專利名稱：穿心蓮內(nèi)酯軟膠囊制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是一種穿心蓮內(nèi)酯軟膠囊制劑及其制備方法，屬于中藥的技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
穿心蓮是一種清熱解毒、涼血消腫的常用中藥，用于治療感冒發(fā)熱、口舌生瘡、泄瀉痢疾、毒蛇咬傷等疾病有明顯療效，還可用于抗腫瘤、免疫調(diào)節(jié)、抗心肌缺血、保肝利膽。穿心蓮中含有性味苦烈的成分穿心蓮內(nèi)酯。目前，穿心蓮內(nèi)酯藥物為糖衣片劑、膠囊劑等，片劑由于壓片工藝使得藥物在胃腸道內(nèi)崩解速度減慢，在體內(nèi)達(dá)到有效血藥濃度的時(shí)間延長；而膠囊劑的內(nèi)容物又容易粘結(jié)，導(dǎo)致產(chǎn)品質(zhì)量的穩(wěn)定性難以保證；由于穿心蓮內(nèi)酯具有濃郁的苦味，在水中溶解度小，又不易制成口服液等其它劑型；為了掩蓋穿心蓮內(nèi)酯的不良?xì)馕?，改善因溶解度小?dǎo)致的生物利用度低的問題，許多研究者都考慮將其制備成軟膠囊，如中國專利公報(bào)公開的專利申請?zhí)枮椤?3141925.9”，名稱為“穿心蓮內(nèi)酯軟膠囊制劑及其制備方法”的專利申請，以及專利申請?zhí)枮椤?00310105805.4”，名稱為“一種穿心蓮內(nèi)酯軟膠囊及其制備方法”的專利申請都試圖用常規(guī)的軟膠囊制備技術(shù)解決穿心蓮內(nèi)酯的問題，雖然選擇軟膠囊的劑型可以掩蓋穿心蓮內(nèi)酯進(jìn)入口腔時(shí)的不良?xì)馕叮菬o法掩蓋從胃中返回到口腔中的異味，患者服用時(shí)口感不佳；而且軟膠囊劑能否改善難溶藥物在體內(nèi)的吸收、產(chǎn)生較好的生物利用度，取決于口服后能否及時(shí)崩解，其囊膜多以一定比例的明膠、甘油和水等組成，其主要成分明膠的性質(zhì)對囊殼的成形性、溶解性均顯得十分重要，以明膠為膠殼主要成份的軟膠囊，在貯存期內(nèi)崩解時(shí)限不合格，是因?yàn)槊髂z自身日久老化引起的。鑒于這些情況，很有必要開發(fā)一種能充分掩蓋穿心蓮內(nèi)酯的不良?xì)馕逗透纳破渖锢枚鹊能浤z囊產(chǎn)品，解決

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種穿心蓮內(nèi)酯軟膠囊制劑及其制備方法，它采用β-環(huán)糊精包合穿心蓮內(nèi)酯后再制備軟膠囊的方法進(jìn)行制備，得到的產(chǎn)品可以完全掩蓋從胃中返回到口腔中的異味；囊殼加入環(huán)糊精后可以有效的改善軟膠囊的崩解；本發(fā)明提供的工藝合理可行，產(chǎn)品療效理想，適合長期服用。
本發(fā)明是這樣構(gòu)成的這種穿心蓮內(nèi)酯軟膠囊制劑是由穿心蓮內(nèi)酯20～80g加適宜的輔料制作而成的軟膠囊。本發(fā)明的制備方法是取穿心蓮內(nèi)酯，制備β-環(huán)糊精包合物，再用壓制法制備軟膠囊。