專利名稱：治療腦中風(fēng)疾病的藥物制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及到一種由天然植物藥材中提取的有效藥用成分制成的對腦血管疾病有治療作用的藥物及制備方法。
背景技術(shù)：
腦血管疾病是人類三大死因之一，幸存者半數(shù)留有后遺癥，直接威脅著中老年人的健康，而且在當(dāng)今青壯年中腦血管疾病患者也有增加的趨勢。目前腦血管疾病的預(yù)防和治療、中老年人的健身延年、青壯年人腦缺血的保護(hù)已成為社會和醫(yī)學(xué)界廣泛關(guān)注的重要課題，國家也把治療心腦血管病的中成藥新產(chǎn)品、新劑型的發(fā)展放在重要位置。在腦血管疾病的治療方面，從診斷到治療國家藥品監(jiān)督管理局都建立了詳細(xì)的判定標(biāo)準(zhǔn)和指導(dǎo)原則，特別是現(xiàn)代儀器的使用，以及新型藥物的面市，提高了對腦血管疾病的診斷率和治療率。西醫(yī)用藥可歸納為四大類β-阻滯劑、Ca拮抗劑及血管擴(kuò)張藥、利尿藥、抗血栓藥，其中以第二類和第四類發(fā)展較快，如尼莫地平、鏈激酶、尿激酶、tPA、蛇毒酶等。這些產(chǎn)品雖然療效肯定，但價格昂貴，副作用大；中成藥方面，我們國家近年來相繼開發(fā)出了一些中成藥，如丹參、川芎、銀杏注射液、燈盞花素注射液(片)及傳統(tǒng)的補(bǔ)陽還五湯、華佗再造丸等，還有一些具保健和治療作用的如腦血康、腦脈康、消栓口服液等，這些藥雖有一定的療效，但多數(shù)為粗提物或存在諸多不足。目前用于治療腦血管疾病的理想藥物較少，亟待研究。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的旨在提供一種以虎尾草提取物為有效藥用成分制備的治療腦中風(fēng)疾病的藥物制劑。
本發(fā)明的另一目的是提供這種治療腦中風(fēng)疾病的藥物制劑的制備方法。
本發(fā)明所述的治療腦中風(fēng)疾病的藥物制劑由以下成分組成虎尾草提取物和藥用輔料。
本發(fā)明所述的治療腦中風(fēng)疾病的藥物制劑由以下重量百分比的成分組成虎尾草提取物20-60％和余量的藥用輔料。
本發(fā)明所用的原料藥材為虎尾草的帶根全草，所述的虎尾草提取物為總黃酮百分含量為10％-80％的虎尾草醇提取物或水提取物。
所述的藥用輔料是指藥學(xué)領(lǐng)域常規(guī)的藥用輔料。
本提取物所用藥材虎尾草為報(bào)春花科虎尾草Lysimachia barystachys Bung.或矮桃Lysimachia clethroides Duby.In D.C.的帶根全草，采收季節(jié)一般為7-9月份，它對治療中風(fēng)及中風(fēng)引起的偏癱、四肢麻木、口眼歪斜、言語不利等癥有較好的療效，虎尾草經(jīng)植化分析，主要含有黃酮類化合物，初步藥效學(xué)表明，其醇提取物對離體的牛腦動脈條具有顯著的舒張作用，顯著增加家兔頸動脈及腦血流量，對花生四烯酸抗血栓所致急性肺栓塞、呼吸窘迫和死亡有明顯保護(hù)作用。
本發(fā)明藥物的使用量可根據(jù)用藥途徑、患者的年齡、體重、所治療的疾病的類型和嚴(yán)重程度等變化，其日服劑量可以是20～120mg/人·天。本發(fā)明所述的治療腦中風(fēng)病的藥物制劑是按已知方法制成的片劑、薄膜包衣片、口服控釋劑、糖衣片、膠囊劑、軟膠囊劑、顆粒劑、口服液、含服劑、注射劑等。
本發(fā)明所述的治療腦中風(fēng)疾病的藥物制劑的制備方法由以下步驟組成一、取虎尾草藥材清潔后進(jìn)行粗粉碎；二、加入4-12倍量的溶劑熱回流提取或煮提，所述溶劑為10-95％的乙醇或水，回流1-3小時，合并提取液回收溶劑，得流浸膏或浸膏干粉；三、將流浸膏或浸膏干粉與輔料混勻后，制成藥物制劑。
