專利名稱：一種提高金雞制劑生物利用度及藥效的制劑和制備方法及用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種提高金雞制劑生物利用度及藥效的制劑和制備方法及用途，用于治療治療男性慢性前列腺炎、或前列腺腫大，或泌尿系統(tǒng)結(jié)石的藥物制劑。
背景技術(shù)：
金雞片、金雞膠囊、金雞沖劑是用于治療婦女盆腔炎、子宮內(nèi)膜炎、宮頸炎及白帶過多的中藥復(fù)方。金雞片已列入中華人民共和國衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)《中藥成方制劑》第十八冊中，并為國家中藥保護(hù)品種。原劑型技術(shù)特點(diǎn)是六味藥材提取物加適量輔料制成片劑。隨著環(huán)境的不斷變化和人類對于藥物的適應(yīng)性的變化，人們對于傳統(tǒng)中藥的生物利用度及藥效有了更高的要求。
男性慢性前列腺炎、或前列腺腫大，或泌尿系統(tǒng)結(jié)石是困擾男性健康的多發(fā)性疾病，本發(fā)明公開了金雞新制劑在用于制備治療上述疾病藥物中的用途。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的在于基于傳統(tǒng)中藥的配方藥材提取物中加適量輔料，而提供一種提高金雞制劑生物利用度及藥效的制劑和制備方法及用途，本發(fā)明采取以下設(shè)計(jì)方案本發(fā)明制劑的組份重量配比為金櫻根600～1000份 功勞木600～1000份 雞血藤1300～1700份兩面針100～500份 千斤拔600～1000份 穿心蓮200～300份或較佳的組份重量配比為金櫻根800份功勞木800份雞血藤1500份兩面針300份千斤拔800份穿心蓮250份上述組份配合采用適當(dāng)種類的藥學(xué)上所稱的輔料或基質(zhì)分別制成滴丸、軟膠囊、分散片。
如與滴丸基質(zhì)制成滴丸；或與填充劑、崩解劑、潤滑劑等制成分散片；或與分散介質(zhì)、助懸劑、防腐劑制成軟膠囊。
金櫻根為薔薇科植物leavigata Michx的根或根皮。
千斤拔為豆科植物蔓性千斤拔Flemingia philippinesis Merr.et Rolfe的根。其他藥材均按中國藥典等文獻(xiàn)規(guī)定記載使用。
本發(fā)明方法藥材的提取通過以下工藝步驟制備所用藥材最佳組份重量配比為金櫻根800份功勞木800份雞血藤1500份兩面針300份千斤拔800份穿心蓮250份上述組份的藥材提取物配合采用適當(dāng)種類的藥學(xué)上所稱的輔料或基質(zhì)制成的滴丸、軟膠囊、分散片；如與滴丸基質(zhì)(300～900份)制成滴丸；或與分散介質(zhì)(80～400份)、助懸劑(5～10份)、防腐劑(0.1～5份)制成軟膠囊；或與填充劑(60～350份)、崩解劑(15～100份)、潤滑劑(0.5～5份)制成分散片。
步驟一藥材提取物的制備取組方中六味藥材，加水煎煮二次，每次1.5～2.5小時，濾過，合并濾液，濃縮至相對密度為1.10～1.25(55～60℃)的清膏，即為制備滴丸或分散片或軟膠囊的藥材提取物；或?qū)⑶甯喔稍?，粉碎?00目～140目或更細(xì)的細(xì)粉，亦為制備滴丸或分散片或軟膠囊的藥材提取物；步驟二滴丸或分散片或軟膠囊的制備滴丸的制備上述清膏濃縮至60℃條件下相對密度為1.35～1.40的稠膏，與已加熱融溶的300～900份的滴丸基質(zhì)混合，使混合均勻，滴入冷卻劑中成型，除去冷卻劑，即得滴丸，或除去冷卻劑后包衣得包衣滴丸，或軟膠囊的制備取上述干膏粉，與助懸劑(5～10份)、分散介質(zhì)80～400份、防腐劑(0.1～5份)，調(diào)制成囊液，即取助懸劑溶于部分的分散介質(zhì)，預(yù)熱至60～65℃?zhèn)溆?；取處方份額的防腐劑加入上述份額余下的分散介質(zhì)中，攪拌均勻，并與上述分散介質(zhì)混合至37℃，加入藥材提取物，混合均勻，研磨均質(zhì)，即得軟膠囊囊液；滴制或壓制即得軟膠囊。
分散片的制備取上述干膏粉，與60～350份的填充劑、及7～15份的內(nèi)加崩解劑、0.5～5份的潤滑劑混合均勻，以潤濕劑潤濕制粒，干燥，整粒，加入外加的崩解劑8～85份，壓片，即得分散片，或壓片后包衣即得包衣分散片。
