專利名稱：一種治療急、慢性膽囊炎疾病的藥物組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種治療急、慢性膽囊炎疾病的藥物及其制備方法，特別是涉及一種從黃芩中提取的黃芩總黃酮與薄荷油相組合和藥物組合物及其制備方法，該藥物對急、慢性膽囊炎的治療有良好療效，本發(fā)明還提供了該藥物的配伍比例和劑型。
背景技術(shù)：
(1)流行病學(xué)研究膽囊炎是中老年人的一種常見病，多發(fā)病。本病是老年人消化系統(tǒng)常見病。據(jù)有關(guān)資料顯示，本病的發(fā)病率40-60歲為3-10％，60-70歲為40％，80歲以上為55％，女性多于男性。估計我國該病的總患病率為8-13％。
(2)臨床分型膽囊炎(cholecystitis)分急性和慢性兩種。
急性膽囊炎發(fā)病與膽汁淤滯和細(xì)菌感染密切相關(guān)。主要致病菌為大腸桿菌(占60％～70％)、克雷伯菌、厭氧桿菌等革蘭陰性菌，多由腸道經(jīng)膽總管逆行進入膽囊，少數(shù)經(jīng)門靜脈系統(tǒng)至肝、再隨膽汁流入膽囊。
慢性膽囊炎一部分為急性膽囊炎遷延而成，但多數(shù)既往并無急性發(fā)作史。約70％的病人伴有結(jié)石。由于膽石刺激，加上在長期慢性炎癥的基礎(chǔ)上，有過反復(fù)多次的急性發(fā)作，可使膽囊萎縮或囊壁纖維組織增生肥厚，終致囊腔縮小、功能喪失。若膽囊管為結(jié)石、炎性粘連或疤痕完全阻塞，膽汁無法流進膽囊，而膽囊內(nèi)原有的膽汁，因膽色素逐漸被吸收，粘膜仍不斷分泌無色水樣粘液(白膽汁)，即可形成膽囊積水；當(dāng)繼發(fā)感染，則演變?yōu)槟懩曳e膿。
(3)病因病機西醫(yī)認(rèn)為，膽囊炎多由細(xì)菌感染引起。膽石梗阻膽道，膽汁瘀積濃縮，成分改變，刺激膽粘膜，引起炎變?；蛞纫悍戳鬟M入膽道，被膽汁激活的胰消化酶侵蝕膽壁，引起急性膽囊炎。各種細(xì)菌(大腸桿菌等)感染，病原菌自血流進入膽囊或蛔蟲攜帶腸內(nèi)細(xì)菌鉆入膽道，均可引起膽囊炎。
此病與工種和習(xí)性也有關(guān)系。長期伏案辦公，活動很少的人，常壓迫膽管，使膽汁排泄不暢，在膽囊內(nèi)滯留，濃縮，沉積成石。中醫(yī)認(rèn)為有七情所傷，氣滯血瘀，飲食不節(jié)，細(xì)菌感染，濕熱薰蒸，蛔入膽道等因。
(4)癥狀表現(xiàn)急性膽囊炎，可出現(xiàn)右上腹撐脹疼痛，體位改變和呼吸時疼痛加劇，右肩或后背部放射性疼痛，高熱，寒顫，并可有惡心，嘔吐。慢性膽囊炎，常出現(xiàn)消化不良，上腹不適或鈍疼，可有惡心，腹脹及噯氣，進食油膩食物后加劇。
膽囊炎并發(fā)膽石癥者，結(jié)石嵌頓時，可引起穿孔，導(dǎo)致腹膜炎，疼痛加重，甚至出現(xiàn)中毒性休克或衰竭。膽囊炎膽石癥可加重或誘發(fā)冠心病，引起心肌缺血性改變。專家認(rèn)為膽囊結(jié)石是誘發(fā)膽囊癌的重要因素之一。膽囊炎膽石癥常可引起胰腺炎，由膽道疾病引起的急性胰腺炎約占50％。困此，膽囊炎要及時調(diào)治。
(5)治療方法治療上，以疏肝利膽，清熱化濕，消石通便為原則。結(jié)石嵌頓，絞痛反復(fù)發(fā)作，和膽囊穿孔，引起腹膜炎時，應(yīng)用抗菌素治療，并考慮手術(shù)切除。
(6)藥物情況黃芩，又名腐腸(《神農(nóng)本草經(jīng)》)，黃文、經(jīng)芩、印頭(《吳普本草》)，空腸(《名醫(yī)別錄》)，黃金茶、山茶根(河北)，為唇形科植物黃芩(Scutellaria baicalensis)的根。黃芩主產(chǎn)于東北、河北、山西、河南、陜西、內(nèi)蒙古。
