專利名稱：丹香冠心滴丸的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種具有活血化瘀，理氣開竅作用，用于治療心絞痛、心肌梗塞等疾病的藥物組合物，特別涉及以中藥成方丹香冠心注射液的處方為基礎，經(jīng)劑型改制而成的一種口服制劑。
背景技術：
根據(jù)國家藥品標準WS-11489(ZD-1489)-2002中給出的配方和提取工藝制備而成的丹香冠心注射液，是一種用于治療心絞痛、心肌梗塞等疾病的純中藥注射用制劑，經(jīng)多年臨床驗證，質量穩(wěn)定，療效確切，是臨床上用于治療心絞痛、心肌梗塞的常用藥物。
由于制備技術等原因，大多數(shù)藥物的口服制劑，服用后均存在著溶散時限長、溶出度低、吸收較差、肝腸首過效應和生物利用度較低等問題，從而影響藥效的發(fā)揮，也直接影響著治療效果。而注射液又往往容易產(chǎn)生過敏反應或不良反應等，同時也還存在著操作難度大，患者痛苦也大，制造和醫(yī)療成本高，患者經(jīng)濟負擔重，不宜家庭使用的缺點。因此，有必要尋求更好的丹香冠心藥物的口服劑型以滿足臨床治療和家庭使用的需要。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的，在于補充現(xiàn)有用于治療心絞痛、心肌梗塞等疾病的口服藥物制劑之不足，提供一種生物利用度高，快速釋藥，快速顯效，毒副作用小，制造和醫(yī)療成本低，價格便宜，宜于家庭使用的丹香冠心滴丸。
本發(fā)明所涉及的丹香冠心滴丸，是在中藥成方丹香冠心注射液提取工藝的基礎上，再經(jīng)特定的滴丸制備工藝制備而成。采用以下技術方案進行制備，即可得到本發(fā)明所涉及的丹香冠心滴丸 以g或kg為單位，按照重量稱取10份丹參和1份降香，先將降香加水浸潤后，再加水蒸餾，并收集蒸餾液，減壓至0.1Mpa，60℃的條件下濃縮成相對密度為1.3～1.35的稠膏A，或將稠膏經(jīng)低溫減壓干燥，粉碎，即得干粉A；將前水煎液冷藏24小時，分去油層，濾過，水溶液另器收集；丹參加水煎煮三次，每次2小時，合并煎液，濾過，濾液濃縮至密度為1.1～1.3，加入乙醇使含醇量達75％，冷藏48小時，濾過，濾液回收乙醇，濃縮至密度為1.3～1.6的稠膏B；或將稠膏經(jīng)低溫減壓干燥，粉碎，即得干粉B；將稠膏A、B或干粉A、B合并使均勻，即得含有藥物活性成分的稠膏或干粉(以下統(tǒng)稱為藥物提取物)。
1.原料——經(jīng)以上工藝制備而得的含有藥物活性成分的稠膏或干粉；2.基質——聚乙二醇(2000、4000、6000、8000、10000、20000)、硬脂酸聚烴氧40酯、倍他環(huán)糊精、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、蟲膠等可藥用載體中的一種或兩種以上的混合物；3.配比——以g或kg為單位，按重量份計，藥物提取物∶基質＝1∶1～1∶9。
1.按照配方所給出的比例，準確稱取藥物提取物和基質，將其置于加熱容器內(nèi)邊攪拌邊加熱，直至得到含有藥物提取物和基質的熔融液和/或乳濁液和/或混懸液備用；2.采用自制的或通用的滴丸機(如北京長征天民高科技有限公司生產(chǎn)的TZDW-1型滴丸機)，并調(diào)整滴丸機的溫度控制系統(tǒng)，使滴丸機的滴頭溫度加熱并保持在(50～90)℃，冷凝劑的溫度冷卻并保持在(40～-5)℃；3.待滴丸機滴頭和冷凝柱內(nèi)冷凝劑的溫度分別穩(wěn)定處于以上第2步所要求的溫度狀態(tài)時，將含有藥物提取物和基質的熔融液和/或乳濁液和/或混懸液，在保溫的狀態(tài)下置于滴丸機的滴頭儲料桶內(nèi)，通過滴頭滴入冷凝劑中。
冷凝劑可以是液體石蠟、甲基硅油、植物油中的任意一種；4.由滴丸機出口將收縮成型的滴丸取出，去掉表面冷凝劑，干燥即得。
有益效果根據(jù)國家藥品標準WS-11489(ZD-1489)-2002中給出的配方和提取工藝制備而成的丹香冠心注射液，是一種用于治療心絞痛、心肌梗塞等疾病的純中藥注射用制劑，經(jīng)多年臨床驗證，質量穩(wěn)定，療效確切，是臨床上用于治療心絞痛、心肌梗塞的常用藥物。
由于制備技術等原因，大多數(shù)藥物的口服制劑，服用后均存在著溶散時限長、溶出度低、吸收較差、肝腸首過效應和生物利用度較低等問題，從而影響藥效的發(fā)揮，也直接影響著治療效果。而注射液又往往容易產(chǎn)生過敏反應或不良反應等，同時也還存在著操作難度大，患者痛苦也大，制造和醫(yī)療成本高，患者經(jīng)濟負擔重，不宜家庭使用的缺點。因此，有必要尋求更好的丹香冠心藥物的口服劑型以滿足臨床治療和家庭使用的需要。