滴丸基質(zhì)為分子量為3500至11000的聚乙二醇一種或兩種的組合，最佳為聚乙二醇6000∶聚乙二醇4000(8.5∶1.5)的混合物；其滴丸制備中的冷凝劑為二甲基硅油、液體石蠟、茶油、菜油之一或兩種以上，所制成滴丸可再經(jīng)包衣制成包衣滴丸，包衣液處方為滴丸包衣液5份聚乙烯吡咯烷酮、2份聚乙二醇400、6份乙酰單甘油酯、70％乙醇87份，包衣所得滴丸光滑、細(xì)膩。如在上述包衣液中加入色淀，可制得所需顏色的包衣滴丸。
軟膠囊中分散介質(zhì)為油性分散介質(zhì)或水溶性分散介質(zhì)；①油相分散介質(zhì)為橄欖油或其他天然植物油，如大豆油或花生油，或者是甘油三酯油類，油酸山梨醇酯或油酸甘油酯∶丙二醇(90∶10)，或椰子油C8/C10甘油單酯，或雙酯或椰子油C8/C10丙二醇酯，或椰子油甘油三酯或純化乙?；膯胃视王?，或油酸甘油酯或亞油酸甘油酯，或聚乙二醇月桂酸甘油酯或純化向日葵油單甘油酯等的一種或兩種以上，或最佳使用椰子油∶油酸甘油酯9∶1；②水溶性介質(zhì)為分子量300～800的聚乙二醇，如聚乙二醇400或聚乙二醇500或聚乙二醇600，或最佳使用聚乙二醇400。
制成軟膠囊的助懸劑為能增加分散介質(zhì)粘度的固體物質(zhì)，如蜂蠟、單硬脂酸鋁、乙基纖維素等；其所述的制成軟膠囊的防腐劑為甘油、丙二醇、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸丙酯、對羥基苯甲酸丁酯、對羥基苯甲酸芐酯、對羥基苯甲酸苯酯中的一種或幾種，或組份重量配比最佳使用蜂蠟∶乙基纖維素8∶2。
軟膠囊中防腐劑為甘油、丙二醇、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸丙酯、對羥基苯甲酸丁酯、對羥基苯甲酸芐酯、對羥基苯甲酸苯酯等的一種或兩種以上。
分散片中的填充劑可選擇一般市售片劑的填充輔料如淀粉、預(yù)焦化淀粉、微晶纖維素、乳糖等，分散效果以選擇預(yù)焦化淀粉配比乳糖為優(yōu)，或最佳預(yù)焦化淀粉∶乳糖按45∶30重量比例。
分散片中的崩解劑為交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉鈉，低取代羥丙基纖維素，交聯(lián)羧甲纖維素鈉一種或幾種，最佳為羧甲基淀粉鈉∶交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(2∶5)的混合物；其所述的其分散片中的粘合劑是40％乙醇～95％乙醇溶液或淀粉漿或聚乙烯吡咯烷酮的醇溶液；其分散片中的潤滑劑是硬脂酸鎂，或微粉硅膠，或滑石粉。
該分散片可再經(jīng)包衣制成包衣分散片，包衣液由于使用特殊的水性包衣材料，使得分散片在包薄膜衣后，仍能滿足三分鐘內(nèi)崩解的要求。
包衣液由聚合物成膜材料、增塑劑和溶劑等組成，還可以加入表面活性劑作為消泡劑、著色劑等，或選擇市售成品包衣液進(jìn)行配合使用。
一種較佳的適合仙靈骨葆薄膜包衣處方為7％羥丙甲纖維素(HPMC)(50％)乙醇溶液1600g滑石粉 60g二氧化鈦 25g聚山梨酯80 24g丙二醇 18g；其中薄膜包衣液處方中各組分的作用①羥丙甲纖維素為薄膜衣成膜材料②乙醇為溶媒③滑石粉為隱蔽劑④二氧化鈦為隱蔽劑⑤聚山梨酯80為增塑劑⑥丙二醇為增塑劑在藥劑學(xué)上，本發(fā)明采用上述薄膜包衣液包制分散片，使得分散片即可在短時間內(nèi)崩解，有具有光滑、整潔的外觀，克服了中藥素片的不良外觀，并且克服了中藥片劑常常需要包制較厚糖衣的缺陷。
由于新制劑的研制，擴(kuò)大了原有金雞制劑的治療用途，尤其是在治療慢性前列腺炎、前列腺腫大，泌尿系統(tǒng)結(jié)石的治療方面，顯示出了確切的藥理實(shí)驗(yàn)結(jié)果。
本發(fā)明的效果之一為客觀評價金雞(軟膠囊、分散片、滴丸、)新劑型治療慢性盆腔炎臨床療效及安全性，以金雞片普通片為對照，觀察新劑型的療效情況金雞軟膠囊組62例(女性)，痊愈11例(17.74％)，顯效15例(24.19％)，有效32例(51.61％)，無效4例(6.45％)，總有效率為93.55％；金雞分散片組63例(女性)，痊愈12例(19.05％)，顯效15例(23.81％)，有效33例(52.38％)，無效3例(4.76％)，總有效率為95.24％；、金雞滴丸組62例(女性)，痊愈11例(17.82％)，顯效16例(25.81％)，有效32例(51.61％)，無效3例(4.84％)，總有效率為95.16％；對照組金雞片64例(女性)，痊愈11例(17.19％)，顯效16例(25％)，有效32例(50.00％)，無效5例(7.81％)，總有效率為90.62％。療效經(jīng)Ridit檢驗(yàn)，P＞0.05，無顯著性差異；中醫(yī)證候療效，金雞軟膠囊組、分散片組、滴丸組等療程與金雞片組療程比較P＜0.05，有顯著性差異，治療組明顯優(yōu)于對照組。經(jīng)觀察，治療組(金雞軟膠囊、金雞分散片、金雞滴丸組)患者服藥后未見明顯不良反應(yīng)；觀察表明治療組(金雞軟膠囊、金雞分散片、金雞滴丸)對慢性盆腔炎(氣滯血瘀證)具有較好臨床療效和用藥安全，在用藥療程上明顯優(yōu)于對照組，縮短用藥時間。
