專利名稱：納米殼聚糖燒、燙傷生物活性敷料及制造方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種納米殼聚糖燒、燙傷生物活性敷料和制造方法，屬現(xiàn)代技術(shù)與創(chuàng)傷修復(fù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及用市售殼聚糖為原料，合成具有優(yōu)異生物活性、生物相容性的納米殼聚糖燒燙傷生物敷料和制造方法。
燒、燙傷、潰瘍性皮膚傷和各種急、慢性創(chuàng)傷是威協(xié)人類健康的常見、多發(fā)和嚴(yán)重形響的疾病之一，并不斷上升的趨勢。人類為有效治療上述創(chuàng)傷，從病理、材料和方法進(jìn)行了長期、廣泛的研究，也取得卓有成效的結(jié)果。然而，創(chuàng)傷修復(fù)，尤其是慢性潰瘍與瘢痕過度增生是一項(xiàng)涉及生物化學(xué)、免疫學(xué)、生物力學(xué)、實(shí)驗(yàn)治療等多學(xué)科領(lǐng)域。隨科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，社會對燒、燙傷、急、慢性創(chuàng)傷等的修復(fù)，提出了更高的要求。本發(fā)明以前，以殼聚糖或衍生物為原料制造的創(chuàng)燒傷敷料，如CN1032254A、CN1079909A、CN11152254A、CN1290524A、CN1363398A等，其基本思路是殼聚糖僅作為其他藥物的添加成份或配伍改性材料單元，并未真正顯示殼聚糖的生物活性全貌和優(yōu)異的生物醫(yī)學(xué)特性且粒徑大于0.2微米。
近代納米技術(shù)是現(xiàn)代物理學(xué)、化學(xué)和先進(jìn)工程技術(shù)相結(jié)合的產(chǎn)物，該技術(shù)的開發(fā)和應(yīng)用，將為生物醫(yī)學(xué)材料的超微開發(fā)和性能提升，提供一個全新的理論、技術(shù)和應(yīng)用基礎(chǔ)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明用市售殼聚糖為原料，以納米技術(shù)合成具有優(yōu)異生物活性的納米殼聚糖燒、燙傷生物活性敷料是通過以下步驟制造的①在配迥流冷凝器的反應(yīng)釜中加入去離子水、有機(jī)酸和市售殼聚糖粉，在60轉(zhuǎn)/分鐘攪拌下，將釜溫從25℃起逐步升至80℃，待殼聚糖粉溶解后趁熱過濾，獲可流動粘稠狀物為A料，濾渣為未溶殼聚糖，經(jīng)回收儲存可再用。
②配迥流冷凝器的反應(yīng)釜中加入去離子水和A料、保護(hù)膠、表面活性劑和1000--1200轉(zhuǎn)/分鐘攪拌、55-60℃予溶1小時，隨后啟動超聲空化條件再強(qiáng)制分散1小時，制成殼聚糖髙分散稀溶液為B料。
③配迥流冷凝器的反應(yīng)釜中加入全量B料，在釜溫55--60℃和150--200轉(zhuǎn)/分鐘攪拌條件下，向釜中添加檸檬酸鈉生成納米尺寸的殼聚糖溶膠。
④此納米殼聚糖溶膠其特征在于，該納米殼聚糖溶膠的粘度40-50mpa.s；脫乙酰度≥90％；水為溶劑、PH值6.8-7.0；固含量0.4-0.5％；經(jīng)5.8萬倍透射式電子顯微鏡檢測，納米殼聚糖粒徑主區(qū)分布50-80nm間，95％粒徑≤100nm。
⑤該納米殼聚糖溶膠經(jīng)包裝、滅菌后制成，目前市場流行的無推動劑的環(huán)保型手動噴灑劑型，即為納米殼聚糖燒、燙傷生物活性敷料產(chǎn)品。


將環(huán)保型手動噴灑的納米殼聚糖生物活性敷料劑型，臨床用于深I(lǐng)I度燒、燙傷治療。
