專利名稱：鹽酸文拉法辛液體緩釋制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，確切的說它是一種一日給藥一次的抗抑郁藥鹽酸文拉法辛液體緩釋制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
鹽酸文拉法辛(Venlafaxine Hydrochloride以下簡(jiǎn)稱VL)是一種苯乙胺類新型抗抑郁藥，不同于三環(huán)類抗抑郁藥(TCAs)和單胺氧化酶抑制藥(MAOI)，是第一個(gè)5-羥色胺(5-HT)和去甲腎上腺素(NE)雙重再攝取強(qiáng)抑制藥，多巴胺(DA)弱抑制藥；具有獨(dú)特的神經(jīng)藥理作用，與M膽堿受體，組胺H1受體，腎上腺素α1、α2、β受體幾乎無親和力。與同類藥物相比，鹽酸文拉法辛具有起效快、不良反應(yīng)較少等特點(diǎn)，因此可以作為重癥抑郁癥的一線治療藥物。
鹽酸文拉法辛口服給藥吸收良好，單劑量口服可被吸收92％，生物利用度為45％。在肝臟內(nèi)廣泛代謝，主要代謝產(chǎn)物是O-去甲基-文拉法辛(ODV)。主要通過腎臟排泄，48h內(nèi)，給藥劑量的87％由尿排泄。鹽酸文拉法辛和ODV的表現(xiàn)清除半衰期分別為5±2和11±2小時(shí)，表現(xiàn)分布容積分別為7.5±3.7和5.7±1.8L/kg。多次給藥3天內(nèi)可達(dá)穩(wěn)態(tài)血藥濃度。食物不影響藥物的吸收。鹽酸文拉法辛是一種白色或類白色結(jié)晶性粉末，熔點(diǎn)為215-217℃，水中溶解度為572mg/ml(用氯化鈉調(diào)節(jié)離子強(qiáng)度為0.2M)，油水分配系數(shù)(正辛醇∶水)為0.43。
目前有關(guān)鹽酸文拉法辛的專利有中國(guó)專利申請(qǐng)CN01818375.1公開了“鹽酸文拉法辛的晶形”；美國(guó)專利1. 6,475,521 Biphasic controlled release delivery system for high solubilitypharmaceuticals and method2. 6,419,958 Extended release formulation of venlafaxine hydrochloride3. 6,403,120 Extended release formulation of venlafaxine hydrochloride4. 6,274,171 Extended release formulation of venlafaxine hydrochloride5. 6,558,708 Methods for manipulating upper gastrointestinal transit，blood flow，and satiety，and for treating visceral hyperalgesia6. 6,572,890 Osmotic device containing venlafaxine and an anti-psychotic agent7. 6,569,463 Solid carriers for improved delivery of hydrophobic activeingredients in pharmaceutical compositions8. 6,248,363 Solid carriers for improved delivery of active ingredients inpharmaceutical compositions但經(jīng)檢索未見鹽酸文拉法辛液體緩釋制劑的報(bào)道。
鹽酸文拉法辛由美國(guó)Wyeth-Ayerst公司研究開發(fā)，已獲FDA批準(zhǔn)在美國(guó)上市，在意大利、法國(guó)、加拿大等國(guó)也獲批準(zhǔn)上市。目前在國(guó)內(nèi)，已有鹽酸文拉法辛原料藥及其日服2～3次的普通膠囊劑及片劑生產(chǎn)，并廣泛應(yīng)用于臨床，但是迄今為止尚未有鹽酸文拉法辛緩釋制劑上市。
