專(zhuān)利名稱(chēng)：含新魚(yú)腥草素鈉的非注射藥劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種用于治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物炎癥的非注射藥劑，特別是涉及含新魚(yú)腥草素鈉的非注射藥劑。

背景技術(shù)：
盆腔炎、附件炎、慢性宮頸炎等是臨床上常見(jiàn)婦科炎癥，目前用于治療婦科炎癥的藥物很多。新魚(yú)腥草素鈉是近年來(lái)開(kāi)發(fā)的一種新的消炎藥，與同系物魚(yú)腥草素鈉(Sodium Houttuyfonate，癸酰乙醛的亞硫酸氫鈉加成物)有相似的藥理作用。新魚(yú)腥草素鈉為三白草科植物蕺菜(Houttuynia sulfite)全草揮發(fā)油中一種醛類(lèi)成分的化學(xué)合成物。對(duì)肺炎雙球菌，傷寒桿菌，金黃色葡萄球菌，大腸肝菌及孢子絲菌等有明顯抑制作用。可提高機(jī)體免疫力增強(qiáng)患者白細(xì)胞的吞噬功能，提高血清備解素水平，提高機(jī)體非特異性免疫力。新魚(yú)腥草素鈉的毒性小，試驗(yàn)證明在20組18～20g的實(shí)驗(yàn)小白鼠中(每組5只)，尾靜脈注射本品0.3ml，或腹腔注射1ml，24小時(shí)內(nèi)，未見(jiàn)任何中毒癥狀與死亡現(xiàn)象；還有試驗(yàn)證明，豚鼠實(shí)驗(yàn)40只，20只作對(duì)照試驗(yàn)，按日用量8mg/kg，分2次腹腔注射，連續(xù)給藥30天后處死，給藥動(dòng)物心、肝、腎、肺等組織，均未見(jiàn)有特異性病理病變。
新魚(yú)腥草素鈉英文名為Sodium New Houttuyfonate，簡(jiǎn)稱(chēng)N-Hou，化學(xué)名為十二酰乙醛的亞硫酸氫鈉加成物，分子式為C14H27NaO5S，化學(xué)結(jié)構(gòu)式為
新魚(yú)腥草素鈉是近年來(lái)在我國(guó)上市的一種用于治療盆腔炎、附件炎、慢性宮頸炎等婦科炎癥的藥物，是中草藥提取的有確切療效的成分經(jīng)過(guò)化學(xué)方法合成而得。目前這一藥物以小容量注射液用于盆腔炎、附件炎、慢性宮頸炎等婦科炎癥的治療，并可用于上呼吸道感染、慢性支氣管炎、肺炎等。治療方法是肌內(nèi)注射給藥一次8mg，一日2次；或靜脈滴注給藥一次16～20mg，用5％～10％葡萄糖注射液250～500ml稀釋后緩慢滴注。
目前，新魚(yú)腥草素鈉注射液只能以注射方式用藥，這需要由具有豐富經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)護(hù)人員為患者給藥。由于注射液經(jīng)給藥后分布于全身，炎癥局部藥物濃度并不高，而且可能具有潛在的全身性的副作用，因此注射液在使用方面有一定的局限性。
新魚(yú)腥草素鈉在水中的溶解度小，注射液常加有表面活性劑吐溫-80作為增溶劑，吐溫-80注射使用的安全性常常存在問(wèn)題。而且新魚(yú)腥草素鈉在水中的穩(wěn)定性差，容易分解。為此，目前人們?cè)跒榻鉀Q溶解性和穩(wěn)定性方面做了大量的工作，一個(gè)典型的解決方案是將新魚(yú)腥草素鈉制成冷凍干燥粉針劑，但是，這樣又存在一個(gè)難以解決的問(wèn)題，就是新魚(yú)腥草素鈉具有揮發(fā)性，經(jīng)過(guò)冷凍干燥抽真空的過(guò)程，凍干制品中的新魚(yú)腥草素鈉含量大大降低。