1.病例選擇1.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》(試行)、《婦產(chǎn)科學(xué)》(全國高等醫(yī)藥院校教材第五版)、《中華婦產(chǎn)科學(xué)》(人民衛(wèi)生出版社，1999年6月第1版)的有關(guān)內(nèi)容制定。
1.1.1 病史多有急性盆腔炎病史。
1.1.2 癥狀低熱、疲乏、下腹墜脹疼痛或腰骶部脹痛、白帶增多、月經(jīng)不調(diào)、不孕。
1.1.3 體征子宮活動受限或粘連固定伴有壓痛、附件區(qū)(索狀增粗或片狀增厚或包塊)壓痛。
1.1.4 實(shí)驗(yàn)室檢查A、血常規(guī)可有白細(xì)胞總數(shù)或中性粒細(xì)胞輕度增高；B、子宮頸管分泌物涂片檢查可有異?；驒z出病原菌。
1.1.5 B超檢查可探及輸卵管增粗、積液，或盆腔炎性包快。
1.2 中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》(試行)、《中醫(yī)婦科學(xué)》(高等醫(yī)藥院校教材第4、5版)有關(guān)內(nèi)容制定。
1.2.1 氣滯血瘀證A、主癥下腹脹痛或刺痛，痛處固定；腰骶脹痛，經(jīng)行腹痛加重；白帶量多色白或黃。
B、次癥月經(jīng)量多或經(jīng)期延長，經(jīng)色暗紅，夾血塊，胸脅或乳房脹痛。
C、舌脈舌質(zhì)暗紅，或見瘀點(diǎn)或瘀斑，脈弦或澀。
1.2.2 癥狀分級量化標(biāo)準(zhǔn)A、主癥A.1 下腹疼痛無無疼痛。
0分輕疼痛時作時止。2分中疼痛頻繁發(fā)作。4分重疼痛持續(xù)存在。6分A.2 腰骶脹痛無腰骶無酸脹不適。
0分輕腰骶酸脹不適。2分中腰骶酸脹疼痛。4分重腰骶脹痛，較難忍受。
6分A.3 帶下量多無較平時無明顯增多。 0分輕較平時增多1/2以內(nèi)。2分中較平時增多1/2~1倍。4分重較平時增多1倍以上。6分A.4 帶下色黃無帶下正常。 0分輕帶下色黃白相兼。
2分中帶下色黃。 4分重帶下色黃綠。
6分B、次癥B.1 經(jīng)行腹痛加重?zé)o經(jīng)行時腹痛無加重。0分輕經(jīng)行時腹痛時有加重。
1分中經(jīng)行時腹痛常有加重。
2分重經(jīng)行時腹痛每次均加重。3分B.2 胸脅乳房脹痛無正常。0分輕經(jīng)前出現(xiàn)輕微脹痛。1分中經(jīng)前、經(jīng)期出現(xiàn)，脹痛不適。2分重持續(xù)出現(xiàn)，脹痛明顯。
3分C、舌脈描述不記分。
1.3 病例納入標(biāo)準(zhǔn)1.3.1符合慢性盆腔炎西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)。
1.3.2符合中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)。
1.3.3年齡在18~50歲。
1.4 病例排除標(biāo)準(zhǔn)1.4.1 不符合慢性盆腔炎西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)及中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)。
1.4.2 妊娠期或近期準(zhǔn)備妊娠婦女，哺乳期婦女。
1.4.3 合并有心、肝、腎和造血系統(tǒng)等嚴(yán)重疾患者。
1.4.4 無法合作者，如合并有神經(jīng)、精神疾患，或不愿合作者。
1.4.5 過敏體質(zhì)或?qū)Χ喾N藥物過敏者。
1.4.6 近期曾采用同類藥物治療，如服用過相關(guān)或相拮抗作用的藥物，致藥物療效難以判斷者。
1.5 剔除病例標(biāo)準(zhǔn)1.5.1 納入后，發(fā)現(xiàn)不符合納入標(biāo)準(zhǔn)者。
1.5.2 納入后未用過藥者。
1.6 脫落病例標(biāo)準(zhǔn)1.6.1 無法判斷療效者(未按方案用藥，合并使用其他治療藥)。