本發(fā)明所涉及的丹香冠心滴丸與丹香冠心注射液相比，有以下有益效果；1.本發(fā)明所涉及的丹香冠心滴丸，利用表面活性劑為基質，與含有藥物活性成分的浸膏或干粉一起制成固體分散劑，使藥物呈分子、膠體或微晶狀態(tài)分散于基質中，藥物的總表面積增大，且基質為親水性，對藥物具有潤濕作用，能使藥物迅速溶散成微?；蛉芤海蚨顾幬锏娜芙夂臀占涌?。從而提高了生物利用度，發(fā)揮高效、速效作用等。
與傳統(tǒng)口服制劑的給藥方式相比，存在著本質區(qū)別。用固體分散技術制備的滴丸，可采用口服和舌下給藥，能使藥物有效成分與粘膜表面充分接觸，通過粘膜上皮細胞吸收，直接進入循環(huán)系統(tǒng)。由于不經(jīng)胃腸道和肝臟而直接進入循環(huán)系統(tǒng)，有效地避免了首過效應，也避免了胃腸道刺激癥狀，從而具有起效迅速，生物利用度高，副作用小，用藥方便等特點。
與丹香冠心注射液相比，避免了藥物及其溶劑和輔料直接進入血液循環(huán)的過程，可有效地減少急性毒副作用和過敏反應的發(fā)生，使用安全，作用持久、應用范圍廣；同時注射液也還存在著操作難度大，患者痛苦也大，制造和醫(yī)療成本高，患者經(jīng)濟負擔重的缺點。
2.本發(fā)明所涉及的丹香冠心滴丸，與唾液接觸即迅速溶化，并由口腔黏膜吸收，不僅起效快，而且不受進食的影響，即飯前飯后均可含化服用。
3.本發(fā)明所涉及的丹香冠心滴丸把含有藥物活性成分的提取物與熔融的基質相混合，滴入不相混溶的冷凝液中制成。因此，藥物的穩(wěn)定性高，不易水解、氧化，且操作是在液態(tài)下進行，無粉塵污染，不易受晶型的影響，從而保證了藥品的質量，增加了穩(wěn)定性。
綜上所述，使本發(fā)明所涉及的丹香冠心滴丸具有三效(速效、高效、長效)、三小(服用劑量小、毒性小、副作用小)、五方便(生產(chǎn)方便、貯存方便、運輸方便、攜帶方便、使用方便)的優(yōu)點。
具體實施例方式
現(xiàn)以幾組具體實施例的試驗及其結果，就本發(fā)明所述丹香冠心滴丸的制備方法作進一步說明。
第一組單一基質的試驗[制備實驗]1.按照[中藥提取物的制備]一節(jié)先制得藥物提取物干粉備用；2.基質——聚乙二醇(2000、4000、6000、8000、10000、20000)、硬脂酸聚烴氧40酯、倍他環(huán)糊精、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、蟲膠等可藥用載體；3.配比(以g或kg為單位，按重量份計)——藥物提取物∶基質＝1∶1～1∶9；4.再按照[制備方法]一節(jié)進行制備，即可制得不同規(guī)格的丹香冠心滴丸。
試驗1為了觀察藥物提取物與不同基質在1∶1的配比時所制得的丹香冠心滴丸在質量上的差異，按照1∶1的比例，將藥物提取物分別與聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、聚乙二醇10000、聚乙二醇20000、硬脂酸聚烴氧40酯、倍他環(huán)糊精、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、蟲膠等可藥用載體相配合，采用自制的滴丸機，按照制備方法中規(guī)定的步驟進行制備，可得到15個含有藥物提取物與不同基質的藥物組合物實驗，并得到15組不同的實驗結果見表1。
試驗2為了觀察藥物提取物與不同基質在1∶3的配比時所制得的丹香冠心滴丸在質量上的差異，按照1∶3的比例，將藥物提取物分別與聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、聚乙二醇10000、聚乙二醇20000、硬脂酸聚烴氧40酯、倍他環(huán)糊精、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、蟲膠等可藥用載體相配合，采用自制的滴丸機，按照制備方法中規(guī)定的步驟進行制備，可得到15個藥物提取物與不同基質所構成的藥物組合物實驗，并得到15組不同的實驗結果見表2。
試驗3為了觀察藥物提取物與不同基質在1∶9的配比時所制得的丹香冠心滴丸在質量上的差異，按照1∶9的比例，將藥物提取物分別與聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、聚乙二醇10000、聚乙二醇20000、硬脂酸聚烴氧40酯、倍他環(huán)糊精、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、蟲膠等可藥用載體相配合，采用自制的滴丸機，按照制備方法中規(guī)定的步驟進行制備，可得到15個藥物提取物與不同基質所構成的藥物組合物實驗，并得到15組不同的實驗結果見表3。
表1 藥物提取物與單一基質的組合實驗(藥物提取物∶基質＝1∶1)

