專利名稱：燈盞花素緩釋微丸及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種燈盞花素藥用劑型，尤其涉及一種燈盞花素緩釋膠囊及其制備方法。
背景技術(shù)：
膠囊中活性成分燈盞花素是從云南特產(chǎn)藥材短葶飛蓬屬植物燈盞細(xì)辛(Erigeron breviscapusvaut，Hand Mazz)中提取精制得到的。經(jīng)藥理實(shí)驗(yàn)和臨床使用證明，該藥具有擴(kuò)張微血管、改善微循環(huán)、降低血液粘稠度、抗血小板凝聚、促進(jìn)纖溶、防栓溶栓、增加組織灌注量、清除自由基、降血糖、降血脂等作用。臨床上用于治療腦血栓，腦出血所致后遺癥癱瘓及顱內(nèi)外傷后遺癥以及冠心病、心絞痛、心肌梗塞、高血脂病、視網(wǎng)膜靜脈阻塞及微循環(huán)障礙。治療預(yù)防這些疾病的燈盞花素的制劑主要分為注射劑和口服劑兩大類。注射劑其特點(diǎn)在于避免藥物“首過效應(yīng)”。對吞咽困難的重癥患者和必須立即控制病情方面必不可少。但對于長期的康復(fù)用藥者，注射劑使用上極為不便，患者不能進(jìn)行自我保健?？诜苿┰诳祻?fù)治療方面比注射劑優(yōu)越?？诜苿┠壳爸饕衅瑒?、顆粒劑、膠囊劑。然而，在目前使用的口服制劑都存在給藥次數(shù)頻繁，患者用藥依從性差，血藥濃度波動大，藥理效應(yīng)隨用藥次數(shù)變化不利于疾病的治療的情況。而本發(fā)明可以克服傳統(tǒng)工藝制備的片劑難溶于水，溶出度差，生物利用度低的缺陷。
微丸是由藥物和輔料組成的微小圓形實(shí)體，大小在幾十至1500μm之間。根據(jù)不同的治療要求，微丸可進(jìn)一步制成片劑、混懸劑或膠囊供口服。從藥效學(xué)角度看，微丸系將一次劑量的藥物均勻分散在千百個微小圓形隔室(mul-ti-unit)內(nèi)。由于藥物與胃腸道表面有較大的接觸面，吸收良好而對局部的刺激性較??；同時微丸與片劑不同，前者基本不受胃排空因素影響，故藥物的吸收速度均勻，個體間生物利用度差異也較小。從制劑學(xué)角度看，微丸有粒徑均勻，流動性好，不易壓碎等優(yōu)點(diǎn)，特別在微丸丸形表面包衣，制成定位、緩釋或控釋制劑，工藝簡易可靠，可避免其他固體制劑如片劑等包衣不均勻，可能引起藥物沖漏(dosedumping)等風(fēng)險(xiǎn)。
微丸的制法多種多樣，國內(nèi)大部分制丸采用包衣鍋制丸工藝，且在制備緩釋微丸時采用的丸芯普遍為親水性材料如糖丸等。但此種丸芯制成的微丸，因長時間在消化液中通常會產(chǎn)生塌崩，從而嚴(yán)重影響釋藥行為。以疏水性材料微晶纖維素(MCC)制丸芯可避免此類問題發(fā)生。國外對于制丸過程的研究，目前主要集中在流化床制丸和擠出滾圓制丸方面，對于離心工藝制丸的報(bào)道較少。

發(fā)明內(nèi)容
本研究采用疏水性材料微晶纖維素和淀粉作為塑形劑和黏合劑，以蒸餾水為濕潤劑，在與藥物混合后，一次性制備微丸，其丸形度和均勻度相當(dāng)于以空白糖芯為丸核制備的載藥微丸，但操作簡單，時間縮短，提高了含藥量。