1.6.2 出現(xiàn)不良反應(yīng)，應(yīng)計(jì)入不良反應(yīng)統(tǒng)計(jì)。
2.一般資料2.1 年齡分布見表1。
表1 病例年齡分布18~30歲 31~40歲41~50歲組別 總例數(shù)例數(shù)％例數(shù)％ 例數(shù)％軟膠囊組 62 15 24.193861.299 14.52分散片組 63 16 25.403758.731015.87滴丸組62 16 25.813658.061016.13對照組64 17 26.563656.251117.19治療組最小年齡18歲，最大年齡48歲，平均33.66±7.52歲。對照組最小年齡21歲，最大49歲，平均35.29±6.81歲。經(jīng)t檢驗(yàn)P＞0.05，比較無顯著性差異，具有可比性。
2.2 病程分布見表2表2 病例病程(年)分布≤1年 ＞1年~≤5年 ＞5年組別 總例數(shù)例數(shù) ％ 例數(shù) ％ 例數(shù) ％軟膠囊組 62 34 54.84 21 33.877 11.29分散片組 63 35 55.56 20 31.758 12.70滴丸組62 34 54.84 22 35.486 9.38對照組64 35 54.69 22 34.387 10.94治療組病程最短3個月，最長9年，平均2.00±1.23年。對照組病程最短4個月，最長10.5年，平均1.89±1.25年。經(jīng)t檢驗(yàn)P＞0.05，無顯著性差異。具有可比性。
3.觀測指標(biāo)3.1 一般體格檢查體溫、心率、血壓、脈搏等。
3.2 安全性檢測3.2.1 血、尿、便常規(guī)檢查。(治療前后檢查)3.2.2 心、肝腎功能檢查。(治療前后檢查)3.2.3 可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)及相關(guān)檢測指標(biāo)。詳細(xì)記錄不良反應(yīng)的發(fā)生時間、臨床癥狀、持續(xù)時間、處理措施及消失時間。
3.3 療效性檢測3.3.1 相關(guān)癥狀 主癥、兼癥及舌脈變化下腹脹疼痛；腰骶脹痛，經(jīng)行腹痛加重；白帶量多色白或黃；月經(jīng)量多或經(jīng)期延長，經(jīng)色暗紅，夾血塊，胸脅或乳房脹痛；舌質(zhì)暗紅，或見瘀點(diǎn)或瘀斑，脈弦或澀。
3.3.2 相關(guān)體征3.3.2.1 一般情況 體溫、呼吸、脈搏、及血壓變化。
3.3.2.2 腹部體征 壓痛、反跳痛、肌緊張及腹脹、腸鳴變化。
3.3.2.3 婦科檢查 子宮、輸卵管卵巢、宮旁結(jié)締組織及盆腔腹膜炎性病灶的變化。
3.3.3 相關(guān)理化檢查A.外周血白細(xì)胞總數(shù)及中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)；B.血沉；C.B超檢查；D宮頸管分泌物涂片檢查。
4.觀察方法4.1 采用隨機(jī)分組，對照方法，金雞軟膠囊組62例，金雞分散片級63例，金雞滴丸組62例，對照組64例。
4.2 用藥劑量、次數(shù)和療程4.2.1 用藥劑量、次數(shù)治療組軟膠囊組.口服金雞軟膠囊，每次2粒，每日3次，口服。生產(chǎn)批號0306251，由廣東羅浮山藥業(yè)有限公司提供。
分散片組.口服金雞分散片，每次3片，每日3次，口服。生產(chǎn)批號0306161，由廣東羅浮山藥業(yè)有限公司提供。
滴丸組.口服金雞滴丸，每次40粒，每日3次，口服。生產(chǎn)批號0306201，由廣東羅浮山藥業(yè)有限公司提供。
對照組口服金雞片，每次4片，每日3次，口服。生產(chǎn)批號0305251，由中山市恒生藥業(yè)有限公司生產(chǎn)。
4.2.2 療程30天為一療程，均治療一個療程后判定療效。
4.3 合并用藥情況除方案確定的治療藥物外，停用其它相關(guān)治療藥物。
4.4 臨床試驗(yàn)的依從性措施向受試者或家屬提供本次試驗(yàn)的信息資料，說明有關(guān)臨床試驗(yàn)的詳細(xì)情況；以及其權(quán)利和可能的受益。臨床研究者應(yīng)耐心細(xì)致的對待病人，以取得病人的信賴。
4.5 不良反應(yīng)觀察4.5.1 主要觀察與用藥伴發(fā)的不適癥狀及過敏等，以及血、尿、便常規(guī)、心腎功能檢查的異常。對試驗(yàn)期間出現(xiàn)的不良反應(yīng)，應(yīng)將其種類、程度、出現(xiàn)時間、持續(xù)時間、處理措施、經(jīng)過等記錄于觀察表上。