我們?cè)谘芯恐幸馔獾匕l(fā)現(xiàn)，通過(guò)改變用藥途徑，將新魚(yú)腥草素鈉制成片劑、栓劑、膜劑、軟膏劑等非注射藥劑，直接局部用于女性陰道，用于治療婦科炎癥，與注射方式相比，在相同劑量下，局部用藥可以獲得良好的療效，而且產(chǎn)品的穩(wěn)定性良好。這是現(xiàn)有技術(shù)所不能導(dǎo)教的。由此我們可以預(yù)見(jiàn)，新魚(yú)腥草素鈉在經(jīng)人體其他腔道(如尿道、直腸、經(jīng)口、病灶區(qū)直接涂沫等)給藥，不經(jīng)注射給藥，也可以獲得良好的治療效果。這樣，通過(guò)本發(fā)明，解決了新魚(yú)腥草素鈉注射液用藥不方便、穩(wěn)定性差的問(wèn)題。
本發(fā)明的目的是，提供由新魚(yú)腥草素鈉為藥理活性成分制成療效和穩(wěn)定性良好的非注射方式使用的藥劑，用于各類(lèi)炎癥或其他疾病，特別是經(jīng)女性陰道給藥用于治療婦科炎癥。本發(fā)明為新魚(yú)腥草素鈉提供可用于臨床的新的劑型，克服該藥物只能由專(zhuān)業(yè)人員注射給藥的不便，減輕患者的痛苦，使患者在需要時(shí)就可以自行用藥；同時(shí)可以在病癥局部用藥，藥物直接到達(dá)病灶區(qū)，使病灶局部藥物濃度較高，提高療效，降低了藥物的毒副作用。


發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供由新魚(yú)腥草素鈉為藥理活性成分制成的非注射藥劑，以用于盆腔炎、附件炎、慢性宮頸炎等婦科炎癥及其他臨床病癥的治療。
本發(fā)明的技術(shù)方案是，研制由新魚(yú)腥草素鈉為藥理活性成分制成的非注射藥劑，這一非注射的藥劑中含有治療上有效劑量的新魚(yú)腥草素鈉和藥學(xué)上可接受的輔料，制成片劑、栓劑、膜劑或軟膏劑的藥劑形式，供忠者以陰道、或尿道、或直腸、或經(jīng)口、或病灶區(qū)直接涂沫等途徑，經(jīng)非注射方法給藥。
用藥理活性藥物新魚(yú)腥草素鈉制成的非注射藥劑，具體而言，該非注射藥劑可以為泡騰片劑、栓劑、膜劑、軟膏劑的藥劑形式，以臨床使用的單元藥劑的形式包裝。制成的單劑量藥劑每片片劑或每粒栓劑或每格膜劑中含新魚(yú)腥草素鈉2mg～100mg；制成的單劑量或多劑量的軟膏劑中含新魚(yú)腥草素鈉的重量百分比為0.2％～10％。
本發(fā)明非注射藥劑的第一種技術(shù)方案是，由新魚(yú)腥草素鈉為藥理活性成分制成泡騰片劑。具體而言，該泡騰片劑每片含有新魚(yú)腥草素鈉2mg～100mg與酸堿泡騰系統(tǒng)，必要時(shí)還可加入其他藥劑輔料。所述的酸堿泡騰系統(tǒng)包括堿性成分和酸性成分各至少一種。堿性成分選自由鉀、鋰、鈉、鈣、銨、L-賴(lài)氨酸、精氨酸或氨基乙酸鈉生成的碳酸鹽或碳酸氫鹽，優(yōu)選碳酸鈉和碳酸氫鈉，進(jìn)一步優(yōu)選碳酸氫鈉。酸性成分選自枸櫞酸、酒石酸、蘋(píng)果酸、馬來(lái)酸、富馬酸、琥珀酸、乳酸、抗壞血酸、氨基酸、羥基乙酸、己二酸、硼酸、酒石酸氫鉀以及它們的酸酐或水合物或消旋物。酸性成分和堿性成分的摩爾比為(0.1～4)∶1，在有水存在時(shí)酸性成分和堿性成分反應(yīng)產(chǎn)生二氧化碳。按照本領(lǐng)域公知的泡騰片的制備方法壓制成各種形狀的片劑，如(1)將各成分粉碎后直接壓片，(2)或用非水溶液(或低水份量的非水溶液)粘合劑制粒壓片，(3)或?qū)⑺?、堿成分分別制粒后壓片，(4)或用高分子材料(如聚乙二醇6000)將堿性成分或酸性成分包裹后壓制成片。
