專利名稱：：三七總皂甙口腔崩解片的制作方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及醫(yī)藥領域，特別涉及三七總皂甙的口腔崩解片及其制備方法?；颊叻怂帟r，不用水或只需用少量水服藥，無需咀嚼，在口腔中5秒至60秒內(nèi)崩解，借吞咽動力，藥物入胃起效。
背景技術：
：口腔崩解片為一種新的藥物制劑形式，英文名為“Orallydisintegratingtables”。美國FDA已經(jīng)批準該劑型上市，理由是方便部分人群用藥，如老人、兒童、吞咽困難或特殊環(huán)境下的病人用藥。口腔崩解片定義系一種在口腔內(nèi)不需水即能崩解或溶解的片劑。技術要求①應在口腔內(nèi)迅速崩解、無沙礫感、口感良好、容易吞咽，對口腔粘膜無刺激性。質(zhì)量標準中性狀項下應規(guī)定在口腔內(nèi)迅速崩解、無沙礫感、口感良好；②建立合適的崩解時限測定方法和限度，并定入標準；③對難溶藥物，應建立合適的溶出度測定方法和限度；④其它應符合片劑項下通則要求?？谇槐澜馄奶攸c①吸收快、生物利用度高；②服用方法不需用水③腸道殘留少，副作用少；④避免肝腸的首過效應。三七總皂甙具有活血祛瘀，通脈活絡的功用，能夠抑制血小板聚集和增加腦血流量，臨床用于治療腦路瘀阻，中風偏癱，或心脈瘀阻，胸痹心痛；腦血管病后遺癥，冠心病心絞痛屬上述證候者?，F(xiàn)有的三七總皂甙的口服制劑包括片劑、膠囊劑等，均要用水送服，而且，三七總皂甙具有強列的苦味并具有胃腸道刺激性，本發(fā)明提供一種三七總皂甙口腔崩解片，該片劑通過直接壓片而得，優(yōu)點是患者服此藥時，不用水或只需用少量水服藥，無需咀嚼，在口腔中5秒至60秒內(nèi)崩解，借吞咽動力，藥物入胃起效，無苦味，無刺激性，使病人得到及時有效的治療，省去麻煩。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明將三七總皂甙制成口腔崩解片，技術上克服了藥物苦味，在口腔內(nèi)迅速崩解，大大提高了藥物的生物利用度。本發(fā)明所述的三七總皂甙口腔崩解片由活性成分三七總皂甙和輔助成分組成。每片含活性成分0.01-0.04g，最好是0.025g(以三七總皂甙計)，其余為輔助成分。輔助成分為適合制成口腔崩解片的藥物可接受的載體，主要包括高分子材料、填充劑、崩解劑、泡騰劑、潤滑劑、矯味劑等。本發(fā)明的特征還在于采用包衣技術及預處理技術制備三七總皂甙的微囊，進而制成口腔崩解片。本發(fā)明所述三七總皂甙是從中藥三七或其他含有三七總皂甙的中藥中提取的具有活血祛瘀，通脈活絡作用的有效成分，三七總皂甙已經(jīng)列入中國藥典，市場上也可以買到，其制備方法也是常規(guī)方法，現(xiàn)有文獻報道極多。本發(fā)明實施例中使用的三七總皂甙就是從市場上購買的符合藥用標準的三七總皂甙?？谇槐澜馄蟊澜庋杆?、無沙碩感、口感良好、容易吞咽，對口腔粘膜無刺激性，因此對輔料的要求較高。常用的輔料有丙烯酸樹脂，乙基纖維素，明膠、纖維素、丙烯酸聚合物，乙烯共聚物，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮，羧甲基淀粉鈉，微晶纖維素，低取代羥丙基纖維素，處理瓊脂，枸櫞酸，碳酸氫鈉，甘露醇，樟腦，乳糖，四丁醇，麥芽糖醇，糖精鈉，蛋白糖，蔗糖，薄荷腦，阿斯巴甜，木糖醇，甘露醇，蛋白糖，甜菊苷，蔗糖，山梨醇，維生素C，亞硫酸鈉，亞硫酸氫鈉，焦亞硫酸鹽，硫代硫酸鈉，異VC，硫脲，半胱氨酸，蛋氨酸，硫代乙酸，硫代甘油，叔丁基對羥基茴香醚，二丁甲苯酚，培酸丙酯，生育酚，卵磷脂，十二烷基硫酸鈉，滑石粉，硬脂酸鎂，微粉硅膠，歐巴代II，乙醇，水，明膠，阿司帕坦，橘子香精，薄荷香精等輔料。