結(jié)果見圖1、圖2和表1、表2。結(jié)果表明，由單一的納米殼聚糖為藥用成份制造的燒、燙傷敷料對深I(lǐng)I度燒、燙傷在抑菌、消炎、鎮(zhèn)痛、降低滲出、保濕、透氣、促進(jìn)細(xì)胞再生、加速創(chuàng)面愈合、控制創(chuàng)傷修復(fù)“失控”(愈合過程無潰瘍和愈合創(chuàng)面無瘢痕)、患者治療全程無體征異常、無不良反應(yīng)等(不同性別、不同年齡、不同創(chuàng)面類型)，均顯示優(yōu)異的治療效果。
圖1和表1患者63歲、女性、深I(lǐng)I度燒傷，用納米殼聚糖燒、燙傷生物活性敷料治療前后的肢體照片和臨床創(chuàng)面觀查表。
圖2和表2患者6歲、男性、深I(lǐng)I度燙傷，用納米殼聚糖燒、燙傷生物活性敷料治療前后的肢體照片和臨床創(chuàng)面觀查表。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例1第一步，在配有迥流冷凝器的反應(yīng)釜中加入500公斤去離子水、15公斤乙酸，在25--30℃和60轉(zhuǎn)/分鐘的攪拌條件下予溶30分鐘，隨后加入22公斤市售殼聚糖粉，并在3小時內(nèi)將釜溫逐步升至80℃，待殼聚糖全溶后趁熱過濾，獲可流動粘稠狀物為A料，濾渣為未溶殼聚糖經(jīng)回收儲存，可再用。
第二步，在配有迥流冷凝器的反應(yīng)釜中加入500公斤去離子水、80公斤A料、1.5公斤商品聚丙烯酸納、0.5公斤商品JFZ-1髙效勻染劑，在55--60℃、1000--1200轉(zhuǎn)/分鐘予溶1小時，隨后啟動100W功率超聲空化條件再強(qiáng)制分散1小時，制成殼聚糖髙分散稀溶液為B料。
第三步，在55--60℃、150--200轉(zhuǎn)/分鐘攪拌條件下，在第二步所獲全量B料中添加1公斤檸檬酸鈉，待檸檬酸鈉加完后再保持同條件30分鐘，獲淺肉色納米殼聚糖溶膠。該溶膠經(jīng)撿測，脫乙酰度91.3％、粘度44.8mpa.s、固含量0.49％、PH值6.8；經(jīng)5.8萬倍透射電鏡測試，粒徑主區(qū)分布50-80nm間，95％的粒徑≤100nm。
第四步，納米殼聚糖溶膠經(jīng)包裝、滅菌后制成，目前市場流行的無推動劑環(huán)保型手動噴灑劑型，即納米殼聚糖燒、燙傷生物敷料產(chǎn)品。
實(shí)施例2第一步，在配有迥流冷凝器的反應(yīng)釜中加入500公斤去離子水、20公斤乳酸，在25--30℃和60轉(zhuǎn)/分鐘的攪拌條件下，予溶30分鐘，隨后加入25公斤市售殼聚糖粉，并在3小時內(nèi)將釜溫逐步升至80℃，待殼聚糖全溶后趁熱過濾，獲可流動粘稠狀物為A料，濾渣回收再用。
第二步，在配有迥流冷凝器的反應(yīng)釜中加入500公斤去離子水、80公斤A料、1.2公斤商品聚丙烯酸、0.5公斤商品JFZ滲透劑，在55--60℃、1000--1200轉(zhuǎn)/分鐘予溶1小時，隨后啟動80W功率超聲空化條件再強(qiáng)制分散1小時，制成殼聚糖高分散稀溶液為B料。
第三步，在55--60℃、150--200轉(zhuǎn)/分鐘攪拌條件下，在第二步所獲全量B料中添加1.3公斤檸檬酸鈉，待檸檬酸鈉加完后再保持同條件30分鐘，獲淺肉色納米殼聚糖溶膠。該溶膠經(jīng)撿測，脫乙酰度93.0％、粘度47.2mpa.s、固含量0.45％、PH值6.8，經(jīng)5.8萬倍透射電鏡測試，粒徑主區(qū)分布50-80nm間，95％粒徑≤100nm。
第四步，納米殼聚糖溶膠經(jīng)包裝、滅菌后制成，目前市場流行的無推動劑的環(huán)保型手動噴灑劑型，即納米殼聚糖燒、燙傷生物敷料產(chǎn)品。
廣漢市松林醫(yī)院燒傷科納米殼聚糖燒、燙傷生物活性敷料臨床創(chuàng)面觀察表1 燒傷類型中度；年齡63(女)燒傷創(chuàng)面面積深I(lǐng)I°燒傷 2％雙上肢。