本發(fā)明非注射藥劑的第二種技術(shù)方案是，由新魚(yú)腥草素鈉為藥理活性成分制成栓劑。具體而言，該非注射藥劑栓劑每粒含有新魚(yú)腥草素鈉2mg～100mg和由至少一種非活性成分組成的栓劑基質(zhì)，必要時(shí)還可加入其他藥劑輔料。所述的組成栓劑基質(zhì)的非活性成分可選自可可豆脂、烏桕脂、香果脂、氫化植物油、8～20碳脂肪酸甘油酯、8～20碳混合脂肪酸甘油酯、8～20碳脂肪酸丙二醇酯、8～20碳混合脂肪酸丙二醇酯、甘油、明膠、甘油明膠、聚乙二醇類(lèi)、聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯類(lèi)、硬脂酸聚烴氧(40)酯(polyoxyl 40 stearate)、泊洛沙姆(poloxamer)中的一種或多種，或者是它們的商品化的形式。其中的聚乙二醇類(lèi)特別包括聚乙二醇400，聚乙二醇1000，聚乙二醇1500，聚乙二醇4000，聚乙二醇6000。其中的泊洛沙姆特別是188型。其中的聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯類(lèi)特別包括吐溫-61、吐溫-80。按照本領(lǐng)域公知的栓劑的制備方法制成各種形狀的栓劑，如(1)冷壓成形法，(2)或熔化模制成形法。
本發(fā)明非注射藥劑的第三種技術(shù)方案是，由新魚(yú)腥草素鈉為藥理活性成分制成膜劑。具體而言，該非注射藥劑膜劑每小格中含有新魚(yú)腥草素鈉2mg～100mg和藥學(xué)上可接受的非活性成分。所述的非活性成分包括至少一種成膜材料，以及至少一種藥學(xué)上可接受的選自增塑劑類(lèi)、表面活性劑類(lèi)、著色劑類(lèi)或填充劑類(lèi)的輔料。所述的成膜材料可選自明膠、膠元、蟲(chóng)膠、阿拉伯膠、瓊脂、海藻酸、玉米朊、纖維素衍生物、聚乙烯胺類(lèi)、聚乙烯氨基縮醛衍生物、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡啶衍生物、乙烯-醋酸乙烯共聚物、聚乙烯醇(如PVA05-88、PVA17-88、PVA17-99)中的一種或多種，其中優(yōu)選聚乙烯醇。所述的增塑劑可選自甘油、山梨醇、苯二甲酸酯類(lèi)。所述的表面活性劑可選自吐溫80、十二烷基硫酸鈉、豆磷脂等。所述的著色劑可選自色素、二氧化鈦等。所述的填充劑可選自碳酸鈣、二氧化硅、淀粉等。按照本領(lǐng)域公知的膜劑的制備方法制成膜劑，如(1)流涎法，(2)或擠出法，(3)或吹塑法，(4)或延壓法。按設(shè)計(jì)劑量將膜劑分切成單元?jiǎng)┝康男「?，包裝。
實(shí)現(xiàn)本發(fā)明非注射藥劑的第四種技術(shù)方案是，由新魚(yú)腥草素鈉為藥理活性成分制成軟膏劑。具體而言，該非注射藥劑軟膏劑，按膏體重量百分比計(jì)算，含有新魚(yú)腥草素鈉0.2％～10％和非活性軟膏劑基質(zhì)組合物。所述的非活性軟膏劑基質(zhì)組合物可選自油脂性軟膏劑基質(zhì)組合物、乳劑型軟膏劑基質(zhì)組合物、水溶性軟膏劑基質(zhì)組合物。所述的油脂性軟膏劑基質(zhì)可以選自凡士林、固體石蠟、液體石蠟、氫化植物油、羊毛脂、蜂蠟、鯨蠟、硅酮中的一種或多種；所述的乳劑型軟膏劑基質(zhì)可以選自水、甘油、丙二醇、山梨醇、硬脂酸、單硬脂酸甘油酯、羊毛脂、司盤(pán)類(lèi)、吐溫類(lèi)、脂肪醇聚氧乙烯醚類(lèi)、烷基酚聚氧乙烯醚類(lèi)、防腐劑、蜂蠟、高級(jí)脂肪醇、脂肪醇硫酸酯類(lèi)、凡士林、白凡士林、液體石蠟、植物油、聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯中的一種或多種；所述的水溶性軟膏劑基質(zhì)可以選自水、甘油、明膠、淀粉、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙二醇類(lèi)(如PEG400、PEG4000等)、聚羧乙烯(如卡波姆934、卡波姆940、卡波姆941)、聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯(如吐溫-80)、交聯(lián)聚丙烯酸鈉(SDB-L-400)、防腐劑中的一種或多種。