黃芩味苦，性寒。歸肺、肝、膽、大腸、小腸經(jīng)。功能清熱燥濕，瀉火解毒，止血，安胎。用于肺熱咳嗽，濕熱瀉痢，濕熱黃疸，濕熱淋病，溫病初起，火熱上炎等病癥。黃芩廣泛運用在中醫(yī)方劑中，尤其針對于現(xiàn)代醫(yī)學(xué)稱之為感染性疾病的一類病癥。長時間以來，多位學(xué)者對黃芩的化學(xué)成分，藥理毒理，臨床療效等方面作了大量的工作。
現(xiàn)已證實，黃芩根含大量的黃酮類成分，主要有黃芩素、黃芩新素即黃芩黃酮II，黃芩苷，漢黃芩素，漢黃芩苷，木蝴蝶素，7-甲氧基黃芩素，黃芩黃酮I等。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種可治療急、慢性膽囊炎的中藥藥物組合物，其中的有效成分是來自黃芩的黃酮類化合物(即黃芩總黃酮)和薄荷油。
本發(fā)明進一步提供了以所述黃芩總黃酮提取物和薄荷油為活性成分、用于治療急、慢性膽囊炎的中藥藥物制劑和相應(yīng)的藥物劑型。
本發(fā)明的另一目的在于提供用于治療急、慢性膽囊炎的該中藥藥物的配伍。
本發(fā)明提供的藥物組合物，含有從黃芩原料藥得到的提取物，即黃芩總黃酮提取物，其中的主要活性成分是黃芩苷，以及配伍使用的薄荷油。從藥效學(xué)角度出發(fā)，作為本發(fā)明用于急、慢性膽囊炎的藥物組合物，所述黃芩總黃酮提取物中黃芩總黃酮的含量在70％以上，黃芩苷的含量在80％以上。
在此基礎(chǔ)上，本發(fā)明還提供了一種治療急、慢性膽囊炎的藥物制劑，該藥物以上述黃芩總黃酮為有效活性成分，并包括了藥劑學(xué)上可接受的輔料組分。
本發(fā)明的藥物制劑包括軟膠囊劑、片劑、膠囊劑、顆粒劑、口服液等，其中軟膠囊劑中黃芩總黃酮的含量以黃芩苷計不低于標(biāo)示量的90％。
本發(fā)明還提供了該藥物制劑的配伍比例，黃芩的有效成分黃芩苷與薄荷油的配伍比例為1∶1，1∶2和2∶1。
為了檢驗本發(fā)明所涉及藥物的藥效作用，以本發(fā)明實施例2所得軟膠囊進行了以下藥效學(xué)、毒理學(xué)研究1.配伍研究以大鼠利膽試驗進行的配伍研究結(jié)果顯示，給藥后30～60min，上述均能明顯增加動物膽汁流量(p＜0.05)，且較其它配伍膽汁流速更快，流量更大，維持時間更長。進一步的平行實驗表明，這三種配伍具有明顯的抗炎、抗菌、利膽和解熱作用。
2.藥效學(xué)研究(1)大鼠膽道阻塞合并細(xì)菌性膽囊炎試驗結(jié)果顯示200～100mg/kg膽康軟膠囊分別能顯著和明顯降低血清T-Bil(p＜0.01和p＜0.05)，顯著和明顯減少血液中的標(biāo)記大腸桿菌的菌落數(shù)(p＜0.01和P＜0.05)，200mg/kg劑量組能明顯降低模型動物血清ALT含量(p＜0.05)。66.7mg/kg黃芩苷組能明顯減少血液中的標(biāo)記大腸桿菌的菌落數(shù)(P＜0.05)，66.7mg/kg黃芩苷組和133.3mg/kg薄荷油組均能明顯降低血清T-Bil(p＜0.05)。
(2)大鼠利膽試驗結(jié)果顯示200～100mg/kg給藥30分鐘后膽康軟膠囊分別能顯著和明顯增加動物膽汁流量(p＜0.01和p＜0.05)，133.3mg/kg薄荷油組給藥30分鐘后能明顯增加動物膽汁流量(p＜0.05)。
(3)體外抗菌試驗結(jié)果顯示膽康軟膠囊、薄荷油及黃芩總黃酮對臨床分離致病菌的體外抗菌試驗結(jié)果表明，膽康軟膠囊體外對臨床分離常見革蘭陰性致病菌均具有較強抑菌活力，膽康軟膠囊對所試大腸埃希菌的MIC值范圍分別為0.25～7.5mg生藥/ml，對銅綠假單胞菌的MIC值范圍分別為0.95～1.9mg生藥/ml，對枸櫞酸桿菌的MIC值范圍分別為0.95mg生藥/ml，對陰溝腸桿菌的MIC值范圍分別為1.9～7.5mg生藥/ml。