觀察醫(yī)師簽字1.曾光興 2.許鷗填規(guī)范疼痛、紅斑、水皰、滲液、分泌物0＝無 1＝少量 2＝中量 3＝多量結(jié)痂 0＝結(jié)痂良好 1＝結(jié)痂不良 皮膚搔癢 0＝無 1＝有瘢痕 0＝無1＝輕度2＝中度3＝重度治療過程中，淺II°創(chuàng)面?zhèn)蟮牡谄咛臁⑸領(lǐng)I°創(chuàng)面?zhèn)蟮牡谑逄?，請?wù)必計(jì)并填寫創(chuàng)面愈率(％)。
治療結(jié)束時，在“愈合率”欄內(nèi)注明100％愈合日期。創(chuàng)面用藥費(fèi)用總金額。
表2不良反應(yīng)記錄

與試驗(yàn)藥物相關(guān)性1、有關(guān) 2、很可能有關(guān) 3、可能有關(guān) 4、可能無關(guān) 5、無關(guān)廣漢市中醫(yī)院燒燙傷科納米殼聚糖燒、燙傷生物活性敷料臨床創(chuàng)面觀察表2 燙傷類型中度；年齡6(男)燙傷創(chuàng)面面積淺II°燙傷 12％雙下肢。
深I(lǐng)I°燙傷 3％雙下肢。

觀察醫(yī)師簽字1.張沃林 2.曹成漢填規(guī)范疼痛、紅斑、水皰、滲液、分泌物0＝無 1＝少量 2＝中量 3＝多量結(jié)痂0＝結(jié)痂良好 1＝結(jié)痂不良 皮膚搔癢 0＝無 1＝有瘢痕0＝無1＝輕度 2＝中度 3＝重度治療過程中，淺II°創(chuàng)面?zhèn)蟮牡谄咛臁⑸領(lǐng)I°創(chuàng)面?zhèn)蟮牡谑逄?，請?wù)必計(jì)并填寫創(chuàng)面愈率(％)。
治療結(jié)束時，在“愈合率”欄內(nèi)注明100％愈合日期。創(chuàng)面用藥費(fèi)用總金額。
表2不量反映記錄

與試驗(yàn)藥物相關(guān)性1、有關(guān) 2、很可能有關(guān) 3、可能有關(guān) 4、可能無關(guān) 5、無關(guān)
權(quán)利要求
1.粒徑的主區(qū)分布在50-80nm范圍，95％粒徑≤100nm的納米殼聚糖溶膠的用途，用于制造燒、燙傷生物活性敷料。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，其特征在于納米殼聚糖溶膠的粘度在40-50mpa.s；脫乙酰度≥90％；PH值6.8-7.0；固含量0.4-0.5％。
3.根據(jù)權(quán)利要求1--2所述，其特征在于使用的納米殼聚糖溶膠，它們由下述方法制造的①配迥流冷凝器的反應(yīng)釜中予先加入去離子水、有機(jī)酸和市售殼聚糖粉，在60轉(zhuǎn)/分鐘攪拌下，將釜溫從25℃起逐步升至80℃，待殼聚糖溶解后趁熱過濾，獲可流動性粘稠狀物為A料，殘?jiān)鼮槲慈軞ぞ厶墙?jīng)回收儲存，可再利用。②配迥流冷凝器的反應(yīng)釜中加去離子水、A料、保護(hù)膠、表面活性劑和1000-1200轉(zhuǎn)/分鐘攪拌、55-60℃予溶解1小時，隨后啟動超聲空化條件再強(qiáng)制分散1小時，制成殼聚糖高分散稀溶液為B料。③配迥流冷凝器的反應(yīng)釜中加入全量B料，在釜溫55-60℃和150-200轉(zhuǎn)/分鐘攪拌條件下，向釜中添加檸檬酸鈉生成納米尺寸的殼聚糖溶膠。④納米殼聚糖溶膠經(jīng)5.8萬倍透射式電子顯微鏡檢測，納米殼聚糖粒子尺寸的粒徑主區(qū)分布50-80nm間，95％粒徑≤100nm。⑤納米殼聚糖溶膠經(jīng)包裝、滅菌后，制成目前市場流行的無推動劑環(huán)保型手動噴灑劑型，即為納米殼聚糖燒、燙傷生物活性敷料。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3所述，其特征在于采用了離子移變技術(shù)、溶膠-凝膠技術(shù)和超聲空化的組合技術(shù)，實(shí)現(xiàn)了用市售殼聚糖合成納米殼聚糖溶膠。