按照本領(lǐng)域公知的軟膏劑的制備方法制成軟膏劑，如(1)研和法，(2)或熔和法，(3)或乳化法等。按設(shè)計(jì)劑量制成單劑量或多劑量的軟膏劑，包裝。
按照本發(fā)明制備的以新魚(yú)腥草素鈉為藥理活性成分的泡騰片劑、栓劑、膜劑、軟膏劑的性質(zhì)穩(wěn)定，所用藥用輔料均有良好的生理耐受性，無(wú)給藥局部的刺激性，適宜陰道、或尿道、或直腸、或經(jīng)口、或病灶區(qū)直接涂沫等途徑給藥。
按照本發(fā)明制備的以新魚(yú)腥草素鈉為藥理活性成分的泡騰片劑、栓劑、膜劑、軟膏劑可用于盆腔炎、附件炎、慢性宮頸炎等婦科炎癥及其他臨床病癥的治療。泡騰片劑、栓劑、膜劑可直接塞入陰道或尿道或直腸，軟膏劑也可用公知的裝置擠送到相應(yīng)的腔道；泡騰片劑和膜劑還可直接口服用藥；軟膏劑和膜劑還可在病灶區(qū)直接涂沫或用適當(dāng)?shù)谋骋r物貼在病灶區(qū)。因此，與現(xiàn)有的注射劑相比，按照本發(fā)明制備的以新魚(yú)腥草素鈉為藥理活性成分的泡騰片劑、栓劑、膜劑、軟膏劑的優(yōu)越性是顯而易見(jiàn)的。
另外，本發(fā)明方案還在于新魚(yú)腥草素鈉在制備用于治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物炎癥的如上文所述方案的非注射藥劑中的應(yīng)用。從本發(fā)明的非注射藥劑的治療效果和穩(wěn)定性等方面看，這一發(fā)明方案所產(chǎn)生的技術(shù)效果是現(xiàn)有技術(shù)不能導(dǎo)教的。
以本發(fā)明的非注射藥劑新魚(yú)腥草素鈉栓為試驗(yàn)藥物，以市售品新魚(yú)腥草素鈉注射液為對(duì)照藥物，觀(guān)察新魚(yú)腥草素鈉非注射藥劑(栓劑)對(duì)患有宮頸糜爛的病人的療效，試驗(yàn)方法和試驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)具體實(shí)施方式
項(xiàng)下的實(shí)驗(yàn)例1。結(jié)果表明，在相同劑量下，新魚(yú)腥草素鈉以非注射藥劑栓劑給藥治療宮頸糜爛病人的療效與通過(guò)注射方法用藥相比，二者的療效相當(dāng)。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員很容易理解的是，泡騰片劑、栓劑、膜劑、軟膏劑在陰道局部用藥時(shí)療效并不會(huì)有明顯的差別。
本發(fā)明的含新魚(yú)腥草素鈉的非注射藥劑，即泡騰片劑、栓劑、膜劑、軟膏劑，具有良好的穩(wěn)定性。試驗(yàn)方法和試驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)具體實(shí)施方式
項(xiàng)下的實(shí)驗(yàn)例2。結(jié)果表明，本發(fā)明含新魚(yú)腥草素鈉的非注射藥劑，其泡騰片、栓劑、膜劑、軟膏劑具有良好的穩(wěn)定性。