或者一、取虎尾草藥材清潔后進(jìn)行粗粉碎；二、加入4-12倍量的溶劑熱回流提取或煮提，所述溶劑為10-95％的乙醇或水，回流1-3小時，合并提取液回收溶劑；三、回收溶劑后的浸膏加入藥材量的1-4倍量的水，煮沸后冷至室溫，用膜過濾，濾液按藥材量的1-4倍上大孔吸附樹脂柱，依次用1-20％乙醇溶液、30-100％乙醇溶液洗脫；
四、洗脫液回收乙醇后濃縮至比重為60℃時1.30以上后，40℃-90℃真空干燥，粉碎，過篩，即得浸膏粉；五、將浸膏粉與輔料混勻后，制成藥物制劑。
本發(fā)明所述藥物制劑中有效成分提取物的含量測定1.對照品溶液的制備精密稱取120℃干燥至恒重的蘆丁標(biāo)準(zhǔn)品50mg，置于50ml容量瓶中，加甲醇適量，微熱使其溶解，放冷后用甲醇稀釋至刻度，搖勻，精密量取20ml，置100ml容量瓶中，用水稀釋到刻度，搖勻，即得(每1ml含蘆丁0.2mg)。
標(biāo)準(zhǔn)曲線的制備精密量取對照品溶液0.0、1.0、2.0、3.0、4.0、5.0、6.0、7.0、8.0ml置于25ml容量瓶中，各加5％亞硝酸鈉溶液1ml，搖勻后放置6分鐘，加10％硝酸鋁溶液1ml，搖勻，再放6分鐘，加4％氫氧化鈉10ml，分別加水稀釋至刻度，搖勻，放置15-20分鐘，照分光光度法(中國藥典2000版一部附錄V)，用對照品溶液0.0ml樣品作空白，在500nm處測定吸收度，以吸收度為縱坐標(biāo)，濃度為橫坐標(biāo)，繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線。
含量測定精密稱取本品30mg，加60％乙醇溶解，置于100ml容量瓶中，并稀釋至刻度，搖勻過濾；精密吸取續(xù)濾液5ml于25ml容量瓶中，按標(biāo)準(zhǔn)曲線法，制備供試品溶液，在500nm處測定吸收度，由標(biāo)準(zhǔn)曲線讀出供試品中蘆丁含量，計(jì)算，即得總黃酮含量。
2.照高效液相色譜法(《中國藥典》2000版一部附錄VID)色譜條件與系統(tǒng)性試驗(yàn)用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，乙腈—四氫呋喃-0.1％磷酸溶液(14∶2∶84)，檢測波長為350nm，理論塔板數(shù)按金絲桃苷吸收峰計(jì)算應(yīng)不低于3000。
對照品溶液的制備精密稱取金絲桃苷10mg，置于50ml容量瓶中，加甲醇適量，微熱使其溶解，放冷后用甲醇稀釋至刻度，搖勻，即得(每1ml含金絲桃苷0.2mg)。
供試品溶液的制備取本品70mg，精密稱定，用少量甲醇溶解后移至25ml容量瓶中，加甲醇稀釋至刻度，搖勻，濾過，作為供試品溶液。
測定法精密吸取對照品溶液和供試品溶液各10ul，注入液相色譜儀，測定，即得。
本發(fā)明所述藥物制劑的毒理學(xué)研究
毒理學(xué)研究表明，經(jīng)口給予虎尾草提取物的最大耐受劑量分別為大鼠＞7.5g/kg、小鼠＞12.5g/kg.Beale狗按105、210、420mg/kg劑量口服，大鼠按0.35、0.70、1.40g/kg灌胃，連續(xù)6個月，血液學(xué)及生化指標(biāo)未見異常，病理學(xué)檢驗(yàn)也未見異常，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)，與空自組比較無顯著性差異。
本發(fā)明所述藥物制劑的藥效學(xué)研究1.虎尾草提取物對大鼠局灶性腦缺血的影響用電凝法阻斷大鼠腦中動脈，造成局灶性腦缺血模型，觀察虎尾草提取物對局灶性腦缺血的治療作用。結(jié)果表明，與模型組比較，虎尾草提取物組大鼠十二指腸給藥后梗塞灶明顯縮小，腦梗塞后動物的神經(jīng)行為障礙明顯減輕，血漿ET含量明顯降低。表明虎尾草提取物對大鼠局灶性腦缺血有明顯的治療作用。
