專利名稱：一種10－羥基喜樹堿自微乳組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬藥物制劑領(lǐng)域，涉及10-羥基喜樹堿自微乳組合物及其制備方法。
10-羥基喜樹堿的半衰期短，僅為5min-1h左右，在治療特點(diǎn)上，該類藥物在影響療效的濃度與時(shí)間因素中，時(shí)間為主要因素，屬于時(shí)間依賴型藥物，主要用于生長緩慢的腫瘤的治療，故而這種作用機(jī)制要求其長期用藥。有研究表明，納米給藥系統(tǒng)具有良好的靶向性和緩釋作用，特別有利于該類時(shí)間依賴性型藥物和代謝快藥物的抗癌治療。國內(nèi)張志榮等采用吸附—包裹法制備了聚乙烯吡啶烷酮包被的10-羥基喜樹堿聚氰基丙烯酸正丁酯毫微粒，實(shí)驗(yàn)證明了該載藥毫微粒具有明顯的肝靶向和緩釋作用。國內(nèi)專利03152834.1報(bào)道了10-羥基喜樹堿的乳劑，增加了藥物的穩(wěn)定性，改變了藥物在體內(nèi)的分布，提高了藥物的療效。國內(nèi)專利01138252.X制備了10-羥基喜樹堿葡聚糖納米粒，01133700.1制備了聚乳酸納米粒，03113179.4制備了HCPT的脂質(zhì)體，這些制劑顯示具有對網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)如肝臟、脾臟等高的選擇性。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供10-羥基喜樹堿的自微乳組合物及其制備方法，該制劑可用生理鹽水或葡萄糖注射液進(jìn)行分散，制成注射劑，也可制成膠囊、軟膠囊、微乳、透皮貼片等各種相應(yīng)劑型。
本發(fā)明圍繞10-羥基喜樹堿的制備進(jìn)行，但也可用于其它水不溶性喜樹堿如喜樹堿、9-氨基喜樹堿、9-硝基喜樹堿等，本發(fā)明制備的10-羥基喜樹堿與現(xiàn)有臨床劑型相比，毒性小且更穩(wěn)定，其抗腫瘤活性明顯提高。
本發(fā)明的目的通過以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)本發(fā)明10-羥基喜樹堿自微乳組合物，包括10-羥基喜樹堿、油相、表面活性劑和助表面活性劑，所述10-羥基喜樹堿為0.1-5mg/ml，所述油相選自下列一組物質(zhì)豆油、肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、辛酸癸酸三甘油脂、月桂酸乙酯、肉豆蔻酸乙酯、油酸甘油酯、亞油酸甘油酯、玉米油、?；D(zhuǎn)移的玉米油(Maisine)，所述表面活性劑選自下列一組物質(zhì)吐溫80，大豆磷脂，卵磷脂，聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor EL)，聚氧乙烯氫化蓖麻油(Cremophor RH)，聚乙二醇-8-甘油辛酸/癸酸酯(Labrasol)，所述助表面活性劑選自下列一組物質(zhì)甘油、聚乙二醇、丙二醇、乙二醇單乙基醚(Trancutol P)、無水乙醇。
本發(fā)明所述的自微乳組合物，可制成膠囊、軟膠囊、注射劑、透皮貼片等各種相應(yīng)劑型。也可進(jìn)一步用任意比例的水分稀釋成穩(wěn)定的任意濃度的微乳，并制備成各種相應(yīng)劑型。
本發(fā)明具有如下有益效果所制備的自微乳一方面可以解決傳統(tǒng)乳劑粒徑較大，由于水相的存在導(dǎo)致的乳劑穩(wěn)定性差，貯存體積大等問題；另一方面可穩(wěn)定10-羥基喜樹堿的α-羥基內(nèi)酯環(huán)，使其以閉環(huán)形式存在，增加了藥物的穩(wěn)定性；可增加10-羥基喜樹堿的分散性，提高生物利用度；可增加10-羥基喜樹堿的半衰期，增加其血液循環(huán)時(shí)間；另外，該自微乳可以進(jìn)一步加入任意比例的水分稀釋，自發(fā)形成透明或半透明的微乳，該微乳熱力學(xué)穩(wěn)定，可過濾除菌，易于制備和保存；可增加10-羥基喜樹堿的水溶性，提高注射劑的適針性；微乳的納米粒徑使其可靶向腫瘤，提高藥物的療效，降低毒性；本發(fā)明采用混合法制備，工藝簡單可行。


圖1.脂質(zhì)體的粒徑分布圖。
圖2.用各種PEG化脂質(zhì)修飾脂質(zhì)體的血液濃度(cpm/0.5ml)時(shí)間曲線。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1.
將10-羥基喜樹堿2g溶于聚乙二醇-200 1000ml中，加入聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor EL)1000ml，肉豆蔻酸異丙酯2500ml，混勻即可。
實(shí)施例2.
將10-羥基喜樹堿2g溶于丙二醇1000ml中，加入聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor EL)500ml，大豆卵磷脂500g，肉豆蔻酸異丙酯2500ml，混勻即可。
實(shí)施例3.
將10-羥基喜樹堿2g溶于甘油1000ml中，加入聚乙二醇-8-甘油辛酸/癸酸酯(Labrasol)500ml，吐溫-80 500ml，辛酸癸酸三甘油脂1000ml，亞油酸甘油酯1000ml，混勻即可。
實(shí)施例4.