表2 藥物提取物與單一基質的組合實驗(藥物提取物∶基質＝1∶3)

表3 藥物提取物與單一基質的組合實驗(藥物提取物∶基質＝1∶9)

第二組混合基質的試驗1.按照[中藥提取物的制備]一節(jié)先制得藥物提取物干粉備用；2.基質2.1聚乙二醇——英文名Macrogol，2.2硬脂酸聚烴氧40酯——英文名Polyoxyl(40)Stearate，分子式以C17H35COO(CH2CH2O)nH表示，n約為40，2.3泊洛沙姆——英文名Poloxamer，聚氧乙烯聚氧丙烯醚，分子式HO(C2H4O)a(C3H6O)b(C2H4O)cH，2.4羧甲基淀粉鈉——英文名Carboxymethylstach Sodium，淀粉在堿性條件下與氯乙酸作用生成的淀粉羧甲基醚的鈉鹽，2.5倍他環(huán)糊精——英文名Betacyclodextrin，分子式C6H10O5，本品為環(huán)狀糊精葡萄糖基轉移酶作用于淀粉而生成的7個葡萄糖以α-1，4-糖苷鍵結合的環(huán)狀低聚糖；3.配比(以g或kg為單位，按重量份計)3.1復合基質的比例——硬脂酸聚烴氧40酯∶聚乙二醇或泊洛沙姆∶聚乙二醇或羧甲基淀粉鈉∶聚乙二醇或倍他環(huán)糊精∶聚乙二醇＝1∶1～1∶10，3.2藥物提取物∶混合基質重量和＝1∶1～1∶9。
試驗4為了觀察藥物提取物與混合基質在1∶1的配比時所制得的丹香冠心滴丸在質量上的差異，將硬脂酸聚烴氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、倍他環(huán)糊精等4種載體分別和聚乙二醇以1∶1的比例混合均勻作為混合基質，再按照1∶1的比例將藥物提取物與4種不同的混合基質相混合并使均勻，采用自制的滴丸機，按照制備方法中規(guī)定的步驟進行制備，可得到4個藥物提取物與混合基質所構成的藥物組合物實驗，并得到4組不同的實驗結果見表4。
試驗5為了觀察藥物提取物與混合基質在1∶3的配比時所制得的丹香冠心滴丸在質量上的差異，將硬脂酸聚烴氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、倍他環(huán)糊精等4種載體分別和聚乙二醇以1∶1的比例混合均勻作為混合基質，再按照1∶3的比例將藥物提取物與4種不同的混合基質相混合并使均勻，采用自制的滴丸機，按照制備方法中規(guī)定的步驟進行制備，可得到4個藥物提取物與混合基質所構成的藥物組合物實驗，并得到4組不同的實驗結果見表5。
試驗6為了觀察藥物提取物與混合基質在1∶9的配比時所制得的丹香冠心滴丸在質量上的差異，將硬脂酸聚烴氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、倍他環(huán)糊精等4種載體分別和聚乙二醇以1∶1的比例混合均勻作為混合基質，再按照1∶9的比例將藥物提取物與4種不同的混合基質相混合并使均勻，采用自制的滴丸機，按照制備方法中規(guī)定的步驟進行制備，可得到4個藥物提取物與混合基質所構成的藥物組合物實驗，并得到4組不同的實驗結果見表6。
試驗7為了觀察藥物提取物與混合基質在1∶1的配比時所制得的丹香冠心滴丸在質量上的差異，將硬脂酸聚烴氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、倍他環(huán)糊精等4種載體分別和聚乙二醇以1∶5的比例混合均勻作為混合基質，再按照1∶1的比例將藥物提取物與4種不同的混合基質相混合并使均勻，采用自制的滴丸機，按照制備方法中規(guī)定的步驟進行制備，可得到4個藥物提取物與混合基質所構成的藥物組合物實驗，并得到4組不同的實驗結果見表7。