選擇輔料對口腔崩解片具有重要意義，優(yōu)選的輔料可以使崩解迅速、無沙碩感、口感良好、容易吞咽，對口腔粘膜無刺激性，本發(fā)明對輔料進行了選擇，以微晶纖維素(MCC)、甘露醇、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)、低取代羥丙基纖維素(L-HPC)、枸櫞酸、碳酸氫鈉、硬脂酸鎂、微粉硅膠、明膠、丙烯酸樹脂、阿司帕坦、桔子香精、薄荷香精為優(yōu)選。本發(fā)明的口腔崩解片，優(yōu)選的組成為三七總皂甙10-20％高分子材料0-10％填充劑30-70％崩解劑2-20％泡騰劑2-10％潤滑劑0.01-3％矯味劑0.5-10％其中高分子材料用于包裹三七總皂甙，以掩蓋苦味，所述高分子材料選自明膠、丙烯酸樹脂、乙基纖維素，填充劑選自微晶纖維素，乳糖，甘露醇，崩解劑選自低取代羥丙基纖維素，交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮，羧甲基淀粉鈉，泡騰劑選自枸櫞酸、碳酸氫鈉，矯味劑選自、阿司帕坦、橘子香精、薄荷香精，潤滑劑選自硬脂酸鎂、微粉硅膠。特別優(yōu)選的配方組成為1000片由以下配方組成，每片含活性成分0.025g(以三七總皂甙計)三七總皂甙25g甘露醇58g微晶纖維素60g低-取代羥丙基纖維5g交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮10g碳酸氫鈉5g枸櫞酸6g微粉硅膠1g硬脂酸鎂1g微粉硅膠1g阿司帕坦1g薄荷香精2g另一特別優(yōu)選的配方組成為1000片由以下配方組成，每片含活性成分0.025g(以三七總皂甙計)三七總皂甙微囊27.5g甘露醇78.5g微晶纖維素62g羧甲基淀粉鈉(CMS-Na)10g碳酸氫鈉8g枸櫞8g硬脂酸鎂2g微粉硅膠1g阿司帕1g桔子香精2g以上配方的口腔崩解片是將三七總皂甙用高分子材料包裹成微米級的小顆粒再進一步制成口腔崩解片，這種三七總皂甙用高分子材料包裹的口腔崩解片，其組成為三七總皂甙用天然或合成的高分子材料包裹成的微米級的小顆粒作為活性部分，加以本發(fā)明優(yōu)選的填充劑、崩解劑、泡騰劑、潤滑劑、矯味劑，高分子材料包裹成的微米級的小顆粒制法如圖1其中[1]稀釋液配法如下稀釋液即Na2SO4溶液，其濃度由凝聚囊系統(tǒng)中的Na2SO4濃度(如為a％)加1.5％[得(a+1.5)％]，稀釋液體積為凝聚囊系統(tǒng)總體積的3倍，稀釋液溫度為15℃。所用稀釋液濃度過高或過低，可使凝聚囊粘連成團或溶解。也可采用流化床包衣法，將藥物包裹成微囊，如以下微囊的制備方法將高分子包衣材料丙烯酸樹脂IV150g溶于95％乙醇中，通過流化床將上述溶液緩慢噴于藥物(1500g)表面，將藥物包裹。制得微囊。以上方法制得的微囊與其它輔料混合后可通過直接壓片法制成本發(fā)明的口腔崩解片。本發(fā)明的口腔崩解片，采用的是藥劑學常規(guī)的技術方法制備，如使用直接壓片法，濕法制顆粒再壓片法。本發(fā)明的三七總皂甙口腔崩解片，尤其是特別優(yōu)選的配方組成的口腔崩解片與現(xiàn)有劑型相比具有諸多優(yōu)點患者服此藥時，不用水或只需用少量水服藥，無需咀嚼，在口腔中5秒至60秒內(nèi)崩解，借吞咽動力，藥物入胃起效。