專利名稱：高分子聚合材料聲學(xué)造影劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種聲學(xué)造影劑，具體是指一種能在體內(nèi)自然降解的新型高分子材料微泡聲學(xué)造影劑，本發(fā)明還涉及該造影劑以及包裹藥物或基因造影劑的制備方法。
背景技術(shù)：
組織聲學(xué)造影是近年隨著聲學(xué)造影劑制備技術(shù)和圖像顯影技術(shù)的不斷完善才逐步發(fā)展起來的新技術(shù)。聲學(xué)造影劑能增強組織的灰階顯像、增強彩色多普勒血流信號，提高病灶及多普勒血流信號檢出率，在疾病的超聲診斷與鑒別診斷方面將發(fā)揮巨大的作用，具有廣闊的應(yīng)用前景，是目前醫(yī)學(xué)超聲影像學(xué)領(lǐng)域研究的重點和發(fā)展方向。
微泡聲學(xué)造影劑是在經(jīng)歷了第一代游離微氣泡造影劑、第二代包裹空氣微氣泡造影劑之后的第三代聲學(xué)造影劑，其采用了在血液中彌散性極差的高分子氟碳氣體作為包裹微氣泡內(nèi)的氣體，使造影劑在穩(wěn)定性和有效性方面均有很大提高，經(jīng)外周靜脈注射后可以使血液產(chǎn)生強散射，并可以使實質(zhì)性器官(如肝臟、腎臟等)顯影。然而，目前所用的聲學(xué)造影劑均為內(nèi)含不同氣體成分的微氣泡，且均采用將氣體與成膜材料混合聲振的方法制備。微泡外殼材料大多為生物制品如白蛋白、脂質(zhì)等。此類聲學(xué)造影劑由于受制備方法和外殼材料等的限制，均不同程度存在粒徑分布范圍廣、性質(zhì)不夠穩(wěn)定、在體內(nèi)持續(xù)時間短、后方聲衰減明顯等缺點，而且生物制品的價格昂貴，應(yīng)用受到很大限制。
理想的微泡聲學(xué)造影劑需滿足以下條件①無毒性，無副作用；②能經(jīng)外周靜脈注射；③能通過肺及全身毛細血管床；④性能穩(wěn)定，持續(xù)時間足夠長；⑤不影響全身或某一系統(tǒng)的血流動力學(xué)；⑥顯像效果好，聲衰減不明顯。
隨著高分子化學(xué)的發(fā)展，醫(yī)用高分子材料，尤其是生物可降解材料，被廣泛開發(fā)用作藥物、基因傳遞和控釋的載體。這些高分子載體材料以合成的可生物降解的聚合物體系和天然的大分子體系為主，在體內(nèi)能自然降解，對人體無任何毒、副作用。

發(fā)明內(nèi)容
為了解決上述背景技術(shù)中的造影劑所存在的眾多不足或缺點，本發(fā)明人經(jīng)過長期的研究，發(fā)明了一種能在體內(nèi)自然降解的新型高分子材料微泡聲學(xué)造影劑及其制備方法，該制備方法完全不同于常規(guī)的將成膜材料(蛋白質(zhì)、脂質(zhì)等)與包裹氣體混合聲振制備微泡聲學(xué)造影劑方法，而是采用新型人工合成高分子可生物降解材料，通過乳化技術(shù)，首先制備高分子聚合材料為外殼內(nèi)含易揮發(fā)有機溶劑或水溶液的微球，然后通過噴霧干燥、冷凍干燥等方法，使微球內(nèi)包裹的的有機溶劑揮發(fā)或水升華，從而制作微泡聲學(xué)造影劑。