膽康軟膠囊體外對臨床分離常見革蘭陰性致病菌均具有較強抑菌活力，且膽康軟膠囊的抑菌活性明顯優(yōu)于單用薄荷油和黃芩總黃酮的抗菌活性。
膽康軟膠囊對臨床分離致病菌的體外殺菌試驗結(jié)果表明，膽康軟膠囊體外對所試大腸埃希菌、銅綠假單胞菌和陰溝桿菌無殺菌作用，MBC值均大于7.5mg/ml。膽康軟膠囊主要表現(xiàn)出抑菌作用。
(4)抗炎試驗結(jié)果顯示，200～100mg/kg膽康軟膠囊對二甲苯所致小鼠耳腫脹均有顯著抑制作用(P＜0.01)。200mg/kg膽康軟膠囊對角叉菜膠所致足腫有明顯的抑制作用(P＜0.05)。200mg/kg膽康軟膠囊對小鼠棉球肉芽增生腫脹無明顯抑制作用(P＞0.05)。200～100mg/kg膽康軟膠囊分別能顯著和明顯抑制小鼠腹腔毛細(xì)血管通透性增高(P＜0.01或P＜0.05)。
(5)鎮(zhèn)痛試驗結(jié)果顯示200mg/kg膽康軟膠囊和133.3mg/kg薄荷油組分別能明顯減少醋酸所致小鼠扭體次數(shù)(P＜0.05)。
(6)2，4二硝基苯酚致熱試驗結(jié)果表明給藥后30min，200mg/kg膽康軟膠囊能顯著降低致熱大鼠的體溫(P＜0.01)，可維持150min。66.7mg/kg黃芩苷劑量組給藥后30min能明顯降低致熱大鼠的體溫(P＜0.05)，可維持90min。
以上藥效學(xué)試驗資料表明黃芩總黃酮有促進腦血腫消退、改善神經(jīng)功能、減少腦組織缺血性壞死、保護腦缺血再灌注損傷、促進凝血和利尿作用。
3.急性毒性試驗?zāi)懣弟浤z囊小鼠和大鼠灌胃給藥的LD50分別是5.87g/kg和4.68g/kg，是成人臨床口服日用藥量的587倍和468倍。動物死亡出現(xiàn)在給藥后6到24小時，給藥后30min至3小時，動物表現(xiàn)為安定，活動減少；給藥后6至48小時，存活動物糞便量增多，質(zhì)軟不成形，此后，恢復(fù)正常。其余未見異常癥狀。處死動物后，肉眼觀察重要器官(心、肝、脾、肺、腎等)均無異常發(fā)現(xiàn)。
4.長期毒性試驗333.3mg/kg黃芩總黃酮各項指標(biāo)未見明顯異常影響，亦無明顯延遲性毒性反應(yīng)，屬安全劑量范圍。666.7mg/kg薄荷油連續(xù)給藥180天，出現(xiàn)明顯的肝臟和腎臟毒性。而膽康軟膠囊1000mg/kg大劑量長期給藥，可能引起大鼠肝細(xì)胞病理異常改變和RBC降低，。各項指標(biāo)未見延遲性毒性反應(yīng)及明顯性別差異。500mg/kg及以下劑量為安全劑量范圍。連續(xù)對Beagle犬口服給藥250mg/kg劑量的黃芩總黃酮90天及停藥21天，相當(dāng)于其臨床口服劑量的50倍，主要對Beagle犬肝臟有損害作用，但停藥后可恢復(fù)。說明黃芩總黃酮和薄荷油合用后毒性明顯降低。
以上研究結(jié)果表明，本發(fā)明所涉及藥物較配伍前毒性明顯減小，藥效明顯增加，且藥理作用互相補充，是一種具有良好開發(fā)前景的急、慢性膽囊炎的中藥制劑。
具體實施例方式
實施例1黃芩粉碎成粗粉，加8倍量堿水(pH10)煎煮三次，每次1.5h，過濾。濾液加1％殼聚糖沉淀，過濾，濾液濃縮(藥液∶藥材＝5∶1)，用鹽酸調(diào)pH1.5～2，80℃保溫1h，靜置24h，抽濾即得黃芩總黃酮粗品。用70％乙醇洗滌至pH7.0，干燥，即得本品。
黃芩苷的含量測定方法已較成熟，在此不予多述。利用高效液相色譜法在280nm波長處測得該提取物中黃芩苷含量為59.6％。