口服緩控釋制劑系指能在體內(nèi)延長(zhǎng)藥物作用，減少服藥次數(shù)的一類新型藥物制劑，具有減少毒副作用，改善病人的耐受性和提供持久穩(wěn)定的血藥濃度等優(yōu)點(diǎn)。但適宜幼兒及老人等特殊患者的劑型和制劑非常有限。由于這類病人與成年人在生理功能上的差異，除了給藥劑量的區(qū)別外，對(duì)劑型的要求及服藥的順應(yīng)性也有不同的要求，口服控釋片劑或膠囊劑等固體制劑常因?yàn)榭诟胁贿m或吞咽困難以及不易分劑量等問題，而導(dǎo)致此類患者的服用不便，影響正常治療方案的完成和藥效的發(fā)揮，一些膜控式片或緩釋片在裂碎后服用，甚至發(fā)生嚴(yán)重副作用。而液體制劑具有吸收快，可分劑量服用，易被老人和兒童所接受的特點(diǎn)，因此研究開發(fā)口感好且能延長(zhǎng)藥效的液體緩釋制劑受到藥劑學(xué)家和臨床醫(yī)生的高度重視。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的是提供一種一日給藥一次的鹽酸文拉法辛液體緩釋制劑，患者每日只需服用一次即可達(dá)到治療效果。本發(fā)明針對(duì)現(xiàn)有制劑的不足，根據(jù)已上市緩釋制劑一日用量確定鹽酸文拉法辛用量為75mg，如有必要，可遞增劑量至最大為225mg/天(間隔時(shí)間不少于4天，每次增加75mg/天)，以確保新制劑的有效性。再根據(jù)鹽酸文拉法辛的性質(zhì)進(jìn)行大量的制劑研究，完成了一日給藥一次緩釋液體混懸劑的研制工作。本發(fā)明主要包括主藥、阻滯劑、浸漬劑、增塑劑，助懸劑等其它輔料組成。鹽酸文拉法辛緩釋制劑，按重量百分比該制劑含有如下成分鹽酸文拉法辛30-90％起緩釋作用的輔料10-70％其它輔料余量本發(fā)明所選用的緩釋材料為陽(yáng)離子交換樹脂、乙基纖維素、丙烯酸樹脂等中的一種或幾種。輔料為阻滯劑，浸漬劑，增塑劑，助懸劑，潤(rùn)濕劑，矯味劑，防腐劑。制劑的劑型為液體混懸制劑。
所述的鹽酸文拉法辛緩釋液體混懸制劑，當(dāng)口服給予時(shí)，與鹽酸文拉法辛的速釋制劑相比，在血漿中將產(chǎn)生統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著較低的平均波動(dòng)系數(shù)，同時(shí)保持與鹽酸文拉法辛的速釋制劑基本相同的生物利用度。
浸漬劑有甲基纖維素，甘油，乳糖，PEG4000等中的一種或幾種。
增塑劑有鄰苯二甲酸二乙酯，鄰苯二甲酸二丁酯，蓖麻油，癸二酸二丁酯，PEG200，PEG400，丙二醇等中的一種或幾種。
助懸劑有阿拉伯膠，海藻酸鈉，黃原膠，MC，PVP，HPMC，西黃耆膠，Carbopol，Avicel RC591等中的一種或幾種。
體外試驗(yàn)是篩選處方確定工藝的重要手段，而且對(duì)制劑的質(zhì)量控制有著重要作用，主要通過溶出速率來考察。本發(fā)明采用經(jīng)脫氣處理的500ml 0.15mol/l NaCl為釋放介質(zhì)轉(zhuǎn)速100r/min，溫度37℃。根據(jù)中國(guó)藥典2000版附錄□C槳法操作，分別于2，4，6，8，12，24h取樣5ml，經(jīng)0.45μm微孔濾膜濾過，棄去初濾液，取續(xù)濾液備用，及時(shí)補(bǔ)加同溫度，同體積的相應(yīng)介質(zhì)，將續(xù)濾液于274nm處測(cè)定吸光度，根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)曲線計(jì)算不同時(shí)間樣品液濃度，考察24小時(shí)的累計(jì)釋放量與時(shí)間的關(guān)系。本發(fā)明提供的鹽酸文拉法辛的體外釋放度12小時(shí)為70％-90％，因而能夠使藥物緩慢釋放進(jìn)入體內(nèi)，達(dá)到血藥濃度平穩(wěn)，藥效持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)的目的。
將按照本發(fā)明制成的鹽酸文拉法辛緩釋制劑進(jìn)行了高溫、高濕、光照、暴露空氣實(shí)驗(yàn)，結(jié)果表明本品在高溫、高濕、光照、暴露空氣的條件下，穩(wěn)定性較好。