本發(fā)明的目的在于提供一種高分子聚合材料聲學(xué)造影劑，其由內(nèi)含空氣或氟碳氣體、外殼為人工合成可生物降解的高分子聚合材料微泡與適量普通醫(yī)用賦形劑組成。其中生物可降解高分子聚合材料可選用人工化學(xué)合成可生物降解聚合物，包括脂肪族聚酯、聚氰基、丙烯酸酯、聚原酸酯、聚ε-己內(nèi)酯、聚脲烷、聚氨基酸等。高分子聚合材料聲學(xué)造影劑內(nèi)所含氣體為普通空氣或氟碳類氣體，氟碳類氣體選自三氟甲烷、四氟甲烷、六氟乙烷、六氟丙烯、八氟丙烷(全氟丙烷)、八氟環(huán)丁烷、八氟-2-丁烯、八氟異丁烯等。賦形劑為甘露醇、山梨醇等優(yōu)選的，本發(fā)明提供的高分子聚合材料聲學(xué)造影劑，其中生物可降解高分子聚合材料為聚乳酸、不同聚合度的乳酸/羥基乙酸共聚物(PLGA)以及聚乙醇酸(PVA)。
更優(yōu)選的，本發(fā)明提供的高分子聚合材料聲學(xué)造影劑，其中生物可降解高分子聚合材料PLGA(65∶35)和PVA(分子量為5000-50000)。氟碳氣體為八氟丙烷(全氟丙烷)。賦形劑為甘露醇。
本發(fā)明的另一目的還在于提供上述高分子聚合材料聲學(xué)造影劑的制備方法，其中的一種制備方法包括首先采用普通乳化法將親油性人工化學(xué)合成可生物降解聚合物(即上述的生物可降解高分子聚合材料)作為乳化劑和成膜材料溶于有機溶劑中，濃度為3％-7％，優(yōu)選為5％。按油∶水比例為1-4∶10份，優(yōu)選為1.5∶10份的比例將上述溶液加入水中，通過超聲震蕩或機械震蕩制備成O/W型微球；然后再(1)采用噴霧干燥法使微球內(nèi)包裹的有機溶劑揮發(fā)，從而形成內(nèi)含空氣的高分子聚合材料微泡造影劑；(2)采用真空冷凍干燥法使微球內(nèi)包裹的水升華，使微球內(nèi)形成空隙，然后停止抽氣，將八氟丙烷(全氟丙烷)緩慢注入冷凍干燥室內(nèi)，從而形成內(nèi)含氟碳氣體的高分子聚合材料微泡造影劑。
本發(fā)明提供的另一種制備方法，其包括采用雙乳化法，將親油性人工化學(xué)合成可生物降解聚合物(即上述的生物可降解高分子聚合材料)作為乳化劑和成膜材料按3％-7％，優(yōu)選為5％的濃度溶于有機溶劑中作為有機溶劑(分散相)，在其中加入適量(水與有機溶劑體積之比為1-4∶10，優(yōu)選為1.5∶10)水，通過超聲震蕩或機械震蕩首先制備W/O型微球，再將初乳加入適量(初乳與之的體積比為1-3∶6)含有2％-6％，優(yōu)選4％的親水性人工化學(xué)合成可生物降解聚合物的水溶液中制備W/O/W型微球；經(jīng)多次洗滌、離心后，收集微球，加入1-6ml 2-8％的甘露醇溶液稀釋，然后(1)采用真空冷凍干燥法使微球內(nèi)包裹的水升華，使微球內(nèi)形成空隙，然后停止抽氣，將空氣緩慢注入冷凍干燥室內(nèi)，從而形成內(nèi)含空氣的高分子聚合材料微泡造影劑；或(2)采用真空冷凍干燥法使微球內(nèi)包裹的水升華，使微球內(nèi)形成空隙，然后停止抽氣，將八氟丙烷(全氟丙烷)緩慢注入冷凍干燥室內(nèi)，從而形成內(nèi)含氟碳氣體的高分子聚合材料微泡造影劑。
另外，本發(fā)明還提供包裹藥物或基因的高分子聚合材料微泡造影劑的制備技術(shù)材料和方法同上述高分子聚合材料聲學(xué)造影劑的制備方法，只是在制備的過程中將藥物事先溶于有機溶劑或水中，或?qū)⒒蛉苡谒?，首先通過乳化技術(shù)制備包裹有藥物或基因的微球，然后通過噴霧干燥法或真空冷凍干燥法制備包裹有藥物或基因的高分子聚合材料微泡造影劑。
按照本發(fā)明的方法制備的新型高分子聚合材料聲學(xué)造影劑，與目前普通聲學(xué)造影劑相比，具有以下優(yōu)點①外殼材料在體內(nèi)可自然降解為水和二氧化碳，對人體無任何毒、副作用；