實施例2黃芩總黃酮提取物133mg(含黃芩總黃酮100mg) 薄荷油200mg黃芩粉碎成粗粉，加8倍量堿水(pH10)煎煮三次，每次1.5h，過濾。濾液加1％殼聚糖沉淀，過濾，濾液濃縮(藥液∶藥材＝5∶1)，用鹽酸調(diào)pH1.5～2，80℃保溫1h，靜置24h，抽濾即得黃芩總黃酮粗品。用70％乙醇洗滌至pH7.0，干燥，即得黃芩總黃酮提取物。取黃芩總黃酮提取物133g(含黃芩總黃酮100g)，加入薄荷油200g，加少許蜂蠟作為穩(wěn)定劑，壓制成軟膠囊1000粒，即得本發(fā)明的軟膠囊劑劑型。
實施例3黃芩總黃酮提取物133mg(含黃芩總黃酮100mg) 薄荷油100mg黃芩粉碎成粗粉，加8倍量堿水(pH10)煎煮三次，每次1.5h，過濾。濾液加1％殼聚糖沉淀，過濾，濾液濃縮(藥液∶藥材＝5∶1)，用鹽酸調(diào)pH1.5～2，80℃保溫1h，靜置24h，抽濾即得黃芩總黃酮粗品。用70％乙醇洗滌至pH7.0，干燥，即得黃芩總黃酮提取物。取黃芩總黃酮提取物133g(含黃芩總黃酮100g)，加入薄荷油100g，加少許蜂蠟作為穩(wěn)定劑，壓制成軟膠囊1000粒，即得本發(fā)明的軟膠囊劑劑型。
實施例4黃芩總黃酮提取物133mg(含黃芩總黃酮100mg) 薄荷油50mg.
黃芩粉碎成粗粉，加8倍量堿水(pH10)煎煮三次，每次1.5h，過濾。濾液加1％殼聚糖沉淀，過濾，濾液濃縮(藥液∶藥材＝5∶1)，用鹽酸調(diào)pH1.5～2，80℃保溫1h，靜置24h，抽濾即得黃芩總黃酮粗品。用70％乙醇洗滌至pH7.0，干燥，即得黃芩總黃酮提取物。取黃芩總黃酮提取物133g(含黃芩總黃酮100g)，加入薄荷油50g，加少許蜂蠟作為穩(wěn)定劑，壓制成軟膠囊1000粒，即得本發(fā)明的軟膠囊劑劑型。
實施例5黃芩總黃酮提取物66.5mg(含黃芩總黃酮50mg) 薄荷油100mg黃芩粉碎成粗粉，加8倍量堿水(pH10)煎煮三次，每次1.5h，過濾。濾液加1％殼聚糖沉淀，過濾，濾液濃縮(藥液∶藥材＝5∶1)，用鹽酸調(diào)pH1.5～2，80℃保溫1h，靜置24h，抽濾即得黃芩總黃酮粗品。用70％乙醇洗滌至pH7.0，干燥，即得黃芩總黃酮提取物。取黃芩總黃酮提取物133g(含黃芩總黃酮100g)，加入薄荷油50g，加少許蜂蠟作為穩(wěn)定劑，壓制成軟膠囊1000粒，即得本發(fā)明的軟膠囊劑劑型。
實施例6黃芩總黃酮提取物99.75mg(含黃芩總黃酮75mg) 薄荷油150mg黃芩粉碎成粗粉，加8倍量堿水(pH10)煎煮三次，每次1.5h，過濾。濾液加1％殼聚糖沉淀，過濾，濾液濃縮(藥液∶藥材＝5∶1)，用鹽酸調(diào)pH1.5～2，80℃保溫1h，靜置24h，抽濾即得黃芩總黃酮粗品。用70％乙醇洗滌至pH7.0，干燥，即得黃芩總黃酮提取物。取黃芩總黃酮提取物133g(含黃芩總黃酮100g)，加入薄荷油50g，加少許蜂蠟作為穩(wěn)定劑，壓制成軟膠囊1000粒，即得本發(fā)明的軟膠囊劑劑型。
實施例7黃芩總黃酮提取物199.5mg(含黃芩總黃酮150mg) 薄荷油300mg黃芩粉碎成粗粉，加8倍量堿水(pH10)煎煮三次，每次1.5h，過濾。濾液加1％殼聚糖沉淀，過濾，濾液濃縮(藥液∶藥材＝5∶1)，用鹽酸調(diào)pH1.5～2，80℃保溫1h，靜置24h，抽濾即得黃芩總黃酮粗品。用70％乙醇洗滌至pH7.0，干燥，即得黃芩總黃酮提取物。取黃芩總黃酮提取物133g(含黃芩總黃酮100g)，加入薄荷油50g，加少許蜂蠟作為穩(wěn)定劑，壓制成軟膠囊1000粒，即得本發(fā)明的軟膠囊劑劑型。
實施例8按照實施例2的方法制備出黃芩總黃酮提取物粉末，薄荷油經(jīng)β-環(huán)糊精包賣后，按3.2∶1與黃芩總黃酮提取物粉末混勻，然后加入物料量10％的淀粉及3％的硬脂酸鎂，混勻，制粒，干燥，壓片，即得本發(fā)明的片劑劑型。
實施例9按照實施例2的方法制備出黃芩總黃酮提取物粉末，薄荷油經(jīng)β-環(huán)糊精包埋后，按3.2∶1與黃芩總黃酮提取物粉末混勻，加入蔗糖水及常規(guī)量的防腐劑、穩(wěn)定劑等輔料，過濾、滅菌，分裝入10ml瓶中，即得本發(fā)明的口服液劑型。