本發(fā)明還提供了制備上述燈盞花素緩釋膠囊的方法，該方法包括如下步驟1.載藥微丸的制備按配比取燈盞花素原料藥、微晶纖維素、淀粉充分混合后，用水制成軟材，20目篩制粒，顆粒作為微丸的丸核置于旋轉(zhuǎn)床中，調(diào)節(jié)旋轉(zhuǎn)床轉(zhuǎn)速8～26轉(zhuǎn)/分；同時調(diào)節(jié)噴液蠕動泵轉(zhuǎn)速2～8轉(zhuǎn)/分；以噴入蒸餾水進(jìn)一步粘合，放大丸核，氣源壓力0.25兆帕；霧化壓力0.2兆帕；氣密封壓力0.1兆帕；由于粒子磨損或碰撞產(chǎn)生的細(xì)粉被丸核粘附，以及丸核以一定速度隨著容器旋轉(zhuǎn)及丸核間相互磨擦，丸核表面棱角逐個被消除而形成球狀丸芯，此為層積過程，是微丸成長的主要過程。待微丸增長至一定大小后，停止噴液，在此溫度下進(jìn)一步干燥，滾圓。并篩選30目～60目之間的微丸。
2.包衣液的制備按緩釋衣液組成配比取一定量的乙基纖維素及羥丙基甲基纖維素，分別用80％乙醇溶液充分溶脹，在含乙基纖維素的乙醇溶液中，加入熔融的PEG以及鄰苯二酸二乙酯，完全混勻后，再加入羥丙基甲基纖維素乙醇溶液，共配制成含EC3％，HPMC0.3％，PEG4000 0.24％，鄰苯二甲酸二乙酯0.15％的乙醇溶液，作為緩釋衣液備用。
3.包緩釋衣 將微丸置于流化床中，調(diào)節(jié)噴液蠕動泵轉(zhuǎn)速1～2轉(zhuǎn)/分；氣源壓力0.25兆帕；霧化壓力0.2兆帕；氣密封壓力0.1兆帕；熱風(fēng)溫度50～53℃，在上述條件下，于微丸表面噴以包衣液進(jìn)行表面封閉。待包衣增重至4～5％后，停噴。
4.在55～60℃溫度下，繼續(xù)干燥半小時，即得到膜緩釋小丸。
5.過篩，取30目～60目之間的微丸裝于1號膠囊，即為燈盞花素緩釋膠囊。
藥物釋放度主要通過控制微丸半徑、衣層厚度、致孔劑含量來調(diào)節(jié)，按以上條件制備的緩釋微囊在1小時、6小時、12小時的釋放度分別為標(biāo)示量(每粒膠囊含燈盞花素為100mg)的10％～20％；60％～80％；大于85％。
釋放度測定方法1.對照品溶液的配制取野黃芩甙對照品適量，加磷酸鹽緩沖液溶解，制成每1ml含0.103野黃芩苷對照品溶液，備用。
2.釋放度測定時供試品溶液的制備與測定取燈盞花素緩釋顆粒適量，精密稱定，按照溶出度測定一法即轉(zhuǎn)籃法(中國藥典2000版二部附錄)，以磷酸鹽緩沖液(PH＝6.8)600ml為溶劑，轉(zhuǎn)速100轉(zhuǎn)/分鐘，溫度37.2℃，依法操作，分別在1小時、6小時、10小時，各取溶液5ml，微孔濾膜過濾，取續(xù)濾液作為供試品溶液，并同時補(bǔ)充相同溫度、相同體積的磷酸鹽緩沖液。供試品溶液按以下HPLC色譜條件直接進(jìn)樣測定。
3.成品中野黃芩苷含量的測定取同批燈盞花素緩釋顆粒適量，在研缽中充分研細(xì)，取一定量于25ml容量瓶中，精密稱定，加入磷酸鹽緩沖液，超聲30min后，用磷酸鹽緩沖液定容至刻度，配制成0.507mg/ml的樣品溶液，按以下HPLC色譜條件測定燈盞花素緩釋顆粒中所含野黃芩苷的含量，并作為計(jì)算供試品溶液釋放度的基準(zhǔn)值。
