頭暈耳鳴、乏力、陳發(fā)性咳嗽等全身癥狀。
(三)感冒過敏性鼻炎的病人經(jīng)常會以為自己感冒，兩者區(qū)別是后者可伴有發(fā)熱等全身不適，并可發(fā)現(xiàn)鼻腔粘膜十分紅腫。
六、中華醫(yī)學會耳鼻咽喉科學分會關(guān)于變應(yīng)性鼻炎的診斷標準(一)、常年性變應(yīng)性鼻炎1.記分條件①常年性發(fā)病，具有打噴嚏(每次連續(xù)3個以上)、流清涕和鼻粘膜腫脹三個主要臨床表現(xiàn)，一年內(nèi)發(fā)病日數(shù)累計超過6個月，一日內(nèi)發(fā)病時間累計超過0.5小時；②病程至少一年。2.記分標準有明確吸入物致敏原線索，有個人和/或家族過敏性疾病史，發(fā)作期有典型的癥狀和體征，各記1分，共3分。變應(yīng)原皮膚試驗陽性反應(yīng)，至少有一種為(++)或(++)以上；特異性IgE抗體檢測陽性或變應(yīng)原鼻激發(fā)試驗陽性，且與皮膚試驗及病史符合，各得2分，共4分。鼻分泌物涂片檢查嗜酸粒細胞陽性和/或鼻粘膜刮片肥大細胞(嗜堿粒細胞)陽性得1分。得分6～8分診斷為常年性變應(yīng)性鼻炎，3～5分為可疑變應(yīng)性鼻炎，0～2分可能為非變應(yīng)性鼻炎。
(二)、花粉癥1.季節(jié)性發(fā)病，每年發(fā)病季節(jié)基本一致，且與致敏花粉傳粉期相符合；至少兩年在同一季節(jié)發(fā)病。2.發(fā)作期有典型的臨床癥狀和體征。3.發(fā)作期鼻分泌物(和/或結(jié)膜刮片)嗜酸粒細胞陽性，或鼻粘膜刮片肥大細胞(嗜堿粒細胞)陽性。4.花粉變應(yīng)原皮膚試驗呈陽性反應(yīng)，至少一種為(++)或(++)以上，或變應(yīng)原鼻激發(fā)試驗陽性、眼結(jié)膜試驗陽性。
(三)癥狀分級記分標準分級記分 噴嚏(一次連續(xù)個數(shù)) 流涕(每日擤鼻次數(shù)) 鼻堵 鼻癢1分 3～9≤4 偶有 間斷2分 10～14 5～9介于兩者之間 蟻行感，但可忍受3分 ≥16≥10幾乎全天用口 蟻行感，難忍呼吸七、過敏性鼻炎的治療過敏性鼻炎通常不能達到完全治愈(cure)的效果，最好的辦法是預(yù)防。
治療的目的是預(yù)防、緩解癥狀以及減少過敏性鼻炎的發(fā)病時間。
(一)藥物治療不同藥物治療的機理可能不同，有局部用藥和全身用藥。以下列出臨床上常用的治療藥物.