2.虎尾草提取物對麻醉犬腦血流量的影響以頸內(nèi)動脈血流量為主要觀測指標(biāo)，觀察虎尾草提取物對動物腦血流量的影響。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，虎尾草提取物可明顯增加麻醉犬腦血流量(CBF)，降低腦血管阻力(CVR)；對動脈血壓(SP、DP、MAP)、心率(HR)、心電圖(ECG-II)無明顯影響。
3.虎尾草提取物對大鼠腦缺血再灌注損傷的影響用大鼠腦缺血再灌注損傷模型，觀察虎尾草提取物對大鼠腦含水量及腦組織SOD活力、MDA含量的影響。結(jié)果表明，缺血再灌注后腦含水量明顯升高，腦組織SOD活力明顯降低、MDA含量升高，造成腦組織損傷，通透性增強(qiáng)。十二指腸給予虎尾草提取物后，腦含水量明顯降低，組織SOD活力明顯增強(qiáng)、MDA含量明顯降低，與模型組比較差異顯著(P＜0.05)。表明虎尾草提取物對腦缺血再灌注損傷有保護(hù)作用。
4.虎尾草提取物對家兔血小板聚集的影響采用Born氏比濁法，觀察虎尾草提取物對家兔血小板聚集的影響。試驗(yàn)結(jié)果顯示，家兔連續(xù)7天灌胃給藥，虎尾草提取物明顯降低二磷酸腺苷(ADP)、花生四烯酸(AA)及血小板活化因子(PAF)誘導(dǎo)的家兔血小板聚集率(P＜0.05-0.001)。表明虎尾草提取物具有明顯抑制血小板聚集的作用。
5.虎尾草提取物對大鼠體外血栓形成及血液粘度的影響試驗(yàn)觀察虎尾草提取物對大鼠體外血栓形成及血液粘度的影響。結(jié)果表明大鼠連續(xù)7天灌胃給藥，虎尾草提取物顯著縮短血栓長度((P＜0.01∽0.001)、減輕血栓濕重和干重(P＜0.01∽0.001)；降低切變率100S-1、30S-1、5S-1下的全血粘度(P＜0.05∽0.001)。表明虎尾草提取物具有抑制血栓形成、降低血液粘度的作用。
6.虎尾草提取物對大鼠軟腦膜微循環(huán)的影響通過注射15％高分子右旋糖酐造成大鼠軟腦膜微循環(huán)障礙，觀察虎尾草提取物十二指腸給藥對大鼠微循環(huán)障礙的影響。結(jié)果表明，虎尾草提取物在所觀察10、20、30min的時段內(nèi)均可明顯增加血液流速，改善血液流態(tài)，與模型組比較均有顯著性差異。表明虎尾草提取物具有改善大鼠軟腦膜微循環(huán)障礙的作用。
本發(fā)明所述藥物制劑的一般藥理學(xué)研究1、小鼠經(jīng)口分別給予虎尾草提取物960、480、240mg/kg劑量，對小鼠的精神神經(jīng)系統(tǒng)無明顯影響，與蒸餾水對照組相似(P＞0.05)，其一般行為，瞳孔、姿勢、步態(tài)、流誕、肌顫、自主活動數(shù)及各項(xiàng)觀察指標(biāo)均無任何明顯影響；與閾下催眠劑量戊巴比妥鈉也無協(xié)同作用，其平均入睡時間和睡眠時間與蒸餾水對照組相同(P＞0.05)。
2、貓分別經(jīng)口給予虎尾草提取物288、144、72mg/kg劑量，對貓的心血管及呼吸系統(tǒng)無明顯影響，其平均動脈壓、呼吸頻率、呼吸幅度及心電圖的心率、P波、R波、T波、QRS波群、S-T位移、P-R間期、Q-T間期等各項(xiàng)指標(biāo)均與蒸餾水對照組相似(P＞0.05)。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例11、虎尾草藥材清潔后進(jìn)行粗粉碎；2、取上述粗粉碎藥材，加入40％乙醇熱回流提取二次，每次加8倍量，每次回流2小時，合并一、二次提取液回收乙醇；3、回收乙醇后的浸膏加入藥材量的2倍量的水，煮沸后冷至室溫，用膜過濾，濾液按藥材量的2倍上大孔吸附樹脂柱，依次用水、10％乙醇洗，70％乙醇洗脫；4、洗脫液回收乙醇后濃縮至比重為1.30(60℃)以上后80℃真空干燥，粉碎，過80目篩，即得浸膏粉；