試驗8為了觀察藥物提取物與混合基質在1∶3的配比時所制得的丹香冠心滴丸在質量上的差異，將硬脂酸聚烴氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、倍他環(huán)糊精等4種載體分別和聚乙二醇以1∶5的比例混合均勻作為混合基質，再按照1∶3的比例將藥物提取物與4種不同的混合基質相混合并使均勻，采用自制的滴丸機，按照制備方法中規(guī)定的步驟進行制備，可得到4個藥物提取物與混合基質所構成的藥物組合物實驗，并得到4組不同的實驗結果見表8。
試驗9為了觀察藥物提取物與混合基質在1∶9的配比時所制得的丹香冠心滴丸在質量上的差異，將硬脂酸聚烴氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、倍他環(huán)糊精等4種載體分別和聚乙二醇以1∶5的比例混合均勻作為混合基質，再按照1∶9的比例將藥物提取物與4種不同的混合基質相混合并使均勻，采用自制的滴丸機，按照制備方法中規(guī)定的步驟進行制備，可得到4個藥物提取物與混合基質所構成的藥物組合物實驗，并得到4組不同的實驗結果見表9。
試驗10為了觀察藥物提取物與混合基質在1∶1的配比時所制得的丹香冠心滴丸在質量上的差異，將硬脂酸聚烴氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、倍他環(huán)糊精等4種載體分別和聚乙二醇以1∶10的比例混合均勻作為混合基質，再按照1∶1的比例將藥物提取物與4種不同的混合基質相混合并使均勻，采用自制的滴丸機，按照制備方法中規(guī)定的步驟進行制備，可得到4個藥物提取物與混合基質所構成的藥物組合物實驗，并得到4組不同的實驗結果見表10。
試驗11為了觀察藥物提取物與混合基質在1∶3的配比時所制得的丹香冠心滴丸在質量上的差異，將硬脂酸聚烴氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、倍他環(huán)糊精等4種載體分別和聚乙二醇以1∶10的比例混合均勻作為混合基質，再按照1∶3的比例將藥物提取物與4種不同的混合基質相混合并使均勻，采用自制的滴丸機，按照制備方法中規(guī)定的步驟進行制備，可得到4個藥物提取物與混合基質所構成的藥物組合物實驗，并得到4組不同的實驗結果見表11。
試驗12為了觀察藥物提取物與混合基質在1∶9的配比時所制得的丹香冠心滴丸在質量上的差異，將硬脂酸聚烴氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、倍他環(huán)糊精等4種載體分別和聚乙二醇以1∶10的比例混合均勻作為混合基質，再按照1∶9的比例將藥物提取物與4種不同的混合基質相混合并使均勻，采用自制的滴丸機，按照制備方法中規(guī)定的步驟進行制備，可得到4個藥物提取物與混合基質所構成的藥物組合物實驗，并得到4組不同的實驗結果見表12。
實施例2太太天雌素使用的配比金雀異黃酮70％葛根異黃酮20％大豆異黃酮10％維生素D3、大豆蛋白、活性鈣微量。
實驗方法取40只斷乳后的雌性大鼠，平均體重66.61克，隨機分為四組，每組10只。
A組高劑量實驗組(基礎飼料+上述的配比41.6mg/kg)B組中劑量實驗組(基礎飼料+上述的配比25.0mg/kg)C組低劑量實驗組(基礎飼料+上述的配比12.5mg/kg)D組對照組(基礎飼料)上述四組大鼠培養(yǎng)12周后斷頭處死，檢測骨磷、骨鈣、骨礦物質含量(BMC)及骨密度(BMD)分析，結果如下股骨檢測結果