本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是，開(kāi)拓了新魚(yú)腥草素鈉的新劑型和臨床應(yīng)用的新途徑，解決了該品種目前在臨床上僅有水針劑使用這一劑型單一的缺點(diǎn)，制備的含新魚(yú)腥草素鈉的非注射藥劑具有良好的治療效果和穩(wěn)定性，還可以提高病灶區(qū)局部的藥物濃度，降低藥物可能具有的全身性的副作用，使病人可以自己用藥，減少了注射用藥的痛苦和治療費(fèi)用，提高了患者用藥的順從性。

具體實(shí)施例方式 用新魚(yú)腥草素鈉(N-Hou)作為藥理活性物質(zhì)，以下通過(guò)實(shí)施方式進(jìn)一步詳述本發(fā)明，但并非限制本發(fā)明。
實(shí)施例1 (1)由新魚(yú)腥草素鈉制備泡騰片劑處方如下表(每片量)成分處方1處方2 處方3 處方4新魚(yú)腥草素鈉2mg(細(xì)粒)20mg 40mg 100mg碳酸氫鈉400mg(細(xì)粒)80mg 120mg -碳酸鈉-- - 100mg聚乙二醇6000-- - 50mg一水合枸櫞酸100mg(細(xì)粒)- 320mg 450mg富馬酸60mg(細(xì)粒)100mg - -L-酒石酸-350mg - -淀粉-100mg 60mg -微晶纖維素-100mg - -滑石粉6mg8mg - -乳糖-- 280mg 400mg8％淀粉漿-- 適量 -硬脂酸鎂-- 10mg 10mg5％HPMC溶液-- - 適量95％乙醇-適量 - - (2)制備方法 處方1是將各成分混合均勻后直接壓片。
處方2是將除滑石粉外的各成分混合均勻，用95％乙醇濕法制粒干燥后，加入滑石粉混合均勻，壓片。
處方3是以8％淀粉漿為粘合劑，分別制備含碳酸氫鈉的堿顆粒和含枸櫞酸的酸顆粒，其中新魚(yú)腥草素鈉與枸櫞酸制粒，淀粉、乳糖可以各自在堿顆?；蛩犷w粒中制粒，堿顆粒和酸顆粒分別干燥后，加入硬脂酸鎂混合均勻，壓片。
處方4是將PEG6000加熱熔融，加入碳酸鈉，混合均勻，冷卻，粉碎過(guò)篩，得堿包裹物；用5％HPMC溶液將各成分的均勻混合物制粒，干燥，加硬脂酸鎂混合均勻，壓片。
實(shí)施例2 (1)由新魚(yú)腥草素鈉制備栓劑處方如下表(每栓量)成分處方5處方6處方7處方8新魚(yú)腥草素鈉2mg20mg40mg100mg可可豆脂4000mg---氫化植物油-2000mg--甘油--700mg-甘油明膠--1300mg-PEG1000---750mgPEG4000---250mg丙二醇---5mg純化水--適量適量 (2)制備方法 將新魚(yú)腥草素鈉粉碎，過(guò)80～200目篩，備用。
處方5是將基質(zhì)加熱熔化后，加入新魚(yú)腥草素鈉攪拌均勻，于凝固前傾入模具中，稍冷，刮模，冷卻，脫模，即得。
處方6是將新魚(yú)腥草素鈉加入加熱熔化的基質(zhì)中，同處方5的方法制備栓劑，即得。
處方7是將新魚(yú)腥草素鈉加甘油研均，加水適量，再加至加熱熔化的甘油明膠基質(zhì)中，同處方5的方法制備栓劑，即得。
處方8是將新魚(yú)腥草素鈉加至熔化的PEG基質(zhì)中，加入丙二醇，加水適量，同處方5的方法制備栓劑，即得。
上述栓劑還可按本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的其他制備方案制栓。