4.計(jì)算公式 其中S供試品為供試品溶液的峰面積；S對照品為對照品溶液的峰面積；C對照品為對照品溶液的配制濃度；M為溶出度試驗(yàn)中燈盞花素緩釋顆粒的取量；A成品為制劑成品燈盞花素緩釋顆粒中應(yīng)有的野黃芩苷的含量。
5.HPLC色譜條件高效液相色譜儀系統(tǒng)色譜柱Symmetry C18 5μm流動相四氫呋喃-甲醇-0.2％磷酸(13∶13∶27)檢測波長335nm；流速1.00ml/min；進(jìn)樣量10μl；柱溫30℃。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例1
(1)按大約制備1000粒緩釋膠囊的投料量稱取原料藥燈盞花素124g，微晶纖維素188g，淀粉88g于混合機(jī)中混合。
(2)將燈盞花素、微晶纖維素、淀粉全部置于流化床中，按照操作參數(shù)表參數(shù)，噴入蒸餾水進(jìn)行粘合，待微丸長至一定大小后停噴，并適當(dāng)干燥。過篩，選取30目～60目之間的微丸。
(3)將載藥微丸置于沸騰床中，按照操作參數(shù)表參數(shù)，于載藥微丸表面噴緩釋包衣液進(jìn)行表面封閉。待包衣增重至4～5％后，停噴。在55～60℃溫度下，繼續(xù)干燥半小時，即得膜緩釋小丸。
(4)經(jīng)過篩，取30目～60目之間的微丸裝于1號膠囊，即為燈盞花素緩釋膠囊。
操作參數(shù)表

實(shí)施例2(1)按大約制備1000粒緩釋膠囊的投料量稱取原料藥燈盞花素124g，微晶纖維素216g，淀粉60g于混合機(jī)中混合。
(2)以蒸餾水為潤濕劑制備軟材，過20目篩濕法制粒。將顆粒置于旋轉(zhuǎn)床中，調(diào)節(jié)旋轉(zhuǎn)床轉(zhuǎn)速8～26轉(zhuǎn)/分；按照操作參數(shù)表參數(shù)，噴入蒸餾水進(jìn)行粘合，待微丸長至一定大小后停噴，并適當(dāng)干燥。過篩，選取30目～60目之間的微丸。
(3)將載藥微丸置于沸騰床中，按照操作參數(shù)表參數(shù)，于載藥微丸表面噴緩釋包衣液進(jìn)行表面封閉。待包衣增重至4～5％后，停噴。在55～60℃溫度下，繼續(xù)干燥半小時，即得膜緩釋小丸。
(4)經(jīng)過篩，取30目～60目之間的微丸裝于1號膠囊，即為燈盞花素緩釋膠囊。
操作參數(shù)表

實(shí)施例3(1)按大約制備1000粒緩釋膠囊的投料量稱取原料藥燈盞花素124g，微晶纖維素160g，淀粉116g于混合機(jī)中混合。
(2)以蒸餾水為潤濕劑制備軟材，過20目篩濕法制粒。將顆粒置于旋轉(zhuǎn)床中，調(diào)節(jié)旋轉(zhuǎn)床轉(zhuǎn)速8～26轉(zhuǎn)/分；按照操作參數(shù)表參數(shù)，噴入蒸餾水進(jìn)行粘合，待微丸長至一定大小后停噴，并適當(dāng)干燥。過篩，選取30目～60目之間的微丸。
(3)將載藥微丸置于沸騰床中，按照操作參數(shù)表參數(shù)，于載藥微丸表面噴緩釋包衣液進(jìn)行表面封閉。待包衣增重至4～5％后，停噴。在55～60℃溫度下，繼續(xù)干燥半小時，即得膜緩釋小丸。經(jīng)過篩，取30目～60目之間的微丸裝于1號膠囊，即為燈盞花素緩釋膠囊。