藥物種類 常用藥物名稱 作用原理 用途注意事項對抗組織胺，機體在過敏原的刺 撲爾敏可引起嗜睡，司機，抗組織胺藥 息斯敏，撲爾敏，預(yù)防和激下釋放組織胺，進而引起一系 飛行員等禁用，息斯敏等物 新敏樂等治療列過敏癥狀。
無嗜睡作用。
色甘酸鈉眼液及肥大細胞穩(wěn)在有過敏原的情況下，阻止機體口服藥，曲尼斯 預(yù)防 可以引起嗜睡。
定劑 組織釋放組織胺。
特麻黃素，必通， 使用不超過3天，最長一短期治減充血劑 腎上腺素，呋麻 減輕鼻腔阻塞。 周。長期使用會引起藥物療合劑性鼻炎。
溴化物減少由組織胺引起的涕多癥狀。治療 臨床上不常用。
長期使用可能導致激素的地塞米松眼液，減輕對過敏原的反應(yīng)并抑制炎 全身副作用，但一般副作激素類藥物 伯克鈉，雷諾考 治療性反應(yīng)。
用輕微，尤其是最近用于特臨床的藥物。
幫助減輕鼻腔內(nèi)稠厚的分泌物 輔助治鼻用濕化劑和痂皮。療(二)過敏性鼻炎的其它治療方法一般的藥物治療可以對過敏性鼻炎起到較好的治療效果，但對于嚴重的過敏性鼻炎，可以采用其它相關(guān)的治療方法。
明顯的鼻塞的癥狀可以使用激光，微波或者等離子射頻治療而達到滿意的效果，并通過減低鼻腔內(nèi)神經(jīng)的敏感性對打噴嚏和流清涕有一定的好處。最近用于臨床的低溫等離子系統(tǒng)已有報道對過敏性鼻炎尤其是重度過敏性鼻炎有明顯的效果，由于其對粘膜損傷小，無明顯副作用，其臨床意義已經(jīng)開始被一些醫(yī)生所重視，可以做為治療過敏性鼻炎中替代激光和微波最佳選擇，但價格較貴是其缺點，南京八一醫(yī)院耳鼻咽喉科利用此項技術(shù)治療數(shù)例較重的過敏性鼻炎，已取得非常滿意的效果。
脫敏療法，用已找出的變應(yīng)原作脫敏劑，開始均采用小劑量作皮下注射，并逐漸增加劑量，到最大忍受量時改為維持量，直到癥狀消失為止。經(jīng)此法治療的病人，體內(nèi)可產(chǎn)生大量特異性IgG封閉抗體，可阻斷抗原與IgE抗體的結(jié)合，降低介質(zhì)細胞的敏感性，從而起到治療作用，但由于過敏原可能很多，往往限制了其效果。
伴有鼻息肉的病人應(yīng)該進行內(nèi)窺鏡下鼻息肉的手術(shù)；為降低鼻腔內(nèi)副交感神經(jīng)的興奮性，可施行翼管神經(jīng)切斷術(shù)或巖大淺神經(jīng)切斷術(shù)，據(jù)報道有一定的治療效果，但因痛苦較大，并且有一定的風險，故我們不主張采用這種手術(shù)。
八、中華醫(yī)學會耳鼻咽喉科學分會關(guān)于變應(yīng)性鼻炎的療效評定標準(一)為了準確地、客觀地評定療效，應(yīng)進行癥狀分級(附表)和體征分級。體征分級下鼻甲與鼻底、鼻中隔緊靠，見不到中鼻甲，或中鼻甲粘膜息肉樣變、息肉形成，記錄為3分；下鼻甲與鼻中隔(或鼻底)緊靠，下鼻甲與鼻底(或鼻中隔)之間尚有小縫隙，記錄為2分；下鼻甲輕度腫脹，鼻中隔、中鼻甲尚可見，記錄為1分。
(二)臨床研究和總結(jié)資料時應(yīng)設(shè)對照組。
(三)根據(jù)治療前后癥狀和體征記分的總合，改善的百分率按下列公式評定常年性變應(yīng)性鼻炎的療效治療前總分-治療后總分/治療前總分×100％≥51％為顯效，50％～21％為有效，≤2％為無效。