4.5.2 出現(xiàn)不良反應(yīng)時，觀察醫(yī)師可根據(jù)病情決定是否終止臨床試驗(yàn)，對因不良反應(yīng)而停藥的病例進(jìn)行跟蹤觀察，詳細(xì)記錄其結(jié)果。
4.5.3 在試驗(yàn)中如出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)事件，研究者應(yīng)立即對受試者采用適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)措施，并立即報(bào)告試驗(yàn)負(fù)責(zé)人，后者應(yīng)在24小時內(nèi)報(bào)告當(dāng)?shù)厮幷芾聿块T。
4.6 臨床試驗(yàn)記錄4.6.1 全部病例應(yīng)嚴(yán)格按照臨床方案進(jìn)行觀察，認(rèn)真填寫病歷記錄表格。如實(shí)記錄試驗(yàn)者的用藥情況。
4.6.2 病歷及病歷記錄表格作為原始記錄，不得更改，作任何更正時不得改變原始記錄，只能采取附加敘述說明理由，由參加臨床試驗(yàn)的醫(yī)師簽名并注明日期。
4.6.3 臨床試驗(yàn)中應(yīng)詳細(xì)記錄各種實(shí)驗(yàn)室檢查數(shù)據(jù)，門診病例應(yīng)將原始報(bào)告單粘貼在病歷記錄上。
4.6.4 在正常范圍內(nèi)的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)也應(yīng)記錄，對顯著偏高或在臨床可接受范圍以外的數(shù)據(jù)須加以核實(shí)，由參加臨床試驗(yàn)的醫(yī)師作必要的說明。
5.療效觀察5.1 療效判定5.1.1 疾病綜合療效判定標(biāo)準(zhǔn)A.痊愈 治療后下腹疼痛及腰骶脹痛等癥消失，婦科檢查及理化檢查正常。證候體征積分和減少≥95％。停藥1月內(nèi)未復(fù)發(fā)。
B.顯效 治療后下腹疼痛及腰骶脹痛等癥消失或明顯減輕，婦科檢查及理化檢查明顯改善。證候體征積分和減少≥70％，＜95％。
C.有效 治療后下腹疼痛及腰骶脹痛等癥減輕，婦科檢查及理化檢查有所改善。證候體征積分和減少≥30％，＜70％。
D.無效 治療后下腹疼痛及腰骶脹痛等癥無減輕或有加重，婦科檢查及理化檢查較治療前無改善或加重。證候體征積分和減少＜30％。
5.1.2 證候療效判定標(biāo)準(zhǔn)A.痊愈 治療后各種癥狀消失，證候積分值減少≥95％。
B.顯效 治療后各癥狀明顯減輕，證候積分值減少≥70％，＜95％。
C.有效 治療后各癥狀有所減輕，證候積分值減少≥30％，＜70％。
D.無效 治療后各癥狀無減輕或有加重，證候積分值減＜30％。
5.2 安全性分級I.安全、無任何不良反應(yīng)；安全性指標(biāo)無異常。
II.比較安全，有輕度不良反應(yīng)，不需要作任何處理可繼續(xù)用藥；安全性指標(biāo)檢查無異常。
III.有安全性問題，有中等程度的不良反應(yīng)，或安全性指標(biāo)檢查有輕度異常，作處理后可繼續(xù)用藥。
IV.因嚴(yán)重不良反應(yīng)中止觀察，或安全性指標(biāo)檢查明顯異常。
5.3 疾病療效比較表3 病例疾病療效比較痊愈 顯效有效 無效組別 總例數(shù)例數(shù) ％ 例數(shù) ％例數(shù) ％例數(shù) ％軟膠囊組 621117.74 15 24.19 32 51.614 6.45
分散片組 631219.05 15 23.81 33 52.383 4.76滴丸組621117.82 16 25.81 32 51.613 4.84對照組641117.19 16 25.00 32 50.005 7.81經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)，Ridit分析P＞0.05，無顯著性差異，治療組療效與對照組相當(dāng)。