準(zhǔn)確的說，本發(fā)明所述的穿心蓮內(nèi)酯藥物制劑的制備方法是取穿心蓮內(nèi)酯，置燒杯中，加入0.1mol/L的NaOH溶液，使其完全溶解，再加入與藥物比例為1∶3的β-環(huán)糊精，快速攪勻，用0.1mol/L的HCl調(diào)節(jié)PH至7，加蒸餾水，在磁力攪拌器上攪拌30min，過濾，即得包合物的水溶液，再按藥物∶基質(zhì)＝1∶1.1的比例加入大豆油、黃蜂蠟、大豆卵磷脂的混合基質(zhì)，加熱熔融，混勻，得軟膠囊內(nèi)容物；膠液的制備以明膠∶甘油∶環(huán)糊精∶水＝1∶0.5∶0.05∶0.9，取明膠加適量蒸餾水使其吸水膨脹，另將甘油及余下的水置煮膠鍋中加熱至70-80℃，混合均勻，加入膨脹的明膠攪拌，使之溶融成均勻的膠液，于70℃保溫1～2小時(shí)，靜置，除去上浮泡沫，用布袋濾過，于軟膠囊機(jī)中壓制成軟膠囊，置干燥機(jī)中定型，整丸，干燥，即得軟膠囊。
與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明提供一種穿心蓮內(nèi)酯軟膠囊制劑及其制各方法，這種產(chǎn)品能充分掩蓋穿心蓮內(nèi)酯的不良?xì)馕恫⒏纳破渖锢枚?。本申請人在研究中發(fā)現(xiàn)，穿心蓮內(nèi)酯不但在服用時(shí)口感不佳，在服用后很長時(shí)間內(nèi)仍會(huì)有從胃返回到口腔中的不良?xì)馕?；而且穿心蓮?nèi)酯在水中溶解度小，溶出度?。坏浅Ｒ?guī)技術(shù)使用的軟膠囊囊膜多以一定比例的明膠、甘油和水等組成，由于明膠自身的老化作用，出現(xiàn)崩解遲緩的問題，導(dǎo)致穿心蓮內(nèi)酯生物利用度更差。所以，在本申請中，申請人先采用pH值調(diào)節(jié)法，用與藥物比例為1∶3的β-環(huán)糊精包合穿心蓮內(nèi)酯再制備軟膠囊，β-環(huán)糊精與穿心蓮內(nèi)酯形成分子包合物而增加其水溶性，就可以掩蓋從胃返回到口腔中的不良?xì)馕叮辉谀覛ぶ邪疵髂z∶環(huán)糊精＝1∶0.05的比例加入環(huán)糊精、改善囊殼的崩解。本發(fā)明提供的制劑不良反應(yīng)小、用于治療感冒發(fā)熱、口舌生瘡、泄瀉痢疾、毒蛇咬傷等疾病有明顯療效，還可用于抗腫瘤、免疫調(diào)節(jié)、抗心肌缺血、保肝利膽等；產(chǎn)品的口感好，可供病人長期使用，達(dá)到了發(fā)明的目的。
申請人進(jìn)行了一系列實(shí)驗(yàn)，以選擇本發(fā)明提供的藥物制劑的制備工藝、使用的輔料種類及用量、比例等；保證其科學(xué)、合理、可行；得到的制劑具有有效的治療效果。
實(shí)驗(yàn)例1軟膠囊成型工藝研究崩解時(shí)限檢查采用轉(zhuǎn)籃法，升降式崩解儀，片劑或膠囊劑取6片/粒，觀察通過篩網(wǎng)的情況，通過率高則崩解性好，更宜人體吸收；溶出度測定每種處方各取6片，按《中國藥典》2000版標(biāo)準(zhǔn)的轉(zhuǎn)藍(lán)法測定以900mL磷酸鹽緩沖液(pH7.4)為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)藍(lán)轉(zhuǎn)速100r/min，溫度(37±0.5)℃，分別于2、5、10、20、30、40min取樣，測定吸收度，求出含量并計(jì)算累積溶出百分率。
(1)β-環(huán)糊精包合工藝研究①β-環(huán)糊精包合穿心蓮內(nèi)酯方法比較pH值調(diào)節(jié)法稱取穿心蓮內(nèi)酯，置燒杯中，加入0.1mol/L的NaOH溶液，使其完全溶解，再加入與藥物比例為1∶3的β-環(huán)糊精，快速攪勻，用0.1mol/LHCl調(diào)節(jié)PH至7，加蒸餾水，在磁力攪拌器上攪拌30min，過濾，即得包合物的水溶液，再制備成軟膠囊。