(四)前瞻性研究時花粉癥治療前后癥狀和體征記分應(yīng)與當?shù)?、當年空氣中飄散的花粉數(shù)量和種類相比較。療效評定分為近期(脫敏治療除外)和遠期療效，近期療效在治療結(jié)束時評定，遠期療效至少在治療結(jié)束后一年評定。減敏治療療效在持續(xù)治療兩年后評定(不含快速減敏治療)。
九、甲苯咪唑簡介甲苯咪唑，英文通用名稱為Mebendazole；一般名稱為5-苯甲酰苯并咪唑氨甲酸甲酯、苯甲酰咪胺甲酯、二苯酮胍甲酯、二苯酮米胺酯、甲苯達唑、甲基咪唑等。為廣譜驅(qū)蟲藥?？捎绊懴x體多種生化代謝途徑。本藥可以抑制腸道寄生蟲對葡萄糖的攝取，導致蟲體內(nèi)的糖原耗竭；也可與蟲體微管蛋白結(jié)合抑制微管聚集，從而抑制分泌顆粒轉(zhuǎn)運和其它亞細胞器運動；還可抑制蟲體線粒體延胡索酸還原酶系統(tǒng)，減少ATP生成，從而干擾蟲體生存和繁殖而導致其死亡。本藥有完全殺死鉤蟲卵和鞭蟲卵以及部分殺死蛔蟲卵的作用。體外試驗證明5mg/L可抑制鉤蟲幼蟲的發(fā)育。此外，大劑量、長療程使用本藥，還有治療旋毛蟲病和包蟲病的作用。人口服甲苯咪唑吸收少(5％-10％)?？诜?-5小時血藥濃度達峰值，但不到服藥量的0.3％。每日服用200mg，3日后血藥濃度不超過0.3mg/L。藥物在體內(nèi)分布于血漿、肝、肺等部位，主要在肝內(nèi)代謝。半衰期為2.5-5.5小時，肝功能不良(膽汁淤積)時則可達35小時。本藥口服后24小時內(nèi)以原形或2-氨基代謝物經(jīng)消化道排泄，5％-10％隨尿排泄。
十、迄今，國內(nèi)外都尚未見任何將甲苯咪唑用于治療過敏性鼻炎的報道或文獻記載。
本發(fā)明將甲苯咪唑作為單獨的有效成分或與其它藥物一起配成復方，制成鼻腔給藥的劑型，這些劑型包括，但不限于滴鼻劑、噴霧劑、氣霧劑和粉霧劑。
本發(fā)明所述的用甲苯咪唑或用含甲苯咪唑的復方制成的滴鼻劑、噴霧劑、氣霧劑和粉霧劑的適應(yīng)癥，包括，但不限于以下病癥過敏性鼻炎、鼻息肉或鼻息肉病、鼻炎、咽炎、氣管炎和支氣管炎。
使用本發(fā)明所述的用甲苯咪唑或用含甲苯咪唑的復方制成的滴鼻劑、噴霧劑、氣霧劑和粉霧劑，對于過敏性鼻炎患者，直接鼻腔給藥，可有效地緩解相關(guān)的癥狀。
本發(fā)明所述的滴鼻劑、噴霧劑、氣霧劑和粉霧劑，均符合《中華人民共和國藥典》(2000年版二部)關(guān)于滴鼻劑、噴霧劑、氣霧劑和粉霧劑的定義。
本發(fā)明所述的過敏性鼻炎，是本領(lǐng)域的技術(shù)人員所熟知的，現(xiàn)代的醫(yī)學書籍中有其準確的定義。其病理學改變?nèi)缜八觥?br> 通過以下實施例對本發(fā)明的甲苯咪唑滴鼻劑、噴霧劑、氣霧劑和粉霧劑的制備，以及用甲苯咪唑滴鼻劑、噴霧劑、氣霧劑和粉霧劑治療過敏性鼻炎的應(yīng)用進行描述。需說明的是，下述實施例只是用來說明而非限制本發(fā)明，本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的通過其他給藥途徑將甲苯咪唑用于治療鼻息肉或鼻息肉病、鼻炎、咽炎、氣管炎和支氣管炎的技術(shù)均在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