實(shí)施例3 (1)由新魚(yú)腥草素鈉制備膜劑處方如下表(每格量)成分處方9處方10 處方11處方12新魚(yú)腥草素鈉2mg20mg 80mg100mgPVA05-8810mg45mg -500mgPVA17-88-- 120mg50mg甘油1mg5mg 15mg50mg吐溫-80-5mg 5mg8mg二氧化鈦-- -10mg二氧化硅1mg- --蒸餾水(適量)約0.05ml約0.1ml 約0.8ml約3ml (2)制備方法取PVA、甘油、蒸餾水，攪拌膨脹后在90℃水浴上加熱使溶解，加入新魚(yú)腥草素鈉攪拌使溶解，溶液趁熱經(jīng)80目篩網(wǎng)過(guò)濾，濾液放冷后加入處方量的其他成分，攪拌均勻，靜置，除去藥液中的氣泡，然后在涂膜機(jī)上涂展、干燥，制成厚度為0.01mm～2.5mm均勻藥膜，用適當(dāng)?shù)牟牧?如聚乙烯薄膜)封閉藥膜，經(jīng)測(cè)定含量后劃痕分格，每格內(nèi)含處方量的新魚(yú)腥草素鈉，必要時(shí)用紫外燈滅菌，即得。配制涂膜液時(shí)各主、輔料成分還可以按照公知的涂膜劑的制備方法調(diào)整配藥順序。
實(shí)施例4 (1)由新魚(yú)腥草素鈉制備軟膏劑處方如下表(mg/g)成分處方13處方14處方15新魚(yú)腥草素鈉100mg20mg2mg液體石蠟120mg--固體石蠟適量--羊毛脂120mg--白凡士林加至1g120mg-單硬脂酸甘油酯-100mg-硬脂酸-180mg-尼泊金乙酯-1.5mg1mg月桂醇硫酸鈉-15mg -甘油-100mg 50mg卡波姆940-- 10mg三乙醇胺-- 10mg蒸餾水-加至1g 加至1g (2)制備方法 將新魚(yú)腥草素鈉粉碎，過(guò)80～200目篩，備用。
處方13是將新魚(yú)腥草素鈉加液體石蠟研成糊狀，另將羊毛脂、凡士林、固體石蠟(用量因氣溫變化可作相應(yīng)的調(diào)整)加熱熔化，經(jīng)細(xì)布過(guò)濾，加入新魚(yú)腥草素鈉和液體石蠟的混合物，攪拌至冷凝，用藥劑常用的軟膏管包裝，即得。
處方14是將半量的新魚(yú)腥草素鈉至適量水和甘油中，加熱使溶解，作為水相，余量的新魚(yú)腥草素鈉加至熔化的單硬脂酸甘油酯、硬脂酸、白凡士林油相中攪拌均勻，用月桂醇硫酸鈉作乳化劑按乳化法制成O/W型乳膏劑，包裝，即得。
處方15是將卡波姆940、尼泊金乙酯加至蒸餾水中于80℃水浴上加熱溶解，再加入甘油和新魚(yú)腥草素鈉，攪拌使溶解，冷卻后加入三乙醇胺，攪拌均勻后得透明凝膠狀水溶性軟膏劑，即通常所說(shuō)的凝膠劑，包裝，即得。
實(shí)驗(yàn)例1新魚(yú)腥草素鈉栓治療宮頸糜爛療效觀(guān)察 (1)治療對(duì)象 從婦科病普查中檢出的患輕、中度宮頸糜爛的病人124例。根據(jù)樂(lè)杰主編的《婦產(chǎn)科學(xué)》(第四版，人民衛(wèi)生出版社，北京，1998)中的標(biāo)準(zhǔn)判斷宮頸糜爛程度。其中輕度糜爛81例，中度糜爛43例，患者年齡26-48歲，平均年齡34.2歲。分別將輕度和中度糜爛患者均分為2組，一組使用本發(fā)明的新魚(yú)腥草素鈉栓(處方6，每粒20mg)，另一組使用新魚(yú)腥草素鈉注射液(2ml4mg，廣東永康)。
(2)用藥前檢查 每例患者在婦科病普查時(shí)做宮頸刮片檢查，排除宮頸刮片中已化染色I(xiàn)I級(jí)以上者。用藥前再次做陰道分泌物涂片檢查，排除霉菌、滴蟲(chóng)性陰道炎及陰道清潔度III度以上者。
(3)用藥方法 新魚(yú)腥草素鈉栓組，將藥栓推至陰道深部子宮頸處，每晚1次，每次20mg，連用7天。
新魚(yú)腥草素鈉注射液組，用5％葡萄糖注射液250ml稀釋后靜滴，每天20mg，連用7天。
(4)觀(guān)察及療效判定 病人在末次用藥后第2天，用窺陰器觀(guān)察宮頸糜爛愈合情況。
療效判定標(biāo)準(zhǔn) 治愈子宮頸糜爛面全部消失； 好轉(zhuǎn)子宮頸糜爛面明顯縮小； 無(wú)效治療前后宮糜爛面無(wú)變化。