水包合法稱取與藥物比例為1∶3的β-環(huán)糊精于燒杯中，加水，置磁力攪拌器上配成飽和水溶液，加入穿心蓮內(nèi)酯，繼續(xù)攪拌2h，過濾，即得包合物的水溶液，再制備成軟膠囊。
研磨法稱取與藥物比例為1∶3的β-環(huán)糊精置研缽中，加適量水研磨成均勻糊狀，加入穿心蓮內(nèi)酯，充分研磨均勻，真空干燥12h，用乙酸乙酯清洗，干燥后，加水，過濾，即得包合物的水溶液，再制備成軟膠囊。
方法 包合率％ 苦味未制備包合物的軟膠囊 - 較苦pH值調(diào)節(jié)法 88.5 略苦水包合法 79.2 較苦研磨法 78.3 較苦②溶出度實(shí)驗(yàn)穿心蓮內(nèi)酯片 本發(fā)明軟膠囊 未制備包合物的軟膠囊2min溶出度(％) 20.14±1.37 31.28±3.62 41.52±1.365min溶出度(％) 42.26±3.45 57.96±2.48 43.34±2.0110min溶出度(％) 50.53±2.62 66.32±3.23 52.36±1.1220min溶出度(％) 64.15±2.35 78.06±2.12 65.13±1.0830min溶出度(％) 72.24±0.17 89.21±3.03 77.40±3.0345min溶出度(％) 78.93±0.65 99.39±0.64 88.90±2.61實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，β-環(huán)糊精是由7個(gè)葡萄糖分子形成的筒狀大環(huán)化合物，可與脂溶性藥物形成分子包合物而增加藥物的水溶性，并可掩蓋藥物的不良?xì)馕叮緦?shí)驗(yàn)利用β-環(huán)糊精的這一性質(zhì)，采用pH值調(diào)節(jié)法先制備包合物在制成軟膠囊，可有效的掩蓋穿心蓮內(nèi)酯的苦昧，并顯著提高了穿心蓮內(nèi)酪在水中的溶解度，改善溶出度。
(2)囊材篩選實(shí)驗(yàn)崩解時(shí)間(min)明膠(份)甘油(份)水(份)環(huán)糊精(份)0月 3月 6月 12月1 0.5 0.9 10.515.318.928.71 0.5 0.9 0.03 10.812.215.425.91 0.5 0.9 0.05 10.711.011.411.91 0.5 0.9 0.08 10.611.211.511.8實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，明膠自身日久老化引起的崩解遲緩問題可以通過在囊殼中加入少量添加劑環(huán)糊精得到改善，環(huán)糊精用量少?zèng)]有明顯的效果，過多增加成本，以明膠∶甘油∶環(huán)糊精∶水＝1∶0.5∶0.05∶0.9為最優(yōu)處方。
實(shí)驗(yàn)例2藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)(1)對大鼠實(shí)驗(yàn)性心肌缺血再灌注損傷的保護(hù)作用①對麻醉大鼠缺血再灌注心肌梗塞范圍的影響取SD大鼠45只，隨機(jī)分為5組偽結(jié)扎組、模型組、穿心蓮內(nèi)酯片組、穿心蓮內(nèi)酯膠囊組、穿心蓮內(nèi)酯滴丸組及本發(fā)明凝膠組。除偽結(jié)扎組和模型組外，其余組每天灌胃穿心蓮內(nèi)酯片、穿心蓮內(nèi)酯膠囊、穿心蓮內(nèi)酯滴丸及本發(fā)明凝膠，每天一次，共給10d。末次給藥30min后，用烏拉坦腹腔麻醉，開胸，并進(jìn)行人工呼吸，暴露心臟后用0號絲線結(jié)扎左冠脈前降支，以造成心肌缺血(偽結(jié)扎組不結(jié)扎)。結(jié)扎40min、復(fù)灌2h后，頸動(dòng)脈取血，測定血清中SOD、MDA的含量.結(jié)果見表1。摘取心臟.除去心房，將心室稱重并橫切成4片，置入pH7.4的50％NBT溶液中染色，分離出梗塞心肌并稱重.計(jì)算梗塞心肌占全心室濕重的百分?jǐn)?shù)(即心肌梗塞范圍)，結(jié)果見表2。