表4病例治療前后下腹疼痛、腰骶脹痛指數(shù)積分比較(X±S)治療前積分 差值組別 觀察指標(biāo) 例數(shù) 治療后積分軟膠囊組614.57±0.79 1.53±1.11 3.04±1.70分散片組624.26±0.82 1.35±0.89 3.10±1.07下腹疼痛滴丸組 604.43±0.94 1.42±1.213.23±1.64對照組 594.62±0.95 1.18±0.953.44±1.37軟膠囊組623.57±1.50 0.53±1.033.04±1.64分散片組633.67±1.52 0.49±0.673.12±1.34腰骶脹痛滴丸組613.57±1.50 0.98±0.893.23±1.58對照組 623.39±1.93 0.64±1.502.75±1.81治療前后組內(nèi)比較，t檢驗(yàn)P＜0.05，有顯著性差異，治療前、后與對照組比較，P＞0.05無顯著性差異。
5.4 中醫(yī)證候療效比較表5 病例治療治療前后證候積分比較(X±S)治療前積分 差值組別例數(shù) 治療后積分軟膠囊組6225.25±3.242.53±2.3823.71±7.45分散片組6325.38±2.983.49±2.1323.56±6.37滴丸組 6226.63±3.063.05±2.1922.64±5.62對照組 6426.55±3.953.15±7.7523.40±8.24治療前后組內(nèi)比較，t檢驗(yàn)P＜0.05，有顯著性差異，治療前后與對照組比較，P＞0.05無顯著性差異。
5.5 療程比較表6病例療程比較組別例數(shù) 療程(X±S)天軟膠囊組6220.43±2.97分散片組6319.27±3.24滴丸組 6218.05±3.16對照組 6424.55±3.95療程比較，t檢驗(yàn)P＜0.05，有顯著性差異。治療組療程明顯優(yōu)級與對照組。
5.6 治療組安全性化驗(yàn)指標(biāo)檢查結(jié)果表7 治療組安全性化驗(yàn)指標(biāo)檢查結(jié)果檢查項(xiàng)目療前正常療前異常療后正常療后異常紅細(xì)胞 187 0187 0白細(xì)胞 0 187 173 14血小板 187 0187 0尿常規(guī) 187 0187 0便常規(guī) 187 0187 0肝功能 187 0187 0腎功能 187 0187 0心電圖 187 0187 0治療組治療前白細(xì)胞異常增高者187例。治療后原增高者173例恢復(fù)正常，其它14例有不同程度降低，但未恢復(fù)至正常水平。
治療前后血小板、尿常規(guī)、便常規(guī)、肝功能、腎功能、心電圖等指標(biāo)監(jiān)測均未見異常。臨床觀察治療組未見明顯不良反應(yīng)。
6.結(jié)論慢性盆腔炎指的是女性內(nèi)生殖器官(子宮、輸卵管、闊韌帶)周圍結(jié)締組織及盆腔腹膜發(fā)生慢性炎癥，是常見的婦科炎癥。常因?yàn)榧毙匝装Y治療不徹底或因患者體質(zhì)差，病情遷移所致，臨床表現(xiàn)主要有下腹墜痛或腰骶部酸痛、白帶多、月經(jīng)多、不孕等。
金雞制劑(軟膠囊、分散片、滴丸)系由金櫻根、功勞木、雞血藤、單面針、千金拔、穿心蓮、等組成的復(fù)方中成藥。方中雞血藤活血補(bǔ)血，金櫻根補(bǔ)脾健胃祛濕，功勞木、千斤拔破腫消積，兩面針解痙止痛，穿心蓮清熱解毒，當(dāng)歸、黨參補(bǔ)益氣，血治療慢性盆腔炎配伍得當(dāng)。
臨床觀察表明金雞軟膠囊、金雞分散片、金雞滴丸治療慢性盆腔炎，病程短者療效尤佳，與金雞片比較，可明顯縮短用藥時間。治療效果經(jīng)檢驗(yàn)優(yōu)于婦科千金片，痊愈率較高。尤其是對于改善中醫(yī)證候、主要癥狀(下腹疼痛、腰骶酸痛)方面，顯著優(yōu)于對照片劑。
本發(fā)明的效果之二關(guān)于金雞新制劑治療男科前列腺炎的藥理實(shí)驗(yàn)研究1、材料與方法1.1 動物及分組 健康SD雄性大鼠40只，體重150～250g。
分為金雞片治療組(A)、前列康治療組(B)、病理模型組(C)、正常組(D)，每組10只。
1.2 造模方法 應(yīng)用25％消痔靈0.2ml注入A、B、C組所有動物前列腺內(nèi)制作無菌性大鼠前列腺炎模型，D組前列腺內(nèi)注入0.5ml滅菌生理鹽水作為對照。
前列腺炎病理模型的主要病變?yōu)榍傲邢俳M織出現(xiàn)炎性細(xì)胞浸潤，腺體破壞，腺腔變小，纖維組織增生及腺腔炎性內(nèi)分泌物等阻塞。本實(shí)驗(yàn)的大鼠前列腺炎病理模型有明顯的上述病變，模型復(fù)制成功。
1.3 藥物及治療方法A組給予金雞制劑提取物(8.0g/kg)灌胃治療，B組給予前列康(8.0g/kg)灌胃治療，C、D組給予生理鹽水。1次/天，連續(xù)治療30天。