服藥省事，省去用水送服藥的麻煩，治療及時，效果好；方便部分人群用藥，如老人、兒童、吞咽困難或特殊環(huán)境下的病人用藥。對于本發(fā)明特別優(yōu)選的三七總皂甙口腔崩解片，還特別具有以下優(yōu)點崩解迅速，無沙礫感，無苦味，口感良好，吸收迅速，無刺激性，生物利用度高。圖1高分子材料包裹成的微米級的小顆粒制法流程圖具體實施例方式以下通過實施例，對本發(fā)明作進一步說明。實施例1該法可采用常規(guī)的片劑制藥設備生產(chǎn)并使用壓制工藝制備。生產(chǎn)工藝簡單、無需特殊的生產(chǎn)設備和生產(chǎn)條件，易于規(guī)?；a(chǎn)。具體處方如下三七總皂甙25g甘露醇73g微晶纖維素45g低-取代羥丙基纖維素12g碳酸氫鈉6g枸櫞酸8g硬脂酸鎂2g阿司帕坦2g桔子香精2g共制成1000片制備方法將三七總皂甙、阿司帕坦、桔子香精和甘露醇分別過80目篩后，混合均勻。再按處方量稱取微晶纖維素、低-取代羥丙基纖維素、碳酸氫鈉、枸櫞酸、硬脂酸鎂分別過80目篩，混合均勻。將含有三七總皂甙的藥物與輔料粉末混合過篩，使其混合均勻，壓片即得。制得的口腔崩解片外觀光滑有光澤，崩解迅速在30s內(nèi)迅速崩解，片子硬度檢查2.5～3.0kg，溶出度檢查30min內(nèi)在37℃水中溶出量為90.72％。實施例2三七總皂甙25g甘露醇58g微晶纖維素60g低-取代羥丙基纖維素5g交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮10g碳酸氫鈉5g枸櫞酸6g微粉硅膠1g硬脂酸鎂1g微粉硅膠1g阿司帕坦1g薄荷香精2g共制成1000片制備方法稱取處方量三七總皂甙、阿司帕坦、薄荷香精分別過80目篩后，混合均勻。再分別將其它輔料過80目篩后混勻。將含三七總皂甙的藥物粉末與輔料粉末混勻過篩，用適當?shù)膲毫浩吹谩Ｖ频玫目谇槐澜馄庥^光滑有光澤，崩解迅速在30s內(nèi)崩解，片子硬度2.5～3.0kg，溶出度檢查30min在37℃水介質(zhì)中溶出量為92.91％。實施例3崩解劑選用微晶纖維素和交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮，配比為9∶1；以明膠、甘露醇和阿司帕坦為矯味劑，明膠/甘露醇/阿斯帕坦的配比為0.5∶1∶0.1。以碳酸氫鈉和枸櫞酸為泡騰劑。處方如下三七總皂甙25g甘露醇30g微晶纖維素72g交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮8g碳酸氫鈉8g枸櫞酸10g明膠15g硬脂酸鎂2g微粉硅膠2g阿司帕坦3g共制備1000片制備方法將三七總皂甙與明膠、甘露醇和阿司帕坦分別過60目篩，將明膠溶于適量蒸餾水，加熱使其溶解。在攪拌下將克拉霉素、甘露醇和阿司帕坦加入，置水浴中70～80℃攪拌蒸干，粉碎過篩。將其它輔料分別過80篩后，混合。將含有克拉霉素的藥物粉末與輔料粉末混合均勻。用適當?shù)膲毫χ苯訅浩吹?。制得的口腔崩解片崩解迅?0s內(nèi)迅速崩解，無沙碩感，口感良好。片子硬度在2.5～3.0kg，溶出度檢查30min在37℃水中溶出量為88.28％。實施例4采用流化床包衣法，將藥物包裹成微囊后直接壓片。1.微囊的制備將高分子包衣材料丙烯酸樹脂IV150g溶于2000g95％乙醇中，通過流化床控制進氣溫度為37℃，噴物壓力為0.5Mpa，噴物速度為0.03L/min。