5.根權(quán)利要求1-4所述，其特征在于第一步利用強(qiáng)分散和超聲空化條件將殼聚糖制成高分散的稀溶液，第二步利用多價(jià)陰離子與殼聚糖陽離子基團(tuán)間的靜電作用，使殼聚糖溶液產(chǎn)生可逆交聯(lián)，在己高度分散的殼聚糖微?；A(chǔ)上，再通過加入的檸檬酸納和保護(hù)膠條件下的離子移變反應(yīng)，提高了殼聚糖粒子的分散性和極有利納米尺寸的殼聚糖粒子的形成，并獲得粒徑分布主區(qū)50-80m，95％粒徑≤100nm的納米殼聚糖溶膠。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5用途，其特征在于超聲空化功率為80-100W。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-5用途，其特征在于使用了包覆保護(hù)膠的納米殼聚糖粒子。
8.根據(jù)權(quán)利要求7用途，其特征在于使用市售極限粘度為(30℃)0.06-0.085dl/g的聚丙烯酸或聚丙烯酸納作為保護(hù)膠。(聚丙烯酸和聚丙烯酸納產(chǎn)品執(zhí)行國家標(biāo)準(zhǔn)GB/T 10533-89和HG/T 2838-97)
9.根據(jù)權(quán)利要求1-5用途，其特征在于使用的表面活性劑是商品名為JFZ滲透劑的復(fù)配表面活性劑(有效成份50±1％；滲透性≤12；PH值7.0-8.0；濁點(diǎn)≤95℃)或商品名為JFZ-1高效勻染劑的復(fù)配表面活性劑(相對密度d201.07-1.08；PH值7±0.5；溶解性全溶于水)，《產(chǎn)品企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)詳見化學(xué)工業(yè)出版社化工產(chǎn)品手冊(2001年版)工業(yè)表面活性劑分冊第598-599頁和602-603頁》。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-5用途，其特征在于使用的有機(jī)酸為乙酸或乳酸。
11.根據(jù)權(quán)利要求1-5所述，其特征在于產(chǎn)品成份中除保護(hù)膠、表面活性劑、去離子水和有機(jī)酸等輔助材料外，藥用組份為納米殼聚糖。
12根據(jù)權(quán)利要求1-5和11所述，其特征在于合成的納米殼聚糖用于制造燒、燙傷生物活性敷料。
13.根據(jù)權(quán)利要求1-5和12所述，其特征在于用納米殼聚糖制造的燒、燙傷生物活性敷料產(chǎn)品，采用目前市場流行的無推動劑的環(huán)保型手動噴灑劑型。
全文摘要
本發(fā)明提供一種用納米殼聚糖制造燒、燙傷生物活性敷料和制造方法。當(dāng)今社會對燒、燙傷敷料粒子的超微化和應(yīng)用特性有更高的要求?，F(xiàn)有專利技術(shù)中殼聚糖僅作為藥物配伍改性材料單元，粒徑大于0.2微米。未真正顯示殼聚糖優(yōu)異生物醫(yī)學(xué)特性全貌。本發(fā)明特征是應(yīng)用離子移變技術(shù)、溶膠－凝膠技術(shù)和超聲空化等組合技術(shù)，將殼聚糖制成粒徑分布50－80nm納米殼聚糖溶膠，制成純納米殼聚糖燒、燙傷生物活性敷料。成膜后呈三維網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)。有優(yōu)異創(chuàng)面愈合等功能，愈合過程體征無異常，無不良反應(yīng)、無潰瘍、愈合創(chuàng)面無疤痕。納米殼聚糖可能是創(chuàng)傷修復(fù)“失控”有效控制的新途徑。
文檔編號A61L15/28GK1778397SQ20041008132
公開日2006年5月31日 申請日期2004年11月26日 優(yōu)先權(quán)日2004年11月26日
發(fā)明者龔正烈, 龔葆紅 申請人:龔正烈, 龔葆紅