專利名稱：薄荷素油滴丸的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種用于慢性結(jié)石性膽囊炎，慢性膽囊炎及膽結(jié)石肝膽郁結(jié)，濕熱胃滯等疾病的治療藥物，特別涉及以薄荷素油為藥物活性成分的藥物組合物口服制劑。
背景技術(shù)：
在我國(guó)，膽囊結(jié)石已經(jīng)成為常見病、多發(fā)病，因而已引起人們的廣泛關(guān)注。據(jù)統(tǒng)計(jì)，80年代膽囊結(jié)石占全國(guó)膽石病的52.8％，到了90年代，已上升至79.9％。膽囊結(jié)石已成為常見病、多發(fā)病，困擾著千家萬戶[1]。膽囊結(jié)石與慢性膽囊炎往往同時(shí)存在，而且兩者?？苫橐蚬?。據(jù)統(tǒng)計(jì)，慢性膽囊炎患者95％以上的合并有膽囊結(jié)石。膽囊結(jié)石在世界范圍內(nèi)都是一種常見、多發(fā)的疾病，65歲以上人群中發(fā)病率可達(dá)6.5％，女性尤為多發(fā)。近年來，隨著生活水平的提高，我國(guó)膽囊結(jié)石的發(fā)病率也在逐年增加，大城市更為明顯。
根據(jù)有關(guān)資料表明，目前對(duì)于膽結(jié)石之類的疾病主要還是以手術(shù)治療的辦法為主，但是也有相當(dāng)一部分人由于各種各樣的原因，不愿意或者不能接受手術(shù)治療而采取保守的排石治療。
上世紀(jì)50年代以來，經(jīng)過臨床中西醫(yī)醫(yī)師的共同努力，已初步建立起較為完整的膽囊結(jié)石中西醫(yī)綜合治療體系，它包括保留膽囊的碎石、排石、溶石與取石以及膽囊切除術(shù)，即“碎排溶切取”治療體系。實(shí)踐證明這一體系中的各種方法均有相應(yīng)的適應(yīng)證，也存在著各自的利弊，只有對(duì)之正確地選擇應(yīng)用以及加以科學(xué)地發(fā)展提高，才能使之成熟，提高膽囊結(jié)石的近遠(yuǎn)期治療效果[2]。
1.薄荷油是近年來才有了用于治療結(jié)石性膽囊炎的報(bào)道，薄荷油中含有檸檬烯等有效成分，可溶解混合結(jié)石中的膽固醇層。該液一固多相反應(yīng)的反應(yīng)速率與固體表面分子能量的高低有關(guān)，分子能量越高，單位時(shí)間內(nèi)有效碰撞次數(shù)越多，反應(yīng)速率越快。因固體表面棱角和邊界處的分子能量低于其它表面處的分子能量。致使棱角、邊界處膽固醇被溶解的速率低于表面膽固醇溶解的速率，結(jié)果使溶解殘石棱角分明，表面呈凹形[3]。
2.薄荷油系唇形科植物薄荷的揮發(fā)油，油中主要含L-薄荷腦(即薄荷醇)77％～87％，其次為L(zhǎng)-薄荷酮約8％～12％及薄荷酯類。薄荷醇或薄荷酮260μmol/kg(約40mg/kg)給大鼠口服，有較強(qiáng)的利膽作用，給薄荷醇3h～4h后，膽汁排除量約增加4倍，隨后作用減弱；薄荷酮作用相似，但較持久，給藥5h后，膽汁排除量增加50％～100％。薄荷的丙酮干浸膏或50％甲醇干浸膏(有效成分為薄荷醇)50mg/kg十二指腸給藥，對(duì)麻醉大鼠有顯著的利膽作用，給藥后0.5h～1h，作用達(dá)高峰，膽汁排除量約為對(duì)照組的2～4倍[4]。
目前以薄荷油為主要成分用于治療膽結(jié)石的口服藥物有膽舒膠囊，膽舒膠囊是根據(jù)疏肝利膽、理氣止痛的中醫(yī)理論研制而成的一種膠囊劑，由天然植物分離的薄荷腦(menthol)、薄荷酮(menthone)等組成，臨床上對(duì)膽囊炎、膽石癥有較好的療效[5]。國(guó)家藥品試行標(biāo)準(zhǔn)WS-10700(ZD-0770)-2002號(hào)收載的膽舒膠囊有如下說明處方薄荷素油100g，淀粉350g，制成1000粒；功能主治舒肝理氣，利膽。主要用于慢性結(jié)石性膽囊炎，慢性膽囊炎及膽結(jié)石肝膽郁結(jié)，濕熱胃滯證。