②顆粒大小均勻且可控，經(jīng)外周靜脈注射后能通過肺及全身毛細血管床，實現(xiàn)組織聲學(xué)顯影；③微泡抗壓性能可根據(jù)不同目的，通過改變高分子材料聚合比例、聲振條件而設(shè)計；④顯影效果好、持續(xù)時間長；動物實驗顯示高分子聚合材料聲學(xué)造影劑增強組織灰階顯像效果明顯，特別是增強能量多譜勒顯像效果；顯像時間較其它類型的微泡聲學(xué)造影劑明顯延長；⑤后方衰減弱；即使在較高濃度時其后方亦無明顯聲影；⑥具有可包裹藥物或基因的能力，經(jīng)靜脈注射后，在體外特定部位給予一定能量的超聲幅照，使微泡破裂，在局部高濃度釋放出所包裹的藥物或基因，從而實現(xiàn)體內(nèi)藥物的無創(chuàng)性定位釋放或基因的定位轉(zhuǎn)染。
⑦造影劑性能穩(wěn)定，可長期保存，方便運輸，有利于實現(xiàn)商品化。
由于本發(fā)明的造影劑具有上述眾多優(yōu)點，因而具有廣泛的應(yīng)用前景和推廣應(yīng)用價值。
具體的，本發(fā)明的高分子聚合材料聲學(xué)造影劑的制備步驟包括①首先采用雙乳化(W/O/W)方法，將新型高分子聚合材料(如PLGA、PLA等)作為乳化劑和成膜材料，按2％-8％的比例加入二氯甲烷等有機溶劑中攪拌直至完全溶解，然后在其中加入適量水(水與油的體積之比例為1-4∶1)，經(jīng)聲振乳化形成W/O微球(其粒徑在0.4-5μm之間可根據(jù)需要通過改變聲振條件控制)。
②將W/O乳球微粒倒入2％-6％PVA溶液中(初乳與PVA水溶液的體積之比為為1-3∶6)，均質(zhì)機均質(zhì)數(shù)分鐘，形成W/O/W乳球微粒。
③通過自然揮發(fā)、離心洗滌等方法去除二氯甲烷等有機溶劑，收集微球。
④將多次離心洗滌后收集的微球溶解于1-6ml，2％-8％的甘露醇溶液中，充分混勻，-45℃冷凍干燥24h-48h，成白色粉末即高分子聚合材料聲學(xué)造影劑-。
高分子聚合材料聲學(xué)造影劑凍干粉在4℃冰箱中能長期保存，應(yīng)用時用適量生理鹽水或蒸餾水溶解即可經(jīng)靜脈注射進行聲學(xué)造影。
為了增加微球內(nèi)的空隙數(shù)量和含氣量、增強顯影效果，在制備過程中還可在油相和/或水相中加入適量易揮發(fā)物質(zhì)(如樟腦、氯化銨等)，以增加微球中的含氣量，增強顯影效果。
如果在制備過程中，冷凍干燥結(jié)束時，將氟碳氣體緩慢注入冷凍干燥室內(nèi)至常壓，并保持1-6小時即可形成內(nèi)含氟碳氣體的高分子聚合材料微泡造影劑，進一步增強微泡的穩(wěn)定性。
本發(fā)明所述的生物可降解高分子聚合材料，應(yīng)該具有良好的生物相容性，其降解物在體內(nèi)被代謝不殘留，在人體內(nèi)代謝的最終產(chǎn)物是水和二氧化碳，其中生物可降解高分子聚合材料可選用人工化學(xué)合成可生物降解聚合物，包括脂肪族聚酯、聚氰基、丙烯酸酯、聚原酸酯、聚ε-己內(nèi)酯、聚脲烷、聚氨基酸等。優(yōu)選的高分子聚合材料為聚乳酸、不同聚合度的乳酸/羥基乙酸共聚物(PLGA)以及聚乙醇酸(PVA)。更優(yōu)選的高分子聚合材料PLGA(65∶35)和PVA(分子量為5000-50000)，其在體內(nèi)的中間產(chǎn)物乳酸是體內(nèi)糖代謝的產(chǎn)物，所以不會在重要器官聚集，對人體無任何毒、副作用，是最有前景的藥用納米材料之一。