將上述包衣材料緩慢噴于經(jīng)過微粉化的藥物(1500g)表面，將藥物包裹。制得微囊。2.壓片制得的微囊與其它輔料混合直接壓片。處方如下三七總皂甙微囊27.5g甘露醇78.5g微晶纖維素62g羧甲基淀粉鈉(CMS-Na)10g碳酸氫鈉8g枸櫞酸8g硬脂酸鎂2g微粉硅膠1g阿司帕坦1g桔子香精2g制備方法將被包裹的三七總皂甙微囊過60目篩。將甘露醇、阿司帕坦、桔子香精分別過80目篩后，與三七總皂甙微囊混合均勻。再將其它輔料微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉(CMS-Na)、碳酸氫鈉、枸櫞酸、硬脂酸鎂、微粉硅膠分別過80目篩，與含有三七總皂甙微囊的甘露醇、阿司帕坦粉末混合，過篩，用適當?shù)膲毫浩吹谩Ｖ频玫男┝咳呖傇磉翱谇槐澜馄庥^光滑有光澤，口感良好，片子硬度為2.5～3.0kg，崩解迅速，在50s內(nèi)全部崩解。溶出度檢查，30min在水中溶出量為85.69％實施例5采用預處理法，即用天然或合成的高分子聚合物(明膠、纖維素、丙烯酸聚合物或乙烯共聚物等)將藥物包裹成微米級小顆粒，以改善藥物的不良味道。本試驗采用單凝聚法用明膠將藥物包裹。具體方法如下稱取乙基纖維素10.0g加入100ml蒸餾水浸泡溶脹，在60℃水浴中溶成膠漿，將三七總皂甙25g溶于明膠溶液中，攪拌均勻。在50℃加入10％的醋酸溶液調(diào)節(jié)PH至3.5～3.8，在中速攪拌下緩慢加入20％的Na2SO4(約25ml)使囊凝聚。加入3倍量的稀釋液(稀釋液溫度為15℃)，使囊沉降。用20％的NaOH調(diào)節(jié)PH至8～9，在15℃以下加入37％甲醛溶液(約15ml)使囊固化。靜置，抽濾，于55℃置真空干燥箱干燥，即得微囊。三七總皂甙微囊35g甘露醇63g微晶纖維素40g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(CCNz)16g枸櫞酸5g碳酸氫鈉5g阿司帕坦2g薄荷香精2g硬脂酸鎂2g共制成1000片制得的口腔崩解片崩解迅速，在50s內(nèi)崩解，無沙碩感，口感良好。片子硬度在2.5～3.0kg，溶出度檢查30min在37℃中性溶液中溶出量為83.56％。實施例61.微囊的制備稱取明膠5.0g加入100ml蒸餾水浸泡溶脹，在70℃水浴中溶成膠漿，將三七總皂甙25g溶于明膠溶液中，攪拌均勻。在50℃加入10％的醋酸溶液調(diào)節(jié)PH至3.5～3.8，在中速攪拌下緩慢加入20％的Na2SO4(20ml)使囊凝聚。加入3倍量的稀釋液(稀釋液溫度為15℃)，使囊沉降。用20％的NaOH調(diào)節(jié)PH至8～9，在15℃以下加入37％甲醛溶液(30ml)使囊固化。靜置，抽濾，于55℃置真空干燥箱干燥，即得微囊。三七總皂甙微囊30g甘露醇76g微晶纖維素36g低-取代羥丙基纖維素12g碳酸氫鈉8g枸櫞酸8g微粉硅膠1g硬脂酸鎂2g阿司帕坦2g共制成1000片2.壓片將被包裹的三七總皂甙微囊過60目篩。將甘露醇、阿司帕坦分別過80目篩后，與三七總皂甙微囊混合均勻。再將其它輔料微晶纖維素、低-取代羥丙基纖維素、碳酸氫鈉、枸櫞酸、硬脂酸鎂分別過80目篩，與含有三七總皂甙微囊的甘露醇、阿司帕坦粉末混合，過篩，用適當?shù)膲毫浩吹?。制得的三七總皂甙口腔崩解片外觀光滑有光澤，口感良好。權利要求1.一種三七總皂甙的口腔崩解片，其特征在于，由生理有效量的三七總皂甙和適合制成口腔崩解片的藥物可接受的載體組成。