圖1是根據(jù)實(shí)施例1制備的鹽酸文拉法辛緩釋液體混懸制劑的釋放曲線圖。
圖2是根據(jù)實(shí)施例2制備的鹽酸文拉法辛緩釋液體混懸制劑的釋放曲線圖。
具體實(shí)施例方式
制備工藝如下1.藥物樹脂的制備方法一將陽(yáng)離子交換樹脂加入適量的去離子水，在攪拌下加入藥物混勻，定時(shí)取樣，測(cè)定溶液中藥物的濃度。當(dāng)藥物濃度不再隨時(shí)間而變化時(shí)即待達(dá)到平衡，用去離子水洗去樹脂表面的未結(jié)合藥物，在40℃-60℃干燥即得載藥樹脂。
方法二；將陽(yáng)離子交換樹脂混懸于水中傾入適當(dāng)?shù)拈L(zhǎng)玻璃管內(nèi)，再將高濃度藥物溶液從吸附柱上端緩緩注入，當(dāng)加入液和流出液的藥物濃度大致相等時(shí)，再用蒸餾水或去離子水反復(fù)沖洗，洗去表面未結(jié)合的藥物，在40℃-60℃干燥即得載藥樹脂。
2.藥物樹脂的浸漬方法一取載藥樹脂適量，加入藥樹脂重量的10％-30％的浸漬劑的水溶液中，攪拌0.5小時(shí)，干燥過篩得浸漬的藥物樹脂。
方法二將藥物樹脂置于適當(dāng)容器內(nèi)，緩緩加入浸漬劑(加入量同上)并加熱使之熔融，攪勻，冷卻至室溫后，過篩除去凝集團(tuán)塊后即可。
3.藥物樹脂微囊的制備方法一(乳劑一溶劑揮發(fā)法)首先將丙烯酸樹脂和/或乙基纖維素溶于丙酮或乙醇中，然后加入浸漬過的載藥樹脂和增塑劑，用磁力攪拌器攪拌一定時(shí)間，使后兩者均勻分散，形成混懸液。在攪拌條件下將此混懸液加至已混合均勻的液體石蠟和司盤80混合液中，隨后在一定溫度的水浴中攪拌至丙酮或乙醇揮干。將所得的微囊抽濾，以石油醚洗滌，于40℃溫度下干燥八小時(shí)即得藥物樹脂微囊。
方法二(空氣懸浮包衣法)又稱“Wurster”包衣技術(shù)。首先利用垂直強(qiáng)氣流將浸漬過的載藥樹脂懸浮于流化室內(nèi)，將丙烯酸樹脂和/或乙基纖維素的丙酮或乙醇溶液(內(nèi)加入適量的增塑劑、抗粘劑和消泡劑)噴霧附于樹脂表面，熱氣流很快將溶劑蒸發(fā)，囊材在藥物樹脂表面沉積成膜，于40℃溫度下干燥八小時(shí)即得藥物樹脂微囊。
方法三(噴霧干燥法)將藥物樹脂直接分散于丙烯酸樹脂和/或乙基纖維素的丙酮或乙醇溶液(內(nèi)加入適量的增塑劑、抗粘劑和消泡劑)中，在惰性的熱氣流中霧化、干燥，使溶解囊材的溶劑迅速蒸發(fā)，將藥物樹脂包囊，得到近似球形的自由流動(dòng)的干燥粉末。
4.藥物樹脂微囊混懸劑的制備取藥物-樹脂微囊一定量，助懸劑(阿拉伯膠，海藻酸鈉，黃原膠，MC，PVP，HPMC，西黃耆膠，Carbopol，Avicel RC591等中的一種或幾種)適量，再將矯味劑、防腐劑等適量加入，最后用去離子水溶解并稀釋，混合均勻即得藥物-樹脂緩釋混懸劑。
實(shí)施例1鹽酸文拉法辛75mg；Amberlite IRP69 75mg；PEG4000 30mg；PEG400 2.5mg；鄰苯二甲酸二乙酯2.5mg；EC(20cps) 20mg；PVP(K90) 5mgHPMC(K15M)10mgCarbopol(934P)10mg實(shí)施例2鹽酸文拉法辛75mg；Amberlite IRP69 100mg；PEG4000 35mg；PEG400 2.5mg；鄰苯二甲酸二乙酯2.5mg；Eudragit RS10020mg；PVP(K30) 10mgHPMC(K4M) 10mgAvicel(RC591) 10mg實(shí)施例3鹽酸文拉法辛100mg；Amberlite IRP69 75mg；PEG4000 30mg；PEG400 2.5mg；癸二酸二丁酯2.5mg；EC(45cps) 20mg；西黃耆膠 7.5mgHPMC(K4M) 7.5mgCarbopol(934P)5mg
實(shí)施例4鹽酸文拉法辛75mg；Amberlite IRP69 75mg；甘油30mg；PEG400 2.5mg；癸二酸二丁酯2.5mg；Eudragit RS10020mg；PVP(K30) 5mg西黃耆膠 10mgAvicel(RC591) 10mg
權(quán)利要求
1.鹽酸文拉法辛緩釋制劑，按重量百分比該制劑含有如下成分鹽酸文拉法辛 30-90％起緩釋作用的輔料 10-70％其它輔料 余量