(5)結(jié)果治療結(jié)果見(jiàn)下表藥物 栓劑 注射液分度輕度中度輕度中度例數(shù)41214022治愈例數(shù)237256百分率56.1％33.3％62.5％27.3％好轉(zhuǎn)例數(shù)1691312百分率39.0％42.9％32.5％54.5％無(wú)效例數(shù)2524百分率4.9％23.8％5％18.2％ 可見(jiàn)，栓劑的總有效率為88.7％，無(wú)效率11.3％。注射液的總有效率為90.3％，無(wú)效率9.7％。二者的療效無(wú)明顯的差別。
實(shí)驗(yàn)例2新魚(yú)腥草素鈉非注射藥劑的穩(wěn)定性考察 (1)試驗(yàn)方法取本發(fā)明的新魚(yú)腥草素鈉的非注射藥劑，即泡騰片(處方2)、栓劑(處方6)、膜劑(處方10)、軟膏劑(處方14)，按含主藥20mg量的制劑分別置于10ml具塞塑料管中，密塞，置40℃的恒溫箱中放置6個(gè)月，分別于0月、1月、2月、3月、6月取樣測(cè)定含量變化情況。
(2)測(cè)定液的配制在規(guī)定時(shí)間取樣品1管，根據(jù)具體劑型的情況，以甲醇、或水、或甲醇-水(70∶30)混合液為溶劑，配制含新魚(yú)腥草素鈉10μg/ml的供試品溶液。另配制含新魚(yú)腥草素鈉10μg/ml的對(duì)照品溶液。
(3)測(cè)定方法照高效液相色譜法(中國(guó)藥典2000年版二部附錄VD)測(cè)定。用辛基硅烷鍵合硅膠為填充劑甲醇-水-四丁基氫氧化銨(70∶30∶0.3)為流動(dòng)相，檢測(cè)波長(zhǎng)為286nm，柱溫為45℃，理論板數(shù)按新魚(yú)腥草素峰計(jì)算應(yīng)不低于2500。精密量取20μl供試品溶液或?qū)φ掌啡芤?，注入液相色譜儀，記錄色譜圖，按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算含量。
(4)測(cè)定結(jié)果以0月的含量為基準(zhǔn)100％，計(jì)算各取樣點(diǎn)的樣品的含量。結(jié)果見(jiàn)下表樣品泡騰片(處方2)栓劑(處方6)膜劑(處方10)軟膏劑(處方14)0月100％100％100％100％1月98.7％100.6％99.7％99.3％2月99.2％98.9％99.1％99.6％3月97.6％99.2％98.4％99.1％6月97.4％98.4％98.6％98.7％ 從表中結(jié)果可見(jiàn)，本發(fā)明含新魚(yú)腥草素鈉的非注射藥劑，其泡騰片、栓劑、膜劑、軟膏劑的穩(wěn)定性良好。
產(chǎn)業(yè)適用性 從上述說(shuō)明書(shū)，特別是實(shí)施例和實(shí)驗(yàn)例的描述可以看出，根據(jù)本發(fā)明，可提供具有藥理活性作用的可用于治療或預(yù)防各類(lèi)炎癥和其他疾病，特別是治療婦科炎癥的新魚(yú)腥草素鈉的穩(wěn)定、方便、有效的以非注射方法的形式使用的藥劑，特別是含新魚(yú)腥草素鈉的泡騰片劑、栓劑、膜劑、軟膏劑。依照本發(fā)明，可以很容易地在工業(yè)生產(chǎn)中制備含新魚(yú)腥草素鈉的非注射藥劑。
權(quán)利要求
1.以新魚(yú)腥草素鈉為藥理活性成分制成的非注射藥劑，其中含有治療上有效劑量的新魚(yú)腥草素鈉和藥學(xué)上可接受的輔料。
2.按權(quán)利要求1的非注射藥劑，其特征在于該非注射藥劑為每片含有新魚(yú)腥草素鈉2mg～100mg與酸堿泡騰系統(tǒng)制成的泡騰片劑。
3.按權(quán)利要求2的非注射藥劑，所述的酸堿泡騰系統(tǒng)包括