表1 對在體大鼠缺血再灌注心肌梗塞所致血清SOD、MDA的濃度變化組別劑量(g/kg) SOD(NU/ml)MDA(nM/ml)偽結(jié)扎組- 432.5±13.5 1.38±1.03模型組 - 224.3±45.6 2.87±0.34穿心蓮內(nèi)酯片組 0.75 374.7±46.8 2.24±0.85穿心蓮內(nèi)酯膠囊組0.75 378.9±42.3 2.12±1.21本發(fā)明凝膠 0.75 384.1±50.7 2.01±0.97
表2 對在體大鼠缺血再灌注心肌梗塞范圍的影響組別 劑量(g/kg) 梗塞范圍偽結(jié)扎組 -4.5±3.1模型組 -35.7±1.8穿心蓮內(nèi)酯片組 0.75 16.3±3.9穿心蓮內(nèi)酯膠囊組 0.75 15.8±4.7本發(fā)明凝膠組 0.75 14.2±5.1由表1、表2實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，本發(fā)明凝膠能明顯升高SOD和降低MDA值，顯著縮小缺血心肌的梗塞范圍，提示本發(fā)明凝膠對缺血再灌注心肌損傷具有明顯的保護(hù)作用，且效果不低于穿心蓮內(nèi)酯片、穿心蓮內(nèi)酯膠囊。
2、抗炎作用的實(shí)驗(yàn)研究取SD大鼠40只，隨機(jī)分成4組模型組、穿心蓮內(nèi)酯片組、穿心蓮內(nèi)酯膠囊組、穿心蓮內(nèi)酯滴丸組及本發(fā)明凝膠組，每組10只，用排水法測定每鼠右后肢正常足跖容積(mL)后，除模型組外，分別灌服穿心蓮內(nèi)酯片、穿心蓮內(nèi)酯膠囊、穿心蓮內(nèi)酯滴丸及本發(fā)明凝膠0.75g/kg，每日1次，連續(xù)3d，于末次給藥后給予每只大鼠右后肢足跖皮下注射1％角叉菜膠混懸液0.1mL致炎，于0.5、1、2、8h測量大鼠足跖容積，記錄結(jié)果。計(jì)算各組腫脹度(致炎前后足跖容積的差值)。結(jié)果見表3。
表3 對角叉萊膠致大鼠足跖致炎后足跖關(guān)節(jié)容積(mL)的影響給藥后不同時(shí)間足跖容積組別原足跖容積 0.5h 1h 2h8h模型組 0.52±0.08 0.89±0.140.97±0.07 1.13±0.111.05±0.09穿心蓮內(nèi)酯片組 0.53±0.05 0.78±0.150.88±0.10 0.98±0.130.90±0.07穿心蓮內(nèi)酯膠囊組0.52±0.04 0.75±0.090.87±0.15 0.96±0.060.88±0.10本發(fā)明凝膠組0.52±0.01 0.70±0.070.84±0.11 0.92±0.100.84±0.05表3的結(jié)果表明，本發(fā)明凝膠能有效改善角叉萊膠致大鼠足跖發(fā)炎，且效果不差于穿心蓮內(nèi)酯片、穿心蓮內(nèi)酯膠囊以及穿心蓮內(nèi)酯滴丸。提示本發(fā)明凝膠具有一定的抗炎作用。