注與對照組比較，*p＜0.05從以上數(shù)據(jù)可看出，與對照組比較，太太天雌素高、中劑量組骨鈣含量、骨礦物質含量均顯著提高，骨密度增加3.8％和4.1％，骨磷含量基本不變。說明太太天雌素具有雌激素促進骨質合成，促進骨密度增加的作用。
對血清檢測指標的影響

注與對照組比較，*p＜0.05從上述檢測結果顯示，高劑量組抗酒石酸性磷酸酶活性顯著降低，中、低劑量組的堿性磷酸酶稍有降低，說明骨吸收下降。高、中、低劑量組的血清雌激素水平(E2-代表血清中的雌二醇)顯著升高。說明太太天雌素具有調(diào)控激活雌激素的功能。
實施例3
表7 藥物提取物與混合基質的組合實驗(藥物提取物∶混合基質＝1∶1)

表8 藥物提取物與混合基質的組合實驗(藥物提取物∶混合基質＝1∶3)

表9 藥物提取物與混合基質的組合實驗(藥物提取物∶混合基質＝1∶9)

表10 藥物提取物與混合基質的組合實驗(藥物提取物∶混合基質＝1∶1)

表11 藥物提取物與混合基質的組合實驗(藥物提取物∶混合基質＝1∶3)

表12 藥物提取物與混合基質的組合實驗(藥物提取物∶混合基質＝1∶9)

1.由表中的結果可以看到當藥物提取物與基質的比例為1∶1時，其圓整率、丸重差異和硬度等指標均不理想，而溶散時限所受影響不明顯。
2.當藥物提取物與基質的比例為1∶3時，圓整率、丸重差異和硬度等指標稍均開始進入較佳的狀態(tài)。
3.當藥物提取物與基質的比例為1∶9時，圓整率、丸重差異和硬度等指標雖有提高，但已不明顯。
4.復合基質的總體效果優(yōu)于單一基質。
5.附表中的硬度表示方法，采用將滴丸置于玻璃板上，用手指按之，觀察其形態(tài)變化。“+”表示輕按即變形，“++”表示用力按之變形，“+++”表示按之不變形。
權利要求
1.一種用于治療心絞痛、心肌梗塞等疾病的藥物組合物丹香冠心滴丸，以丹參和降香為純中藥原料，g或kg為重量單位，按照10∶1的比例，經(jīng)常規(guī)的提取工藝制成稠膏或干粉，再與作為基質的可藥用載體混合、制備而成，其中1.1原料——以丹參、降香為中藥原料，經(jīng)常規(guī)提取工藝制備而得的含有丹參、降香藥物活性成分的棕色稠膏或干粉；1.2基質——聚乙二醇(2000、4000、6000、8000、10000、20000)、硬脂酸聚烴氧40酯、倍他環(huán)糊精、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、蟲膠等可藥用載體中的一種或兩種以上的混合物；1.3配比——以g或kg為單位，按重量份計，藥物提取物∶基質＝1∶1～1∶9。
2.如權利要求1所述的丹香冠心滴丸，其特征在于所述基質是聚乙二醇和硬脂酸聚烴氧40酯或聚乙二醇和泊洛沙姆或聚乙二醇和羧甲基淀粉鈉或聚乙二醇和倍他環(huán)糊精的混合物；以g或kg為單位，按重量份計，其混合比例為硬脂酸聚烴氧40酯∶聚乙二醇或泊洛沙姆∶聚乙二醇或羧甲基淀粉鈉∶聚乙二醇或倍他環(huán)糊精∶聚乙二醇＝1∶1～1∶10。
3.如權利要求1或2所述的任何一種丹香冠心滴丸，其特征在于所述藥物提取物與基質的混合比例為1∶1～1∶4。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種用于治療心絞痛、心肌梗塞等疾病的藥物組合物口服制劑丹香冠心滴丸。本發(fā)明的目的，在于補充現(xiàn)有丹香冠心口服藥物制劑之不足，提供一種生物利用度高，快速釋藥，快速顯效，毒副作用更小，且藥物含量高，服用劑量小，且服用劑量準確，服用方便的丹香冠心滴丸。本發(fā)明所涉及的丹香冠心滴丸，是在中藥成方丹香冠心注射液提取工藝的基礎上，再經(jīng)特定的滴丸制備工藝制備而成。
文檔編號A61P9/00GK1634434SQ20041008841
公開日2005年7月6日 申請日期2004年11月2日 優(yōu)先權日2004年11月2日
發(fā)明者曲韻智 申請人:北京正大綠洲醫(yī)藥科技有限公司