5、浸膏粉收率1.92％，其中總黃酮含量為58.50％，金絲桃苷含量為4.31％，大孔吸附樹脂中有機(jī)溶劑殘留符合新藥審評辦法中有關(guān)樹脂有機(jī)溶劑殘留物的規(guī)定，將上述浸膏粉40％，淀粉30％，維晶纖維素30％混合，置球磨機(jī)中研磨2小時，過120目篩，充分混勻，送檢合格后，分裝填入空膠囊中，即得所需的虎尾草膠囊劑。
實(shí)施例21、虎尾草藥材清潔后進(jìn)行粗粉碎；2、將上述粗粉碎藥材加入60％乙醇熱回流提取二次，每次加10倍量，每次回流2小時，合并一、二次提取液回收乙醇，得浸膏；3、回收乙醇后的浸膏加入藥材量的3倍量的水，煮沸后冷至室溫，用膜過濾，濾液按藥材量的2倍上大孔吸附樹脂柱，依次用水、10％乙醇洗，80％乙醇洗脫；4、洗脫液回收乙醇后濃縮至比重為1.30(60℃)以上后60℃真空干燥，粉碎，過80目篩，即得浸膏粉；5、浸膏粉收率2.08％，其中總黃酮含量為59.36％，金絲桃苷含量為4.28％.大孔吸附樹脂中有機(jī)溶劑殘留符合新藥審評辦法中有關(guān)樹脂殘留物的規(guī)定，將浸膏粉溶入氫化植物油中，兩者的重量比為1∶5，呈均勻的油狀物，然后采用自動旋轉(zhuǎn)軋囊機(jī)或膠丸滴制法，即得所需的虎尾草軟膠囊制劑.。
實(shí)施例31、虎尾草藥材清潔后進(jìn)行粗粉碎；2、稱取上述粗粉碎藥材加入80％乙醇熱回流提取二次，每次加8倍量，每次回流2小時，合并一、二次提取液回收乙醇，得浸膏；3、回收乙醇后的浸膏加入藥材量的4倍量的水，煮沸后冷至室溫，用膜過濾，濾液按藥材量的4倍上大孔吸附樹脂柱，依次用水、10％乙醇洗，95％乙醇洗脫；4、洗脫液回收乙醇后濃縮至比重為1.30(60℃)以上后70℃真空干燥，粉碎，過80目篩，即得浸膏粉；5、浸膏粉收率2.36％，其中總黃酮含量為62.91％，金絲桃苷含量為5.27％.大孔吸附樹脂中有機(jī)溶劑殘留符合新藥審評辦法中有關(guān)樹脂殘留物的規(guī)定，將上述浸膏粉40％，淀粉60％混合，置球磨機(jī)中研磨2小時，過120目篩，充分混勻，經(jīng)干法制?；蛞徊街屏C(jī)制成粒度為40-80目的顆粒，在干顆粒中加入顆粒重量0.5％-1.0％的硬脂酸鎂，混勻整粒后壓制成片，包薄膜衣后，即得所需的虎尾草片劑。
實(shí)施例4按實(shí)施例1的提取方法得浸膏粉，將浸膏粉40％，淀粉30％，維晶纖維素30％混合，置球磨機(jī)中研磨2小時，過120目篩，充分混勻，送檢合格后，分裝填入空膠囊中，即得所需的虎尾草膠囊劑。
實(shí)施例51、虎尾草藥材清潔后進(jìn)行粗粉碎；2、稱取上述粗粉碎藥材加入40％乙醇熱回流提取二次，每次加8倍量，每次回流2小時，合并一、二次提取液回收乙醇，得浸膏；3、回收乙醇后的浸膏加入藥材量的2倍量的水，煮沸后冷至室溫，用膜過濾，濾液按藥材量的3倍上大孔吸附樹脂柱，依次用水、10％乙醇洗，70％乙醇洗脫；4、洗脫液回收乙醇后濃縮至比重為1.25(60℃)流膏后，按流膏與輔料重量比1∶1的比例加入糊精進(jìn)行噴霧干燥制粒，利用浸膏噴霧和流床沸滕的原理使浸膏與輔料混合、制粒、干燥同時完成，即得所需的虎尾草顆粒劑。
實(shí)施例6按實(shí)施例2的提取方法得浸膏粉，取200毫升注射用蒸餾水，加入吐溫-80適量，再加入2克虎尾草浸膏粉料，加熱溶解，過濾、分裝、滅菌，制成每毫升含5毫克總黃酮的虎尾草注射液，分裝于安瓿。
實(shí)施例7按實(shí)施例2的提取方法得浸膏粉，取200毫升注射用蒸餾水，加入20克虎尾草浸膏粉料、2g葡萄糖，加熱溶解，過濾、冷凍干燥，制成每瓶含50毫克總黃酮的虎尾草凍干粉針劑。