實施例10按照實施例2的方法制備出黃芩總黃酮提取物粉末，薄荷油經(jīng)β-環(huán)糊精包賣后，按3.2∶1與黃芩總黃酮提取物粉末混勻，然后加入物料量10％的淀粉及糊精，混勻，制粒，干燥，裝膠囊，即得本發(fā)明的硬膠囊劑型。
權(quán)利要求
1.一種治療急、慢性膽囊炎疾病的藥物組合物及其制備方法，其特征在于其中含有有效劑量的從黃芩中提取得到的黃芩總黃酮和薄荷油，以及兩者藥學(xué)上可接受的賦形劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，黃芩提取物中黃芩總黃酮(以黃芩苷計)的含量為50～95％。
3.根據(jù)權(quán)利要求1-3所述的藥物組合物，其包含20-400重量份黃芩提取物(以黃芩甙計)，50-400重量份薄荷油。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3所述的藥物組合物，其包含50-200重量份黃芩提取物(以黃芩甙計)，100-300重量份薄荷油。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-3所述的藥物組合物，其包含100重量份黃芩提取物(以黃芩甙計)，200重量份薄荷油。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-3所述的藥物組合物，其包含200重量份黃芩提取物(以黃芩甙計)，100重量份薄荷油。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-3所述的藥物組合物，其包含100重量份黃芩提取物(以黃芩甙計)，100重量份薄荷油。
8.根據(jù)權(quán)利要求4-6所述的藥物組合物，其劑型包括軟膠囊劑、滴丸劑、顆粒劑、口服液、片劑和硬膠囊劑。
9.根據(jù)權(quán)利要求4-6所述的藥物組合物，其制備方法的特征在于包括以下步驟黃芩粉碎成粗粉，加8倍量堿水(pH10)煎煮三次，每次1.5h，過濾。濾液加1％殼聚糖沉淀，過濾，濾液濃縮(藥液∶藥材＝5∶1)，用鹽酸調(diào)pH1.5～2，80℃保溫1h，靜置24h，抽濾即得黃芩總黃酮粗品。用70％乙醇洗滌至pH7.0，干燥，即得黃芩總黃酮提取物。取黃芩總黃酮提取物133g(含黃芩總黃酮100g)，加入薄荷油50g，加少許蜂蠟作為穩(wěn)定劑，壓制成軟膠囊1000粒，即得本發(fā)明的軟膠囊劑劑型。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物在制備治療急、慢性膽囊炎疾病中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種治療急、慢性膽囊炎疾病的藥物組合物及其制備方法，該藥物中的有效成分是來自于中藥黃芩的黃酮類成分和薄荷的薄荷油。本發(fā)明還提供了該藥物的制劑劑型，尤其是軟膠囊劑型，有利于含揮發(fā)油中藥組分的保存。經(jīng)藥理藥效學(xué)試驗證明本發(fā)明所涉及的黃芩總黃酮提取物和薄荷油組合的藥物組合物使用安全，有抗菌、抗炎、解熱、鎮(zhèn)痛、退黃、增強膽道括約肌張力和促進膽汁排泌的作用，用于急、慢性膽囊炎，是一種具有良好開發(fā)前景的治療急、慢性膽囊炎的中藥制劑。
文檔編號A61K9/10GK1730032SQ20041007880
公開日2006年2月8日 申請日期2004年9月6日 優(yōu)先權(quán)日2004年9月6日
發(fā)明者鄭曉瞳, 楊奎 申請人:成都百康醫(yī)藥工業(yè)藥理毒理研究院