具體的實(shí)施方式本發(fā)明的實(shí)施例1穿心蓮內(nèi)酯20g，置燒杯中，加入0.1mol/L的NaOH溶液，使其完全溶解，再加入與藥物比例為1∶3的β-環(huán)糊精，快速攪勻，用0.1mol/L的HCl調(diào)節(jié)PH至7，加蒸餾水，在磁力攪拌器上攪拌30min，過濾，即得包合物的水溶液，再按藥物∶基質(zhì)＝1∶1.1的比例加入大豆油、黃蜂蠟、大豆卵磷脂的混合基質(zhì)，加熱熔融，混勻，得軟膠囊內(nèi)容物；膠液的制備以明膠∶甘油∶環(huán)糊精∶水＝1∶0.5∶0.05∶0.9，取明膠加適量蒸餾水使其吸水膨脹，另將甘油及余下的水置煮膠鍋中加熱至70-80℃，混合均勻，加入膨脹的明膠攪拌，使之溶融成均勻的膠液，于70℃保溫1～2小時(shí)，靜置，除去上浮泡沫，用布袋濾過，于軟膠囊機(jī)中壓制成軟膠囊，置干燥機(jī)中定型，整丸，干燥，即得軟膠囊，本產(chǎn)品口服、一日三次、每次2粒。
本發(fā)明的實(shí)施例2穿心蓮內(nèi)酯80g，置燒杯中，水包合法制備β-環(huán)糊精包合物，于軟膠囊機(jī)中壓制成軟膠囊，置干燥機(jī)中定型，整丸，干燥，即得軟膠囊。
本發(fā)明的實(shí)施例3穿心蓮內(nèi)酯50g，研磨法制備β-環(huán)糊精包合物，于軟膠囊機(jī)中壓制成軟膠囊，置干燥機(jī)中定型，整丸，干燥，即得軟膠囊。
權(quán)利要求
1.一種穿心蓮內(nèi)酯軟膠囊制劑，其特征在于它是由穿心蓮內(nèi)酯20～80g加適宜的輔料制作成軟膠囊。
2.如權(quán)利要求1所述的穿心蓮內(nèi)酯軟膠囊制劑的制備方法，其特征在于取穿心蓮內(nèi)酯，制備β-環(huán)糊精包合物，再用壓制法制備軟膠囊。
3.按照權(quán)利要求2所述的穿心蓮內(nèi)酯軟膠囊制劑的制備方法，其特征在于取穿心蓮內(nèi)酯，加入0.1mol/L的NaOH溶液，使其完全溶解，再加入與藥物比例為1∶3的β-環(huán)糊精，快速攪勻，用0.1mol/L的HCl調(diào)節(jié)PH至7，加蒸餾水，攪拌30min，過濾，即得包合物的水溶液，再按藥物∶基質(zhì)＝1∶1.1的比例加入大豆油、黃蜂蠟、大豆卵磷脂的混合基質(zhì)，加熱熔融，混勻，得軟膠囊內(nèi)容物；膠液的制備以明膠∶甘油∶環(huán)糊精∶水＝1∶0.5∶0.05∶0.9，取明膠加適量蒸餾水使其吸水膨脹，另將甘油及余下的水加熱至70-80℃，混合均勻，加入膨脹的明膠攪拌，使之溶融成均勻的膠液，于70℃保溫1～2小時(shí)，靜置，除去上浮泡沫，濾過，于軟膠囊機(jī)中壓制成軟膠囊，置干燥機(jī)中定型，整丸，干燥，即得軟膠囊。
全文摘要
本發(fā)明是一種穿心蓮內(nèi)酯軟膠囊制劑及其制備方法，是由穿心蓮內(nèi)酯加適宜的輔料制作而成的軟膠囊；制備方法是取穿心蓮內(nèi)酯，制備β－環(huán)糊精包合物，再用壓制法制備軟膠囊；與現(xiàn)有技術(shù)相比，這種產(chǎn)品能充分掩蓋穿心蓮內(nèi)酯的不良?xì)馕恫⒏纳破渖锢枚?，本產(chǎn)品不良反應(yīng)小、用于治療感冒發(fā)熱、口舌生瘡、泄瀉痢疾、毒蛇咬傷等疾病有明顯療效，還可用于抗腫瘤、免疫調(diào)節(jié)、抗心肌缺血、保肝利膽等；產(chǎn)品的口感好，可供病人長期使用。
文檔編號A61P1/12GK1634036SQ20041008127
公開日2005年7月6日 申請日期2004年11月15日 優(yōu)先權(quán)日2004年11月15日
發(fā)明者周霞 申請人:貴陽云巖西創(chuàng)藥物科技開發(fā)有限公司