然而，由于制備技術(shù)等原因，大多數(shù)藥物的口服制劑服用后均存在著溶散時(shí)限長(zhǎng)、溶出度低、吸收較差、肝腸首過效應(yīng)和生物利用度較低等問題，從而影響藥效的發(fā)揮，也直接影響著治療效果。
另外，常規(guī)的膠囊等劑型，在制備過程中會(huì)產(chǎn)生較大的粉塵污染，一定程度上會(huì)對(duì)工作人員的身體造成危害，同時(shí)也會(huì)給環(huán)境造成一定污染。
再者，滴丸的生產(chǎn)工藝簡(jiǎn)單，生產(chǎn)成本較低，據(jù)測(cè)算通常在膠囊劑的50％左右，可以使患者的用藥成本大大降低，有利于提高廣大患者的就醫(yī)能力，也有利于提高社會(huì)的總體健康水平。
可見滴丸作為一種新的藥物制劑，可以在很大程度上克服常規(guī)口服制劑所具有的種種缺陷。據(jù)查國(guó)內(nèi)至今還未有任何正式獲得批準(zhǔn)的薄荷油素滴丸的生產(chǎn)商，也未發(fā)現(xiàn)有關(guān)薄荷素油滴丸生產(chǎn)技術(shù)的任何報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的，在于補(bǔ)充現(xiàn)有用于治療膽囊疾病藥物制劑之不足，向廣大患者和醫(yī)務(wù)工作者提供一種生物利用度高，快速釋藥，快速顯效，毒副作用更小，且生產(chǎn)無污染，生產(chǎn)成本更低的藥物組合物口服制劑薄荷素油滴丸。
本發(fā)明所述及的薄荷素油滴丸以薄荷素油為藥物活性成分，與作為基質(zhì)的非離子表面活性劑相混合、制備而成。采用以下技術(shù)方案進(jìn)行制備，即可得到本發(fā)明所涉及的薄荷素油滴丸[配方]1.薄荷素油——采用市售的成品薄荷素油(如杭州西湖香精香料有限公司的產(chǎn)品)，其藥物活性成分主要有L-薄荷腦(即薄荷醇)，L-薄荷酮，以及薄荷酯類構(gòu)成，其鑒別方法詳見生產(chǎn)廠家的有關(guān)標(biāo)準(zhǔn)；2.基質(zhì)——聚乙二醇2000～20000、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、硬脂酸聚烴氧40酯、蟲膠、聚氧乙烯單硬脂酸脂、聚醚、羧甲基淀粉鈉、十二烷基硫酸鈉等可藥用載體其中的一種或兩種以上的混合物；3.配比(以g或kg為單位，按照重量份計(jì))，薄荷素油∶基質(zhì)＝1∶1～1∶5。
1.按照配方所給出的比例，準(zhǔn)確稱取各藥物原料和基質(zhì)，將所稱取的基質(zhì)置于加熱容器內(nèi)邊攪拌邊加熱，待完全熔融，再加入薄荷素油并充分?jǐn)嚢杈鶆颍玫胶斜『伤赜秃突|(zhì)的藥物組合物混合液；2.采用自制的或通用的滴丸機(jī)(如北京長(zhǎng)征天民高科技有限公司生產(chǎn)的TZDW-1型滴丸機(jī))，并調(diào)整滴丸機(jī)的溫度控制系統(tǒng)，使滴丸機(jī)的滴頭溫度加熱并保持在(50～90)℃，冷凝劑的溫度冷卻并保持在(40～-5)℃；3.待滴丸機(jī)滴頭和冷凝柱內(nèi)冷凝劑的溫度分別穩(wěn)定處于以上第2步所要求的溫度狀態(tài)時(shí)，將含有薄荷素油和基質(zhì)的藥物組合物混合液置于滴丸機(jī)的滴頭儲(chǔ)料桶內(nèi)，以適當(dāng)?shù)乃俣韧ㄟ^滴頭滴入冷凝劑中。
冷凝劑可以是液體石蠟、甲基硅油、植物油中的任意一種；4.由滴丸機(jī)出口將收縮成型的滴丸取出，去掉表面冷凝劑，干燥即得。
有益效果目前以薄荷油為主要成分用于治療膽結(jié)石的口服藥物有膽舒膠囊，膽舒膠囊是根據(jù)疏肝利膽、理氣止痛的中醫(yī)理論研制而成的一種膠囊劑，由天然植物分離的薄荷腦(menthol)、薄荷酮(menthone)等組成，臨床上對(duì)膽囊炎、膽石癥有較好的療效[5]。國(guó)家藥品試行標(biāo)準(zhǔn)WS-10700(ZD-0770)-2002號(hào)收載的膽舒膠囊有如下說明處方薄荷素油100g，淀粉350g，制成1000粒；功能主治舒肝理氣，利膽。主要用于慢性結(jié)石性膽囊炎，慢性膽囊炎及膽結(jié)石肝膽郁結(jié)，濕熱胃滯證。