1.4 觀測指標(biāo) 藥物治療至第31天，采用大鼠摘眼球法取血檢測有關(guān)指標(biāo)；而后頸椎脫位處死所有的動物，取其前列腺背側(cè)葉組織，固定于10％福爾馬林液中，常規(guī)切片，蘇木精、伊紅(HE)染色，光鏡下觀察。前列腺組織病理學(xué)；血漿內(nèi)皮素、血栓素、前列腺素；超氧化物歧化酶(SOD)、IgG。
統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 所有數(shù)據(jù)以“±‘表示，經(jīng)檢驗(yàn)，數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)用SPSS10軟件處理。
2 實(shí)驗(yàn)結(jié)果病理學(xué)(光鏡)觀察D組前列腺被膜、縱隔均正常，腺泡腔內(nèi)縱隔明顯可見，皺壁豐富，末見明顯纖維組織增生及炎性細(xì)胞浸潤。C組前列腺腺體細(xì)胞破壞，腦質(zhì)明顯減少，部分呈堆積狀態(tài)，腺腔變小、不規(guī)則，內(nèi)可見脫落壞死細(xì)胞，腺體周圍有明顯的膠原纖維增生包繞，基質(zhì)內(nèi)可見大量淋巴細(xì)胞浸潤。A組前列腺少數(shù)腺體細(xì)胞水腫，排列尚規(guī)則。腺腔形態(tài)輕度不規(guī)則，呈扁平狀或折疊狀。腔內(nèi)見少量分泌物，部分腺體輕度萎縮?；|(zhì)內(nèi)偶見成堆的血管外紅細(xì)胞，末見明顯的纖維增生和淋巴細(xì)胞浸潤。B組前列腺腺體細(xì)胞水腫明顯，腺腔形狀不規(guī)則，多處可見腺周折疊。腺腔內(nèi)可見脫落的分泌型上皮細(xì)胞，腺體周圍見纖維組織增生，血管內(nèi)紅細(xì)胞充盈，血管周圍淋巴細(xì)胞和少量肥大細(xì)胞浸潤。由上可見，金雞新制劑有明顯改善實(shí)驗(yàn)動物前列腺組織的病理變化，其作用較前列康為好。
本發(fā)明的效果之三金雞片治療尿路結(jié)石的藥理試驗(yàn)1 材料1.1 試驗(yàn)藥物 金雞復(fù)方提取物，每克相當(dāng)于生藥15g克，由廣東羅浮山藥業(yè)公司提供，臨用前用蒸餾水配制成所需濃度的混懸液。本文中所用金雞復(fù)方提取物劑量均為生藥量。
石淋通片，含金錢草浸膏，由廣東羅浮山藥業(yè)公司，臨用前用蒸餾水配成所需濃度的懸濁液，劑量均為浸膏量。
1.2 動物及飼料 SD大鼠，清潔級。市售全價飼料。
乙二酵飼料由乙二醇500ml、氯化胺250g和全價飼料24.75kg混合均勻，制成顆粒飼料，供制備乙二酵腎結(jié)石動物模型用。
1.3 方法乙二醇腎結(jié)石模型 大鼠60只，體重203±18g，雄性，按體重分段隨機(jī)分成6組，給蒸餾水或藥物灌胃(10ml/kg)每日一次，共給藥4周。喂普通全價顆粒飼料作為正常對照，喂乙二醇顆粒飼料制備腎結(jié)石模型川。
末次始藥后1小時處死動物，迅速取出雙側(cè)腎臟，稱重計(jì)算腎系數(shù)；然后用單面刀片自腎門至腎背縱向切開，剖面朝上，蓋上蓋玻片，用冷光源照射，置顯微鏡下放大100倍進(jìn)行觀察，按下述標(biāo)準(zhǔn)判斷結(jié)石程度。
0分腎臟剖面未見革酸鈣結(jié)晶形成，剖面光滑，組織結(jié)構(gòu)清晰。
1分腎臟剖面偶可見到散在的草酸鈣結(jié)晶，正常部位腎組織剖面光滑，組織結(jié)構(gòu)清晰；結(jié)晶部位組織結(jié)構(gòu)較模糊。
2分2/3的視野中可見到散在的草酸鈣結(jié)晶，組織剖面與組織結(jié)構(gòu)同。
3分全部視野中可見到散在而無成堆的草酸鈣結(jié)晶，或1/2的視野中可見成片成堆的草酸鈣結(jié)晶而其他視野中未見到草酸鈣結(jié)晶，組織結(jié)構(gòu)不清晰。
4分2/3以上視野中可見成堆的草酸鈣結(jié)晶，其他視野中可見散在的草酸鈣結(jié)晶，組織剖面不光滑，結(jié)構(gòu)紊亂。
5分全部視野中可見成堆的草酸鈣結(jié)晶，腎組織剖面粗糙，結(jié)構(gòu)紊亂。
2 結(jié)果2.1 結(jié)石原對乙二醇型腎結(jié)石大鼠的影響與正常對照組比較，乙二醇腎結(jié)石模型動物體重下降，腎臟重量增加，腎系數(shù)與腎組織含水量明顯增加。與模型組比較，金雞復(fù)方提取物膠囊對體重?zé)o明顯影響，使腎臟重量和腎系數(shù)輕微降低，但無明顯差異，石淋通片對體重、腎臟重量無明顯影響，但明顯降低腎系數(shù)；金雞復(fù)方提取物明顯降低腎組織含水量，而石淋通片降低腎組織含水量的作用不明顯，見表1。