2.權利要求1的口腔崩解片，其特征在于，所述適合制成口腔崩解片的藥物可接受的載體是高分子材料、填充劑、崩解劑、泡騰劑、潤滑劑和矯味劑。3.權利要求2的口腔崩解片，其特征在于，所述藥物可接受的載體選自明膠，丙烯酸樹脂，乙基纖維素，交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮，羧甲基淀粉鈉，微晶纖維素，低取代羥丙基纖維素，處理瓊脂，枸櫞酸，碳酸氫鈉，甘露醇，樟腦，乳糖，四丁醇，麥芽糖醇，糖精鈉，蛋白糖，蔗糖，薄荷腦，阿斯巴甜，木糖醇，甘露醇，蛋白糖，甜菊苷，蔗糖，山梨醇，維生素C，亞硫酸鈉，亞硫酸氫鈉，焦亞硫酸鹽，硫代硫酸鈉，異VC，硫脲，半胱氨酸，蛋氨酸，硫代乙酸，硫代甘油，叔丁基對羥基茴香醚，二丁甲苯酚，培酸丙酯，生育酚，卵磷脂，十二烷基硫酸鈉，滑石粉，硬脂酸鎂，微粉硅膠，歐巴代II，乙醇，水，阿司帕坦，橘子香精，薄荷香精。4.權利要求2的口腔崩解片，其特征在于，其組成為三七總皂甙10-20％高分子材料1-10％填充劑30-70％崩解劑2-20％泡騰劑2-10％潤滑劑0.01-3％矯味劑0.5-10％5.權利要求4的口腔崩解片，其特征在于，所述高分子材料選自明膠、丙烯酸樹脂、乙基纖維素，填充劑選自微晶纖維素，乳糖，甘露醇，崩解劑選自低取代羥丙基纖維素，交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮，羧甲基淀粉鈉，泡騰劑選自枸櫞酸、碳酸氫鈉，矯味劑選自阿司帕坦、橘子香精、薄荷香精，潤滑劑選自硬脂酸鎂、微粉硅膠。6.權利要求1的口腔崩解片，其特征在于，1000片由以下配方組成，三七總皂甙25g甘露醇58g微晶纖維素60g低-取代羥丙基纖維素5g交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮10g碳酸氫鈉5g枸櫞酸6g微粉硅膠1g硬脂酸鎂1g微粉硅膠1g阿司帕坦1g薄荷香精2g7.權利要求4的口腔崩解片，其特征在于，1000片由以下配方組成，三七總皂甙微囊25g丙烯酸樹脂15g甘露醇78.5g微晶纖維素62g羧甲基淀粉鈉10g碳酸氫鈉8g枸櫞酸8g硬脂酸鎂2g微粉硅膠1g阿司帕坦1g桔子香精2g8.權利要求4的口腔崩解片，其特征在于，1000片由以下配方組成，三七總皂甙25g明膠5g甘露醇76g微晶纖維素36g低-取代羥丙基纖維素12g碳酸氫鈉8g枸櫞酸8g微粉硅膠1g硬脂酸鎂2g阿司帕坦2g9.權利要求4的口腔崩解片的制備方法，其特征在于，將藥物用高分子材料包裹成微囊，微囊與填充劑，崩解劑，泡騰劑，矯味劑，潤滑劑混合，壓片。10.權利要求9的制備方法，其特征在于，微囊的制備經(jīng)過以下步驟將高分子包衣材料丙烯酸樹脂IV150g溶于95％乙醇中，通過流化床將上述溶液緩慢噴于1500g藥物表面，將藥物包裹，制得微囊。全文摘要本發(fā)明涉及三七總皂甙的口腔崩解片及其制備方法，該口腔崩解片由生理有效量的三七總皂甙和適合制成口腔崩解片的藥物可接受的載體組成，所述適合制成口腔崩解片的藥物可接受的載體包括高分子材料、填充劑、崩解劑、泡騰劑、潤滑劑、矯味劑以及其他藥物可接受的適合制成口腔崩解片的載體。文檔編號A61P9/00GK1634096SQ20041007933公開日2005年7月6日申請日期2004年10月1日優(yōu)先權日2004年10月1日發(fā)明者蔡金巧,劉洪林申請人:北京阜康仁生物制藥科技有限公司