本發(fā)明所述的有機溶劑包括常用點較低的醫(yī)用有機溶劑，優(yōu)選的有機溶劑為二氯甲烷、三氯甲烷等，更優(yōu)選的有機溶劑為二氯甲烷。
本發(fā)明所述的賦形劑為常用藥用賦形劑，優(yōu)選的為甘露醇、山梨醇等，更優(yōu)選的為甘露醇。
本發(fā)明所述的氟碳氣體可選自三氟甲烷、四氟甲烷、六氟乙烷、六氟丙烯、八氟丙烷(全氟丙烷)、八氟環(huán)丁烷、八氟-2-丁烯、八氟異丁烯等，優(yōu)選為八氟丙烷(全氟丙烷)。
本發(fā)明所述的水為蒸餾水或純凈水，或三蒸水等可用于醫(yī)學(xué)的水。
本發(fā)明所述的超聲震蕩采用常規(guī)實驗用超聲震蕩儀(XL2020)，頻率為20KH，輸出功率可選擇范圍1-10檔；機械震蕩采用高速分散均質(zhì)機，其轉(zhuǎn)速選擇范圍為300-23000r/min。


附圖1為高分子聚合材料聲學(xué)造影劑微泡結(jié)構(gòu)示意圖。圖中黑色部分為高分子聚合材料形成的外殼，小圓形和橢圓型空白為水以及樟腦等升華后形成的空隙。
附圖2、3分別為高分子聚合材料聲學(xué)造影劑成品外觀與粒徑分布圖。高分子聚合材料聲學(xué)造影劑為白色粉針劑，激光測徑儀顯示其粒徑大小均勻，約600nm左右。
附圖4高分子聚合材料聲學(xué)造影劑光學(xué)顯微鏡(×400)下形態(tài)。顯示其粒徑大小均勻，形態(tài)規(guī)則，大小約1-3μm左右。
附圖5高分子聚合材料聲學(xué)造影劑掃描電鏡下(×1000)形態(tài)。顯示其形態(tài)規(guī)則，粒徑大小均勻。
附圖6高分子聚合材料聲學(xué)造影劑體外增強顯影情況。圖中右側(cè)水囊內(nèi)為脫汽水，左側(cè)水囊內(nèi)為高分子聚合材料聲學(xué)造影劑水溶液，可見右側(cè)水囊為無回聲，左側(cè)水囊內(nèi)因含有高分子聚合材料聲學(xué)造影劑而回聲明顯增強。
附圖7經(jīng)靜脈注射高分子聚合材料聲學(xué)造影劑前后，兔肝臟實質(zhì)灰階顯像明顯增強，遠場回聲無衰減(圖中左側(cè)為靜脈注射高分子聚合材料聲學(xué)造影劑前，右側(cè)為注射后)。
附圖8經(jīng)靜脈注射高分子聚合材料聲學(xué)造影劑前后，兔腎臟能量多譜勒顯像增強情況。圖-8A為注射高分子聚合材料聲學(xué)造影劑前兔腎臟能量多普勒顯影情況，圖-8B為經(jīng)耳緣靜脈注射高分子聚合材料聲學(xué)造影劑后，可見兔腎臟能量多普勒信號較注射前明顯增強。
具體實施例方式
實施例11.高分子聚合材料聲學(xué)造影劑的合成試劑聚乳酸/羥基乙酸(PLGA)聚乙烯醇(PVA)、二氯甲烷、異丙醇、樟腦、氯化銨。購自重慶市醫(yī)藥公司。
設(shè)備電子天平、聲振儀(XL2020)、高速分散均質(zhì)機、磁力攪拌器、高速離心機、-45℃冰箱、冷凍干燥機、血細胞計數(shù)儀等方法步驟(1)將0.1g樟腦加入20ml二氯甲烷中，充分攪拌使其完全溶解(溶液-A)。
(2)將1.0g高分子聚合材料PLGA加入溶液-A中，充分攪拌至其完全溶解(溶液-B)。
(3)將5％氯化銨3ml加入溶液-B中，立即聲振(XL2020聲振儀，4-10檔)40s，成乳白色乳化液(W/O微球，其粒徑在0.4-5μm之間可根據(jù)需要通過改變聲振檔數(shù)控制，檔數(shù)越高，粒徑越小、越均勻)。