然而，由于制備技術(shù)等原因，大多數(shù)藥物的口服制劑服用后均存在著溶散時(shí)限長(zhǎng)、溶出度低、吸收較差、肝腸首過效應(yīng)和生物利用度較低等問題，從而影響藥效的發(fā)揮，也直接影響著治療效果。
另外，常規(guī)的膠囊等劑型，在制備過程中會(huì)產(chǎn)生較大的粉塵污染，一定程度上會(huì)對(duì)工作人員的身體造成危害，同時(shí)也會(huì)給環(huán)境造成一定污染。
再者，滴丸的生產(chǎn)工藝簡(jiǎn)單，生產(chǎn)成本較低，據(jù)測(cè)算通常在膠囊劑的50％左右，可以使患者的用藥成本大大降低，有利于提高廣大患者的就醫(yī)能力，也有利于提高社會(huì)的總體健康水平。
本發(fā)明所涉及的薄荷素油滴丸與其膠囊劑相比，具有以下有益效果1.本發(fā)明所涉及的薄荷素油滴丸，利用表面活性劑為基質(zhì)，與含有藥物活性成分的薄荷素油一起制成固體分散劑，使藥物呈分子、膠體或微晶狀態(tài)分散于基質(zhì)中，藥物的總表面積增大，且基質(zhì)為親水性，對(duì)藥物具有潤(rùn)濕作用，能使藥物迅速溶散成微?；蛉芤?，因而使藥物的溶解和吸收加快。從而提高了生物利用度，發(fā)揮高效、速效作用等。
與傳統(tǒng)口服制劑的給藥方式相比，存在著本質(zhì)區(qū)別。用固體分散技術(shù)制備的滴丸，可采用口服和舌下給藥，能使藥物有效成分與粘膜表面充分接觸，通過粘膜上皮細(xì)胞吸收，直接進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)。由于不經(jīng)胃腸道和肝臟而直接進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)，有效地避免了首過效應(yīng)，也避免了胃腸道刺激癥狀，從而具有起效迅速，生物利用度高，副作用小，用藥方便等特點(diǎn)。
2.本發(fā)明所涉及的薄荷素油滴丸，與唾液接觸即迅速溶化，并由口腔黏膜吸收，不僅起效快，而且不受進(jìn)食的影響，即飯前飯后均可含化服用。
3.制備滴丸的生產(chǎn)工藝、設(shè)備簡(jiǎn)單，操作方便，自動(dòng)化程度高，勞動(dòng)強(qiáng)度低，生產(chǎn)效率高。同時(shí)生產(chǎn)車間無粉塵，也有利于勞動(dòng)保護(hù)和環(huán)保。
制備滴丸需要采用高科技手段和設(shè)備，藥物活性成分在基質(zhì)中分散均勻，劑量準(zhǔn)確，丸重差異較片劑小，生產(chǎn)成本在同品種片劑的50％左右。
4.本發(fā)明所涉及的薄荷素油滴丸把藥物活性成分與熔融的基質(zhì)相混合，滴入不相混溶的冷凝液中制成。因此，藥物的穩(wěn)定性高，不易水解、氧化，且操作是在液態(tài)下進(jìn)行，無粉塵污染，不易受晶型的影響，從而保證了藥品的質(zhì)量，增加了穩(wěn)定性。
綜上所述，使本發(fā)明所涉及的薄荷素油滴丸具有三效(速效、高效、長(zhǎng)效)、三小(服用劑量小、毒性小、副作用小)、五方便(生產(chǎn)方便、貯存方便、運(yùn)輸方便、攜帶方便、使用方便)的優(yōu)點(diǎn)。
具體實(shí)施例方式
現(xiàn)就本發(fā)明所述的薄荷素油滴丸的制備方法，以三組具體實(shí)施例試驗(yàn)來作進(jìn)一步描述。