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸文拉法辛緩釋制劑，其特征在于起緩釋作用的輔料為陽(yáng)離子交換樹脂或丙烯酸樹脂或乙基纖維素或它們的混合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸文拉法辛緩釋制劑，其特征在于輔料為阻滯劑，浸漬劑，增塑劑，助懸劑，潤(rùn)濕劑，矯味劑，防腐劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2或3所述的鹽酸文拉法辛緩釋制劑，其特征在于制劑的劑型為液體混懸制劑。
5.一種如權(quán)利要求1所述的鹽酸文拉法辛緩釋制劑的制備方法，其特征在于其制備工藝如下a.藥物樹脂的制備1)將陽(yáng)離子交換樹脂加入適量的去離子水，在攪拌下加入藥物混勻，定時(shí)取樣，測(cè)定溶液中藥物的濃度。當(dāng)藥物濃度不再隨時(shí)間而變化時(shí)即待達(dá)到平衡，用去離子水洗去樹脂表面的未結(jié)合藥物，在40℃-60℃干燥即得載藥樹脂；2)將陽(yáng)離子交換樹脂混懸于水中傾入適當(dāng)?shù)拈L(zhǎng)玻璃管內(nèi)，再將高濃度藥物溶液從吸附柱上端緩緩注入，當(dāng)加入液和流出液的藥物濃度大致相等時(shí)，再用蒸餾水或去離子水反復(fù)沖洗，洗去表面未結(jié)合的藥物，在40℃-60℃干燥即得載藥樹脂；b.藥物樹脂的浸漬1)取載藥樹脂適量，加入藥樹脂重量的10％-30％的浸漬劑的水溶液中，攪拌0.5小時(shí)，干燥過篩得浸漬的藥物樹脂；2)將藥物樹脂置于適當(dāng)容器內(nèi)，緩緩加入浸漬劑，并加熱使之熔融，攪勻，冷卻至室溫后，過篩除去凝集團(tuán)塊后即可；c.藥物樹脂微囊的制備1)乳劑—溶劑揮發(fā)法首先將丙烯酸樹脂和/或乙基纖維素溶于丙酮或乙醇中，然后加入浸漬過的載藥樹脂和增塑劑，用磁力攪拌器攪拌一定時(shí)間，使后兩者均勻分散，形成混懸液。在攪拌條件下將此混懸液加至已混合均勻的液體石蠟和司盤80混合液中，隨后在一定溫度的水浴中攪拌至丙酮或乙醇揮干，將所得的微囊抽濾，以石油醚洗滌，于40℃溫度下干燥八小時(shí)即得藥物樹脂微囊；2)空氣懸浮包衣法又稱“Wurster”包衣技術(shù)。首先利用垂直強(qiáng)氣流將浸漬過的載藥樹脂懸浮于流化室內(nèi)，將丙烯酸樹脂和/或乙基纖維素的丙酮或乙醇溶液噴霧附于樹脂表面，溶液內(nèi)加入適量的增塑劑、抗粘劑和消泡劑，熱氣流很快將溶劑蒸發(fā)，囊材在藥物樹脂表面沉積成膜，于40℃溫度下干燥八小時(shí)即得藥物樹脂微囊；3)噴霧干燥法將藥物樹脂直接分散于丙烯酸樹脂和/或乙基纖維素的丙酮或乙醇溶液中，溶液內(nèi)加入適量的增塑劑、抗粘劑和消泡劑，在惰性的熱氣流中霧化、干燥，使溶解囊材的溶劑迅速蒸發(fā)，將藥物樹脂包囊，得到近似球形的自由流動(dòng)的干燥粉末；d.藥物樹脂微囊混懸劑的制備取藥物-樹脂微囊一定量，助懸劑適量，助懸劑為阿拉伯膠，海藻酸鈉，黃原膠，MC，PVP，HPMC，西黃耆膠，Carbopol，Avicel RC591等中的一種或幾種，再將矯味劑、防腐劑等適量加入，最后用去離子水溶解并稀釋，混合均勻即得藥物-樹脂緩釋混懸劑。
全文摘要
本發(fā)明公開了在胃腸道環(huán)境中的鹽酸文拉法辛液體緩釋制劑及其制備方法。該制劑含有鹽酸文拉法辛和藥學(xué)上可接受的聚合物。按重量百分比該制劑含鹽酸文拉法辛30－90％，起緩釋作用的輔料為10－70％，其它輔料余量。其中起緩釋作用的輔料為陽(yáng)離子交換樹脂和丙烯酸樹脂和/或乙基纖維素。與速釋制劑相比，本發(fā)明緩釋制劑在24小時(shí)內(nèi)能保持有效血藥濃度，提高療效，毒副作用小，服用、攜帶方便，減少服用次數(shù)。本制劑只需一天給藥一次。本發(fā)明緩釋制劑將在臨床上作為抗抑郁藥使用。
文檔編號(hào)A61P25/00GK1634006SQ20041008751
公開日2005年7月6日 申請(qǐng)日期2004年11月11日 優(yōu)先權(quán)日2004年11月11日
發(fā)明者潘衛(wèi)三, 張春月, 劉宏飛 申請(qǐng)人:沈陽(yáng)藥科大學(xué)