(4)將聲振后的乳化液倒入4％PVA溶液中，均質(zhì)機均質(zhì)5min。然后加入2％異丙醇溶液中，室溫下磁力攪拌器攪拌2-5h。使微球表面固化、二氯甲烷盡量自然揮發(fā)。
(5)將其分裝入10ml離心管中高速離心5min(速度3000-5000轉(zhuǎn))，棄上清液。
(6)吸去離子水適量加入離心管中，用吸管反復(fù)沖洗離心管底部白色沉淀物使其充分混勻，并平均收集入二支離心管中，加去離子水至8ml，高速離心5min(速度2000-3000轉(zhuǎn))。棄上清液。重復(fù)上述步驟，洗滌、離心3次。
(7)加入5％甘露醇2-5ml，用吸管反復(fù)沖洗離心管底部白色沉淀物使其充分混勻成乳白色溶液。
(8)將乳白色溶液放入-70℃冰箱中冷凍30min，然后-45℃冷凍干燥24h-48h，成白色粉末即高分子聚合材料聲學(xué)造影劑。
(9)將高分子聚合材料聲學(xué)造影劑凍干粉分裝入容器內(nèi)，放入4℃冰箱中保存、備用。
高分子聚合材料聲學(xué)造影劑凍干粉在4℃冰箱中能長期保存，應(yīng)用時用適量生理鹽水或蒸餾水溶解即可經(jīng)靜脈注射進行聲學(xué)造影。
結(jié)果參見附圖2-52高分子聚合材料聲學(xué)造影劑體外增強顯影實驗將上述制備的高分子聚合材料聲學(xué)造影劑聲學(xué)造影劑0.5g溶于10ml生理鹽水中，形成溶液，再將脫氣水10ml與上述高分子聚合材料聲學(xué)造影劑溶液分別裝入小水囊內(nèi)并密封，將其同時放入盛有脫氣水的容器中，用高頻探頭進行顯影實驗，觀察高分子聚合材料聲學(xué)造影劑增強顯影情況，并進行量化分析。
結(jié)果參見附圖63高分子聚合材料聲學(xué)造影劑增強腎實質(zhì)顯影和能量多譜勒顯像實驗儀器設(shè)備Logic 9彩色超聲診斷儀，探頭頻率7.5MHz。
動物準備健康家兔6只，雌雄不限，體重3kg，在超聲檢查前用8％的硫化鈉脫去腎區(qū)體毛，然后用“速眠新”肌肉注射麻醉實驗動物，用5號頭皮針經(jīng)耳緣靜脈建立靜脈通道。
方法取0.5g上述制備的高分子聚合材料聲學(xué)造影劑粉末溶于0.9％生理鹽水5ml中，按0.2ml/kg的劑量經(jīng)兔耳緣靜脈注射，取兔腎斷面滿意圖像進行能量多普勒觀察。其它條件如增益、取樣深度、TGC、壓縮、聚焦范圍等參數(shù)在實驗中保持不變，用S2VHS錄像帶記錄造影的全過程。
結(jié)果參見附圖84、高分子聚合材料聲學(xué)造影劑影像學(xué)特點觀察對上述制備的高分子聚合材料聲學(xué)造影劑，采用普通光學(xué)顯微鏡和掃描電鏡進行形態(tài)學(xué)觀察、測定其粒徑大小及分布情況；進行體外顯影實驗；進行動物顯影增強實驗(兔)，觀察其實現(xiàn)最佳組織顯影的劑量、顯影效果、持續(xù)顯影時間等特點，并用“組織定征儀”進行定量分析。
結(jié)果參見附圖7、85、高分子聚合材料聲學(xué)造影劑在體內(nèi)的代謝、各種生物學(xué)作用研究經(jīng)靜脈注射后，研究高分子聚合材料聲學(xué)造影劑在體內(nèi)的存留時間、組織分布等情況；采用不同頻率、強度、照射時間及高分子聚合材料聲學(xué)造影劑濃度對培養(yǎng)細胞、活體組織進行超聲輻照，應(yīng)用光鏡、電鏡觀察培養(yǎng)細胞、活體組織的光鏡及超微結(jié)構(gòu)改變。