1.薄荷素油——采用杭州西湖香精香料有限公司的成品薄荷素油；2.基質(zhì)——聚乙二醇2000、4000、6000、8000、10000、2000、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、硬脂酸聚烴氧40酯、蟲膠、聚氧乙烯單硬脂酸脂、聚醚、羧甲基淀粉鈉、十二烷基硫酸鈉等可藥用載體；3.配比(以g或kg為單位，按照重量份計(jì))，薄荷素油∶基質(zhì)＝1∶(1～5)；[試驗(yàn)結(jié)果]試驗(yàn)1為了觀察薄荷素油與不同基質(zhì)在1∶1的配比時(shí)所構(gòu)成藥物組合物的質(zhì)量差異，以薄荷素油為活性藥物成分，分別以聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、聚乙二醇10000、聚乙二醇20000、硬脂酸、硬脂酸鈉、硬脂酸聚烴氧40酯、甘油明膠、蟲膠、聚氧乙烯單硬脂酸脂、聚醚、羧甲基淀粉鈉、十二烷基硫酸鈉等可藥用載體作為基質(zhì)，薄荷素油與各基質(zhì)的比例為1∶1。采用自制的滴丸機(jī)，按照制備方法中規(guī)定的步驟進(jìn)行制備，可得到15個(gè)薄荷素油與不同基質(zhì)所構(gòu)成的藥物組合物實(shí)驗(yàn)，并得到15組不同的實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表1。
試驗(yàn)2為了觀察薄荷素油與不同基質(zhì)在1∶2的配比時(shí)所構(gòu)成藥物組合物的質(zhì)量差異，以薄荷素油為活性藥物成分，分別以聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、聚乙二醇10000、聚乙二醇20000、硬脂酸、硬脂酸鈉、硬脂酸聚烴氧40酯、甘油明膠、蟲膠、聚氧乙烯單硬脂酸脂、聚醚、羧甲基淀粉鈉、十二烷基硫酸鈉等可藥用載體作為基質(zhì)，薄荷素油與各基質(zhì)的比例為1∶1。采用自制的滴丸機(jī)，按照制備方法中規(guī)定的步驟進(jìn)行制備，可得到15個(gè)薄荷素油與不同基質(zhì)所構(gòu)成的藥物組合物實(shí)驗(yàn)，并得到15組不同的實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表2。
試驗(yàn)3為了觀察薄荷素油與不同基質(zhì)在1∶5的配比時(shí)所構(gòu)成藥物組合物的質(zhì)量差異，以薄荷素油為活性藥物成分，分別以聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、聚乙二醇10000、聚乙二醇20000、硬脂酸、硬脂酸鈉、硬脂酸聚烴氧40酯、甘油明膠、蟲膠、聚氧乙烯單硬脂酸脂、聚醚、羧甲基淀粉鈉、十二烷基硫酸鈉等可藥用載體作為基質(zhì)，薄荷素油與各基質(zhì)的比例為1∶5。采用自制的滴丸機(jī)，按照制備方法中規(guī)定的步驟進(jìn)行制備，可得到15個(gè)薄荷素油與不同基質(zhì)所構(gòu)成的藥物組合物實(shí)驗(yàn)，并得到15組不同的實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表3。
部分參考資料如下1.王炳生.膽囊結(jié)石的治療要規(guī)范化.中華普通外科雜志2000年10月第15卷第10期；2.朱培庭，張靜.膽囊炎、膽囊結(jié)石的中西醫(yī)結(jié)合治療.肝膽胰外科雜志第14卷第1期([中圖分類號(hào)]R575.6，[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]C，[文章編號(hào)]1007-1954(2002)01-0002-02)；3.田青平，董紅偉.混合型結(jié)石在純的薄荷油中的溶石研究.山西醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)2000，31(1)；4.陳光亮，佘玉寶，李冬梅.中國(guó)中醫(yī)藥信息雜志.2000年第7卷第2期P.33-34；5.陳光亮，姚道云，汪遠(yuǎn)金，佘玉寶，范峰.膽舒膠囊主要藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)研究.中國(guó)中醫(yī)藥科技2001年第8卷2期表1薄荷素油與不同基質(zhì)的組合實(shí)驗(yàn)(1∶1)