實施例1甲苯咪唑鼻腔噴霧劑的制備在萬級環(huán)境中，將甲苯咪唑溶于生理鹽水，制備成1mg/ml的溶液，加入潔爾滅，使?jié)崰枩绲臐舛葹?.02％。將此藥液灌裝于鼻腔噴霧劑瓶中，擰上噴霧閥即得甲苯咪唑鼻腔噴霧劑。
實施例2甲苯咪唑鼻腔氣霧劑的制備在萬級環(huán)境中，將甲苯咪唑溶于生理鹽水，制備成1mg/ml的溶液，加入潔爾滅，使?jié)崰枩绲臐舛葹?.02％。將此藥液灌裝于鼻腔氣霧劑瓶中，加入拋射劑，裝上氣霧閥，即得甲苯咪唑鼻腔氣霧劑。
實施例3甲苯咪唑鼻腔粉霧劑的制備在萬級環(huán)境中，將甲苯咪唑20mg、羥丙基纖維素(HPC)980mg、氯芐烷銨0.1mg共混合，得到均一的甲苯咪唑為1μg/mg的粉體，粉體粒徑應(yīng)為30～150μm，充填入硬膠囊內(nèi)，得鼻腔給藥甲苯咪唑粉霧劑。使用時經(jīng)鼻用粉霧裝置噴入給藥。
實施例4甲苯咪唑滴鼻劑的制備在萬級環(huán)境中，將甲苯咪唑溶于生理鹽水，制備成lmg/ml的溶液，加入潔爾滅，使?jié)崰枩绲臐舛葹?.02％。將此藥液灌裝于滴鼻劑瓶中，即得甲苯咪唑滴鼻劑。
實施例5甲苯咪唑噴霧劑治療過敏性鼻炎甲苯咪唑治療過敏性鼻炎15例，取得了顯著的臨床效果。門診就診的過敏性鼻炎15例，均符合過敏性鼻炎診斷標準，其中男10例，女5例，平均年齡27歲(14～46歲)。
方法采用甲苯咪唑噴霧劑治療，每天鼻腔給藥噴二次，療程為10天，期間禁用其他抗過敏藥物及各種類型的滴鼻劑。觀察患者鼻癢、流涕、鼻塞和噴嚏等癥狀，以10天以內(nèi)各癥狀消失為顯效，癥狀部分緩解為有效，癥狀無改善為無效。
結(jié)果顯效10例，有效4例，無效1例，顯效率未66.7％。
實施例6甲苯咪唑氣霧劑治療過敏性鼻炎某女，23歲，主訴鼻塞，嗅覺明顯減退，鼻癢，打噴嚏，流清水涕反復發(fā)作，診斷為過敏性鼻炎，使用“實施例2”所述的甲苯咪唑氣霧劑行鼻局部吸入治療，連續(xù)用藥5天，癥狀消失。
實施例3甲苯咪唑滴鼻劑治療過敏性鼻炎某男，30歲。因鼻塞、流涕、噴嚏、鼻癢3年余，來醫(yī)院門診檢查，診斷為過敏性鼻炎。既往曾服過多種抗過敏藥物均未奏效。用“實施例4”所述的甲苯咪唑滴鼻劑治療，每天一次，持續(xù)5天，臨床癥狀在用藥后第1天明顯減輕，第4天癥狀完全消失。然后連續(xù)用藥5天，隨訪觀察10天，未見復發(fā)。
實施例4甲苯咪唑粉霧劑治療過敏性鼻炎一女性，43歲，診斷為過敏性鼻炎，用“實施例3”所述的甲苯咪唑粉霧劑治療，每天一次，持續(xù)5天，從用藥第2天起，癥狀逐日減輕。繼續(xù)用藥，10天后復查，癥狀完全消失。
權(quán)利要求
1.將甲苯咪唑作為有效成分制成的鼻腔給藥的劑型，這些劑型包括①滴鼻劑；②噴霧劑；③氣霧劑；④粉霧劑。
2.甲苯咪唑在用作治療過敏性鼻炎的滴鼻劑、噴霧劑、氣霧劑、粉霧劑的生產(chǎn)中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及使用甲苯咪唑制備噴霧劑、氣霧劑、粉霧劑和滴鼻劑，以及這些含有甲苯咪唑的噴霧劑、氣霧劑、粉霧劑和滴鼻劑在治療過敏性鼻炎中的應(yīng)用。
文檔編號A61P11/02GK1748679SQ20041007845
公開日2006年3月22日 申請日期2004年9月14日 優(yōu)先權(quán)日2004年9月14日
發(fā)明者鄭文婕, 王鶴堯 申請人:鄭文婕, 王鶴堯