權(quán)利要求
1.一種高分子聚合材料聲學(xué)造影劑，為通過特殊工藝制備的以生物可降解高分子聚合材料為外殼、內(nèi)含空氣或氟碳氣體的微氣泡與適量賦形劑組成的粉針劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的高分子聚合材料聲學(xué)造影劑，其特征是其中生物可降解高分子聚合材料可選用人工化學(xué)合成可生物降解聚合物，包括脂肪族聚酯、聚氰基、丙烯酸酯、聚原酸酯、聚ε-己內(nèi)酯、聚脲烷、聚氨基酸等；高分子聚合材料聲學(xué)造影劑內(nèi)所含氣體為普通空氣或氟碳類氣體，氟碳類氣體選自常用醫(yī)用氟碳類氣體；賦形劑為常用藥用粉針劑型賦形劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的高分子聚合材料聲學(xué)造影劑，其中生物可降解高分子聚合材料為聚乳酸、不同聚合度的乳酸/羥基乙酸共聚物(PLGA)以及聚乙醇酸(PVA)；具體的優(yōu)選的物質(zhì)為PLGA(65∶35)和PVA(分子量為5000-50000)；所述的氟碳氣體為八氟丙烷(全氟丙烷)；所述賦形劑為甘露醇。
4.一種制備如權(quán)利要求1所述的高分子聚合材料聲學(xué)造影劑的方法，其特征是方法包括采用普通乳化法將親油性人工化學(xué)合成可生物降解聚合物作為乳化劑和成膜材料溶于有機溶劑中，濃度為3％-7％，優(yōu)選為5％；按油水比例為1-4∶10份，優(yōu)選為1.5∶10份的比例將上述溶液加入水中，通過超聲震蕩或機械震蕩制備成O/W型微球乳液；室溫攪拌0.5-2小時，待聚集在微球表面的高分子聚合材料固化成膜后再采用噴霧干燥法使微球內(nèi)包裹的有機溶劑揮發(fā)，從而形成內(nèi)含空氣的高分子聚合材料微泡造影劑。
5.一種制備如權(quán)利要求1所述的高分子聚合材料聲學(xué)造影劑的方法，其特征是，方法包括首先采用普通乳化法將親油性人工化學(xué)合成可生物降解聚合物(即上述的生物可降解高分子聚合材料)作為乳化劑和成膜材料溶于有機溶劑中，濃度為3％-7％，優(yōu)選為5％。按油水比例為1-4∶10份，優(yōu)選為1.5∶10份的比例將上述溶液加入水中，通過超聲震蕩或機械震蕩制備成O/W型微球乳液；室溫攪拌0.5-2小時，待聚集在微球表面的高分子聚合材料固化成膜后，經(jīng)多次洗滌、離心后，收集微球，加入1-6ml 2-8％的甘露醇溶液稀釋，然后再采用真空冷凍干燥法使微球內(nèi)包裹的水升華，使微球內(nèi)形成空隙，然后停止抽氣，將八氟丙烷(全氟丙烷)緩慢注入真空冷凍干燥室內(nèi)，從而形成內(nèi)含氟碳氣體的高分子聚合材料微泡造影劑。
6.一種制備如權(quán)利要求1所述的高分子聚合材料聲學(xué)造影劑的方法，其包括采用雙乳化法，將親油性人工化學(xué)合成可生物降解聚合物(即上述的生物可降解高分子聚合材料)作為乳化劑和成膜材料按3％-7％，優(yōu)選為5％的濃度溶于有機溶劑中作為有機溶劑(分散相)，在其中加入適量水(水與有機溶劑體積之比為1-4∶10，優(yōu)選為1.5∶10)，通過超聲震蕩或機械震蕩首先制備W/O型微球，再將初乳加入適量(初乳與之的體積比為1-3∶6)含有2％-6％，優(yōu)選4％的親水性人工化學(xué)合成可生物降解聚合物的水溶液中制備W/O/W型微球；經(jīng)多次洗滌、離心后，收集微球，加入1-6ml 