由表1的結(jié)果可以看到當(dāng)薄荷素油∶基質(zhì)＝1∶1時(shí)，圓整率、丸重差異和硬度等指標(biāo)均不理想，而溶散時(shí)限所受影響不明顯。
表2 薄荷素油與不同基質(zhì)的組合實(shí)驗(yàn)(1∶2)

由表2的結(jié)果可以看到當(dāng)薄荷素油∶基質(zhì)＝1∶2時(shí)，部分圓整率、丸重差異和硬度等指標(biāo)趨于理想，而溶散時(shí)限所受影響不明顯。
表3 薄荷素油與不同基質(zhì)的組合實(shí)驗(yàn)(1∶5)

由表3的結(jié)果可以看到當(dāng)薄荷素油∶基質(zhì)＝1∶5時(shí)，大部分圓整率、丸重差異和硬度等指標(biāo)趨于理想，而部分溶散時(shí)限受到一定影響。
(注附表中的硬度表示方法，采用將滴丸置于玻璃板上，用手指按之，觀察其形態(tài)變化?！?”表示輕按即變形，“++”表示用力按之變形，“+++”表示按之不變形。)
權(quán)利要求
1.一種用于治療結(jié)石類膽囊炎的薄荷素油滴丸，由含有藥物活性成分的薄荷素油與基質(zhì)組成，其中1.1薄荷素油——市售的成品薄荷素油，其藥物活性成分主要有L-薄荷腦，又稱薄荷醇，L-薄荷酮，以及薄荷酯類等；1.2基質(zhì)——聚乙二醇2000～20000、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、硬脂酸聚烴氧40酯、蟲膠、聚氧乙烯單硬脂酸脂、聚醚、羧甲基淀粉鈉、十二烷基硫酸鈉等可藥用載體其中的一種或兩種以上的混合物；1.3配比——薄荷素油∶基質(zhì)＝1∶1～1∶5。
2.如權(quán)利要求1所述的薄荷素油滴丸，其特征在于所述基質(zhì)是聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、聚乙二醇10000、聚乙二醇20000。
3.如權(quán)利要求1所述的薄荷素油滴丸，其特征在于所述基質(zhì)是硬脂酸聚烴氧40酯、羧甲基淀粉鈉、十二烷基硫酸鈉。
4.如權(quán)利要求1所述的薄荷素油滴丸，其特征在于所述基質(zhì)是硬脂酸聚烴氧40酯、羧甲基淀粉鈉、十二烷基硫酸鈉、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、聚乙二醇10000、聚乙二醇20000等可藥用載體中兩種或兩種以上的混合物。
5.如權(quán)利要求1～4所述的任何一種薄荷素油滴丸，其特征在于所述薄荷素油與基質(zhì)的比例為1∶1～1∶3。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種用于治療結(jié)石性膽囊炎的藥物組合物，特別涉及以薄荷素油為藥物活性成分的藥物組合物口服制劑。本發(fā)明的目的，在于補(bǔ)充現(xiàn)有用于治療膽囊疾病藥物制劑之不足，向廣大患者和醫(yī)務(wù)工作者提供一種生物利用度高，快速釋藥，快速顯效，毒副作用更小，且生產(chǎn)無污染，生產(chǎn)成本更低的藥物組合物口服制劑薄荷素油滴丸。本發(fā)明所述及的薄荷素油滴丸以薄荷素油為藥物活性成分，與作為基質(zhì)的非離子表面活性劑相混合、制備而成。
文檔編號(hào)A61K9/20GK1616063SQ20041008051
公開日2005年5月18日 申請(qǐng)日期2004年9月30日 優(yōu)先權(quán)日2004年9月30日
發(fā)明者王錦剛, 戴忠 申請(qǐng)人:北京科信必成醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司