操作參數(shù)表

權(quán)利要求
1.一種燈盞花素緩釋膠囊藥用劑型，其特征在于其填充物包括作為活性成分的燈盞花素、既作粘合劑又作賦型劑的微晶纖維素、淀粉，以及表面封閉用的包衣層，其包衣層由水不溶性材料乙基纖維素和親水性羥丙基甲基纖維素，聚乙二醇4000及增塑劑鄰苯二甲酸二乙酯組成。
2.實(shí)施如權(quán)利要求1所述燈盞花素緩釋膠囊的制備方法，該方法包括以下處方和步驟a處方(1000粒)原料燈盞花素124g輔料微晶纖維素160g 淀粉116g包衣液乙基纖維素16g 聚乙二醇1g羥丙基甲基纖維素2g 80％乙醇適量鄰苯二甲酸二乙酯1gb通過處方配比，以水為潤濕劑，20目篩制粒。將顆粒置于旋轉(zhuǎn)床中，一邊逐漸放大，一邊滾圓至微丸狀，再于沸騰床中用包衣液對小丸進(jìn)行封閉，形成具有緩釋效果的膜控小丸，填裝于1號膠囊。
3.按照權(quán)利要求2所述的制備方法，該方法按如下步驟進(jìn)行(1)按比例稱取原料藥燈盞花素，微晶纖維素，淀粉于混合機(jī)中混合，以蒸餾水為潤濕劑制備軟材，過20目篩制粒。(2)將顆粒置于旋轉(zhuǎn)床中，調(diào)節(jié)旋轉(zhuǎn)床轉(zhuǎn)速8～26轉(zhuǎn)/分；噴液蠕動泵轉(zhuǎn)速2～8轉(zhuǎn)/分；氣源壓力0.25兆帕；霧化壓力0.2兆帕；氣密封壓力0.1兆帕；在此條件下，噴入蒸餾水進(jìn)行粘合，待微丸長至一定大小后停噴，并適當(dāng)干燥。過篩，選取30目～60目之間的微丸作為載藥微丸。(3)將載藥微丸置于沸騰床中，調(diào)節(jié)噴液蠕動泵轉(zhuǎn)速1～2轉(zhuǎn)/分；氣源壓力0.25兆帕；霧化壓力0.2兆帕；氣密封壓力0.1兆帕；熱風(fēng)溫度50～53℃，在此條件下，于載藥微丸表面噴緩釋包衣液進(jìn)行表面封閉。待包衣增重至一定量后，停噴。在55～60℃溫度下，繼續(xù)干燥半小時，即得膜緩釋小丸。(4)經(jīng)過篩，取30目～60目之間的微丸裝于1號膠囊，即為燈盞花素緩釋膠囊。
全文摘要
本發(fā)明涉及了一種以燈盞花素為主要藥用成分的緩釋制劑及制備工藝。本緩釋膠囊包括了載藥包衣微丸。其中制備1000粒緩釋膠囊的原料與輔料的投料量為燈盞花素124g，藥用淀粉116g，微晶纖維素160g，緩釋衣液的配制用量為乙基纖維素(ECRT－20)16g，羥丙基甲基纖維素(HPMCRT－50)2g，聚乙二醇(PEG4000)1g，鄰苯二甲酸二乙酯1g及80％乙醇溶液適量，制備時將燈盞花素粉及其它輔料混合均勻用蒸餾水制軟材，過20目篩制粒，放于旋轉(zhuǎn)床中，噴以濕潤劑——蒸餾水，經(jīng)旋轉(zhuǎn)，滾圓，成丸后，置于流化床中，同時噴以緩釋衣液，制得緩釋微丸，裝于1號空膠囊殼中。使得每粒膠囊含燈盞花素約為100mg，每日服用兩次，每次兩粒。
文檔編號A61K31/7048GK1634104SQ200410079568
公開日2005年7月6日 申請日期2004年11月19日 優(yōu)先權(quán)日2004年11月19日
發(fā)明者王京昆, 任永福, 孫敏, 周瑩, 趙洪偉, 王紅彬 申請人:云南省藥物研究所