2-8％的甘露醇溶液稀釋，然后(1)采用真空冷凍干燥法使微球內(nèi)包裹的水升華，使微球內(nèi)形成空隙，然后停止抽氣，將空氣緩慢注入真空冷凍干燥室內(nèi)，從而形成內(nèi)含空氣的高分子聚合材料微泡造影劑；或(2)采用真空冷凍干燥法使微球內(nèi)包裹的水升華，使微球內(nèi)形成空隙，然后停止抽氣，將八氟丙烷(全氟丙烷)緩慢注入真空冷凍干燥室內(nèi)，從而形成內(nèi)含氟碳氣體的高分子聚合材料微泡造影劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求4-6中任一所述的高分子聚合材料聲學(xué)造影劑的制備方法，其特征是其中生物可降解高分子聚合材料可選用人工化學(xué)合成可生物降解聚合物，包括脂肪族聚酯、聚氰基、丙烯酸酯、聚原酸酯、聚ε-己內(nèi)酯、聚脲烷、聚氨基酸等。高分子聚合材料聲學(xué)造影劑內(nèi)所含氣體為普通空氣或氟碳類氣體，氟碳類氣體選自三氟甲烷、四氟甲烷、六氟乙烷、六氟丙烯、八氟丙烷、八氟環(huán)丁烷、八氟-2-丁烯、八氟異丁烯；賦形劑為甘露醇、山梨醇及常用藥用賦形劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求4-6中任一所述的高分子聚合材料聲學(xué)造影劑的制備方法，其特征是其中生物可降解高分子聚合材料為聚乳酸、不同聚合度的乳酸/羥基乙酸共聚物(PLGA)以及聚乙醇酸(PVA)；具體的優(yōu)選物質(zhì)為PLGA(65∶35)和PVA(分子量為5000-50000)；所述的氟碳氣體為八氟丙烷(全氟丙烷)；所述賦形劑為甘露醇。
9.一種包裹藥物或基因的高分子聚合材料微泡造影劑的制備方法，其特征是方法包括先將水溶性藥物或目的基因加入水中或?qū)⒅苄运幬锛尤胗袡C溶劑中，然后按在權(quán)利要求4-6中所述的材料和方法，即可制作內(nèi)部包裹藥物或基因的高分子聚合材料微泡造影劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種能在體內(nèi)自然降解的新型高分子材料微泡聲學(xué)造影劑，本發(fā)明還涉及該造影劑及其包裹藥物或基因的造影劑的制備方法。所述高分子聚合材料聲學(xué)造影劑的制備方法，是采用人工合成高分子可生物降解材料，通過乳化并首先制備高分子聚合材料為外殼內(nèi)含易揮發(fā)有機溶劑或水溶液的微球，通過噴霧、冷凍干燥等方法，使微球內(nèi)包裹的有機溶劑揮發(fā)或水升華，從而制作微泡聲學(xué)造影劑。本發(fā)明的優(yōu)點外殼材料在體內(nèi)可自然降解；顆粒大小均勻可控；顯影效果好、持續(xù)時間長；后方衰減弱；具有可包裹藥物或基因的能力，可實現(xiàn)體內(nèi)藥物的無創(chuàng)性定位釋放或基因的定位轉(zhuǎn)染。造影劑性能穩(wěn)定，可長期保存，方便運輸。
文檔編號A61K49/06GK1739806SQ200410081529
公開日2006年3月1日 申請日期2004年12月16日 優(yōu)先權(quán)日2004年12月16日
發(fā)明者冉海濤, 王志剛, 任紅, 鄭元義, 張群霞, 凌智渝 申請人:冉海濤, 王志剛, 任紅