將10-羥基喜樹堿5g溶于乙二醇單乙基醚Transcutol P 1000ml中，加入聚乙二醇-8-甘油辛酸/癸酸酯(Labrasol)500ml，吐溫-80 500ml，辛酸癸酸三甘油脂1000ml，亞油酸甘油酯1000ml，混勻即可。
實(shí)施例5.
將10-羥基喜樹堿5g溶于乙二醇單乙基醚Transcutol P 1000ml中，加入聚氧乙烯氫化蓖麻油(Cremophor RH)500ml，吐溫-80 500ml，辛酸癸酸三甘油脂1000ml，亞油酸甘油酯1000ml，混勻即可。
實(shí)施例6.
將10-羥基喜樹堿5g溶于乙二醇單乙基醚Transcutol P 1000ml中，加入聚乙二醇-8-甘油辛酸/癸酸酯(Labrasol)500ml，大豆卵磷脂500g，辛酸癸酸三甘油脂1000ml，豆油1000ml，混勻即可。
實(shí)施例7.
將10-羥基喜樹堿5g溶于聚乙二醇-200 1000ml中，加入聚乙二醇-8-甘油辛酸/癸酸酯(Labrasol)500ml，聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor EL)500ml，月桂酸乙酯1000ml，豆油1000ml，混勻即可。
實(shí)施例8.
將10-羥基喜樹堿5g溶于聚乙二醇-200 1000ml中，加入聚乙二醇-8-甘油辛酸/癸酸酯(Labrasol)500ml，聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor EL)500ml，月桂酸乙酯1000ml，豆油1000ml，混勻即可。
實(shí)施例9.
將10-羥基喜樹堿5g溶于乙二醇單乙基醚Transcutol P 1000ml中，加入聚氧乙烯氫化蓖麻油(Cremophor RH)500ml，聚乙二醇-8-甘油辛酸/癸酸酯(Labrasol)500ml，月桂酸乙酯1000ml，亞油酸甘油酯1000ml，混勻即可。
實(shí)施例10.
將10-羥基喜樹堿5g溶于乙二醇單乙基醚Transcutol P 1000ml中，加入聚氧乙烯氫化蓖麻油(Cremophor RH)500ml，聚乙二醇-8-甘油辛酸/癸酸酯(Labrasol)500ml，棕櫚酸異丙酯1000ml，辛酸癸酸三甘油脂1000ml，混勻即可。用Nicomp TM 380ZLS粒度測定粒徑，如圖1。
實(shí)施例11.
HCPT的125I標(biāo)記采用Iodogen法。稱取3.3mg的HPCT溶于1mL甲醇中，從中取100μL溶液置于Iodogen管中，加入1～2mCi Na125I，輕微振蕩反應(yīng)5min后轉(zhuǎn)移至小離心試管，Iodogen管用300μL重蒸水洗滌兩次，合并至小試管中。HPLC鑒定表明，125I-HCPT的標(biāo)記率約為97％取SD大鼠24只，隨機(jī)分為8組。第一組按4.6875 uCi/10g單劑量尾靜脈注射HCPT水溶液，第二組按4.6875 uCi/10g單劑量注入用實(shí)施例10制備自微乳，給藥后分別于5min、15min、30min、1h、2h、4h、8h、12h、24h于眼底取血0.5ml，γ計(jì)數(shù)器讀取放射性計(jì)數(shù)。見圖2。
權(quán)利要求
1.一種10-羥基喜樹堿自微乳組合物，其特征是由10-羥基喜樹堿、油相、表面活性劑和助表面活性劑組成，所述10-羥基喜樹堿為0.1-5mg/ml，所述油相選自豆油、肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、辛酸癸酸三甘油脂、月桂酸乙酯、肉豆蔻酸乙酯、油酸甘油酯、亞油酸甘油酯、玉米油或?；D(zhuǎn)移的玉米油，所述表面活性劑選自吐溫80，大豆磷脂，卵磷脂，聚氧乙烯蓖麻油，聚氧乙烯氫化蓖麻油或聚乙二醇-8-甘油辛酸/癸酸酯，所述助表面活性劑選自甘油、聚乙二醇、丙二醇、乙二醇單乙基醚或無水乙醇。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的10-羥基喜樹堿自微乳組合物，其特征是可進(jìn)一步用任意比例的水分稀釋成穩(wěn)定的任意濃度的微乳，并制備成相應(yīng)劑型。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的10-羥基喜樹堿自微乳組合物，其特征是制成膠囊、軟膠囊、注射劑或透皮貼片。
全文摘要
本發(fā)明屬藥物制劑領(lǐng)域，涉及10－羥基喜樹堿自微乳組合物及其制備方法。本發(fā)明自微乳由油相、表面活性劑、助表面活性劑組成，該自微乳可以直接使用也可加入任意比例的水分稀釋成穩(wěn)定的任意濃度的產(chǎn)品使用。本發(fā)明可使10－羥基喜樹堿的自微乳經(jīng)注射或口服到達(dá)體內(nèi)后，遇體液可自發(fā)形成納米級粒徑的微乳，可明顯提高藥物的溶解度，增加藥物穩(wěn)定性，提高藥物的生物利用度。
文檔編號(hào)A61K31/475GK1650865SQ200410084648
公開日2005年8月10日 申請日期2004年11月26日 優(yōu)先權(quán)日2004年11月26日
發(fā)明者施斌, 裴元英 申請人:復(fù)旦大學(xué)