實(shí)施例81、虎尾草藥材清潔后進(jìn)行粗粉碎；2、取上述粗粉碎藥材，加入水煮提二次，每次加8倍量，每次回流2小時，合并一、二次提取液；3、提取液冷至室溫后，用膜過濾，濾液按藥材量的2倍上大孔吸附樹脂柱，依次用水、10％乙醇洗，70％乙醇洗脫；4、洗脫液回收乙醇后濃縮至比重為1.30(60℃)以上后80℃真空干燥，粉碎，過80目篩，即得浸膏粉；5、浸膏粉收率3.05％，其中總黃酮含量為48.63％，金絲桃苷含量為3.46％，大孔吸附樹脂中有機(jī)溶劑殘留符合新藥審評辦法中有關(guān)樹脂有機(jī)溶劑殘留物的規(guī)定，將上述浸膏粉40％，淀粉30％，維晶纖維素30％混合，置球磨機(jī)中研磨2小時，過120目篩，充分混勻，送檢合格后，分裝填入空膠囊中，即得所需的虎尾草膠囊劑。
權(quán)利要求
1.一種治療腦中風(fēng)疾病的藥物制劑，其特征在于由以下成分組成虎尾草提取物和藥用輔料。
2.如權(quán)利要求1所述的治療腦中風(fēng)疾病的藥物制劑，其特征在于由以下重量百分比的成分組成虎尾草提取物20-60％和余量的藥用輔料。
3.如權(quán)利要求1和2所述的治療腦中風(fēng)疾病的藥物制劑，其特征在于所述的虎尾草提取物為虎尾草醇提取物或水提取物。
4.如權(quán)利要求1、2、3所述的治療腦中風(fēng)疾病的藥物制劑，其特征在于所述的虎尾草為虎尾草的帶根全草，總黃酮百分含量為10％-80％。
5.如權(quán)利要求1所述的治療腦中風(fēng)疾病的藥物制劑的制備方法，其特征在于由以下步驟組成一、取虎尾草藥材清潔后進(jìn)行粗粉碎；二、加入4-12倍量的溶劑熱回流提取或煮提，所述溶劑為10-95％的乙醇或水，回流1-3小時，合并提取液回收溶劑，得流浸膏或浸膏干粉；三、將流浸膏或浸膏干粉與輔料混勻后，制成藥物制劑。
6.如權(quán)利要求1所述的治療腦中風(fēng)疾病的藥物制劑的制備方法，其特征在于由以下步驟組成一、取虎尾草藥材清潔后進(jìn)行粗粉碎；二、加入4-12倍量的溶劑熱回流提取或煮提，所述溶劑為10％-95％乙醇或水，回流1-3小時，合并提取液回收溶劑；三、回收溶劑后的浸膏加入藥材量的1-4倍量的水，煮沸后冷至室溫，用膜過濾，濾液按藥材量的1-4倍上大孔吸附樹脂柱，依次用1-20％乙醇溶液、30-100％乙醇溶液洗脫；四、洗脫液回收乙醇后濃縮至比重為60℃時1.30以上后，40℃-90℃真空干燥，粉碎，過篩，即得浸膏粉；五、將浸膏粉與輔料混勻后，制成藥物制劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及到一種由天然植物藥材中提取的有效藥用成分制成的對腦血管疾病有治療作用的藥物及制備方法。本發(fā)明所述的治療腦中風(fēng)疾病的藥物制劑由以下成分組成虎尾草提取物和余量的藥用輔料。所述的虎尾草提取物為虎尾草醇提取物或水提取物。本發(fā)明所述制備方法由以下步驟組成一、取虎尾草藥材清潔后進(jìn)行粗粉碎；二、加入4－12倍量的溶劑熱回流提取或煮提，所述溶劑為10－95％的乙醇或水，回流1－3小時，合并提取液回收溶劑，得流浸膏或浸膏干粉；三、將流浸膏或浸膏干粉與輔料混勻后，制成藥物制劑。本發(fā)明所述藥物對治療中風(fēng)及中風(fēng)引起的偏癱、四肢麻木、口眼歪斜、言語不利等癥有較好的療效。
文檔編號A61P9/00GK1772016SQ20041007955
公開日2006年5月17日 申請日期2004年11月11日 優(yōu)先權(quán)日2004年11月11日
發(fā)明者萬近福, 高崇昆, 張立群, 傅悅, 賓燕 申請人:云南白藥集團(tuán)股份有限公司