(a)至少一種選自由鉀、鋰、鈉、鈣、銨、L-賴(lài)氨酸、精氨酸或氨基乙酸鈉生成的碳酸鹽或碳酸氫鹽的堿性成分和
(b)至少一種選自枸櫞酸、酒石酸、蘋(píng)果酸、馬來(lái)酸、富馬酸、琥珀酸、乳酸、抗壞血酸、氨基酸、羥基乙酸、己二酸、硼酸、酒石酸氫鉀以及它們的酸酐或水合物或消旋物的酸性成分。
4.按權(quán)利要求1的非注射藥劑，其特征在于該非注射藥劑為每粒含有新魚(yú)腥草素鈉2mg～100mg和由非活性成分組成的栓劑基質(zhì)制成的栓劑。
5.按權(quán)利要求4的非注射藥劑，所述的組成栓劑基質(zhì)的非活性成分可選自可可豆脂、烏桕脂、香果脂、氫化植物油、8～20碳脂肪酸甘油酯、8～20碳混合脂肪酸甘油酯、8～20碳脂肪酸丙二醇酯、8～20碳混合脂肪酸丙二醇酯、甘油、明膠、甘油明膠、聚乙二醇類(lèi)、聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯類(lèi)、硬脂酸聚烴氧(40)酯、泊洛沙姆或它們的商品化的形式中的一種或多種。
6.按權(quán)利要求1的非注射藥劑，其特征在于該非注射藥劑為每片含有新魚(yú)腥草素鈉2mg～100mg和藥學(xué)上可接受的非活性成分制成的膜劑。
7.按權(quán)利要求6的非注射藥劑，所述的非活性成分包括
(a)至少一種選自明膠、膠元、蟲(chóng)膠、阿拉伯膠、瓊脂、海藻酸、玉米朊、纖維素衍生物、聚乙烯胺類(lèi)、聚乙烯氨基縮醛衍生物、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡啶衍生物、乙烯-醋酸乙烯共聚物、聚乙烯醇的成膜材料，和
(b)至少一種藥學(xué)上可接受的選自增塑劑類(lèi)、表面活性劑類(lèi)、著色劑類(lèi)或填充劑類(lèi)的輔料。
8.按權(quán)利要求1的非注射藥劑，其特征在于該非注射藥劑為以膏體重量百分比計(jì)含有新魚(yú)腥草素鈉0.2％～10％和非活性軟膏劑基質(zhì)組合物制成的軟膏劑。
9.按權(quán)利要求8的非注射藥劑，所述的非活性軟膏劑基質(zhì)組合物可選自油脂性軟膏劑基質(zhì)組合物、乳劑型軟膏劑基質(zhì)組合物、水溶性軟膏劑基質(zhì)組合物。
10.新魚(yú)腥草素鈉在制備用于治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物炎癥的如權(quán)利要求1～9任意一項(xiàng)所述的非注射藥劑中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明提供由新魚(yú)腥草素鈉為藥理活性成分制成的非注射藥劑，用于治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物炎癥及其他臨床病癥，這一非注射藥劑由治療上有效劑量的新魚(yú)腥草素鈉和非活性輔料組成，制成泡騰片劑、栓劑、膜劑或軟膏劑的藥劑形式，供患者以陰道、或尿道、或直腸、或經(jīng)口、或病灶區(qū)直接涂沫等途徑，經(jīng)非注射方法給藥。本發(fā)明解決了目前臨床應(yīng)用中僅有單一的注射劑型及該劑型穩(wěn)定性較差的局限，制成的非注射藥劑具有良好的療效和穩(wěn)定性。
文檔編號(hào)A61K9/46GK1615834SQ200410080478
公開(kāi)日2005年5月18日 申請(qǐng)日期2004年10月11日 優(yōu)先權(quán)日2003年10月16日
發(fā)明者晏四平, 周華英 申請(qǐng)人:晏四平