對腎組織含水量與結(jié)石程度進(jìn)行回歸分析，發(fā)現(xiàn)腎組織含水量與結(jié)石程度明顯相關(guān)(Y＝0.9410，P＜0.05)，石淋通組動物腎結(jié)石程度與金雞復(fù)方提取物膠囊小劑量組動物結(jié)石程度相似，兩組間腎組織含水量亦無明顯差異。模型動物結(jié)石程度明顯加重，金雞復(fù)方提取物和石淋通可使腎結(jié)石程度明顯減輕。
表一A為腎組織含水量，B為腎臟重量，C為體重，D為結(jié)石程度劑量腎系數(shù) A B CD組別％％ g gg正常對照1.0±0.1 80.5±0.4 2.38±0.26 234±19 0.2±0.4
模型對照1.4±0.1 83.6±0.8 2.92±0.54 201±31 4.3±0.6金雞復(fù)方提取物4.0 1.2±0.2 81.0±0.6 2.41±0.33 194±17 3.1±0.6金雞復(fù)方提取物8.0 1.2±0.1 78.8±0.7 2.40±0.52 202±38 2.8±0.6金雞復(fù)方提取物16.0 1.2±0.2 76.4±1.0 2.42±0.60 196±38 1.9±0.7石淋通復(fù)方提取物 0.24 1.2±0.2 76.8±0.8 2.51±0.48 204±39 2.8±0.52.2 金雞復(fù)方提取物對乙二醇腎結(jié)石大鼠腎組織中草酸與鈣含量的影響 乙二醇腎結(jié)石動物模型腎組織草酸和鈣含量明顯增加。金雞復(fù)方提取物和石淋通使結(jié)石動物腎組織草酸和鈣含量明顯降低，見表2表2藥物劑量草酸含量鈣含量組別g/kgmg/gmg/g正常對照 1.6±0.62.0±1.2模型對照 8.6±1.211.2±2.4金雞復(fù)方提取物4.06.0±0.87.6±1.9金雞復(fù)方提取物8.05.3±0.66.5±0.8金雞復(fù)方提取物16.0 4.2±0.75.6±2.2石淋通復(fù)方提取0.246.2±1.26.4±2.4物3 結(jié)論本試驗(yàn)結(jié)果金雞復(fù)方提取物對乙二醇腎結(jié)石大鼠結(jié)石的形成有一定抑制作用。金雞復(fù)方提取物對大鼠乙二醇腎結(jié)石模型腎臟組織中草酸和鈣離子含量具有明顯降低作用，推測其抗原路結(jié)石的原理可能是由于草酸鈣在組織中的離子濃度降低，從而減少了泌尿系統(tǒng)組織中草酸鈣的形成，抑制了草酸鈣結(jié)晶在組織中的沉積而起作用。如90％以上的尿路結(jié)石屬于含鈣型結(jié)石，是由于尿中鈣離子濃度升高和尿中的草酸、磷酸或尿酸形成酸鈣結(jié)石或其他結(jié)石。金雞復(fù)方提取物明顯降低腎組織中鈣離子濃度，抑制草酸鈣的形成。
本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是
滴丸滴丸是現(xiàn)代中藥新劑型，屬固體分散體系，具有比表面積大，溶出快，生物利用度高的特點(diǎn)。而且制造成本較低。滴丸劑型多為化學(xué)藥物使用，中藥滴丸的研制，需通過大量試驗(yàn)合理選擇基質(zhì)與制作流程。
軟膠囊軟膠囊介紹也稱軟膠丸劑，它是將油類或?qū)γ髂z物無溶解作用的非水溶性的液體或混懸液等封閉與膠囊殼中而成的一種制劑。軟膠囊是繼片劑，針劑之后發(fā)展起來的一種新劑型，其外殼是用明膠壓制而成，囊殼內(nèi)包液狀藥液。其特點(diǎn)是比針劑起效慢，但又比片劑，膠囊，顆粒劑起效快。比口服液攜帶方便。由于本發(fā)明軟膠囊液處方的優(yōu)化，其內(nèi)容物可在人體內(nèi)一定程度自乳化，增加吸收面積，從而生物利用度高。
分散片是一種固體化的液體給藥劑型，在常溫下3分鐘內(nèi)完全崩解，藥物有效成分溶出迅速?？晒腆w狀態(tài)服用，也可液體狀態(tài)服用，方便患者。中藥分散片的研制，需要克服提取浸膏吸潮影響崩解的難點(diǎn)，本發(fā)明通過篩選輔料，從而達(dá)到成品質(zhì)量穩(wěn)定，崩解迅速的特點(diǎn)。
原片劑每次服用6片，每日服用量達(dá)18片，患者使用極為不便。患者購買選擇性差，或者因服用口感較差而往往中斷治療。上述新劑型，使患者服用更加方便，從而能夠遵從醫(yī)囑，完成相應(yīng)療程的治療。
男性前列腺炎、前列腺腫大、泌尿系結(jié)石是困擾男性健康的多發(fā)病，本發(fā)明公開了金雞制劑在治療這些疾病中的用途。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例1金雞制劑提取物的制備藥材組份重量配比金櫻根600g功勞木600g雞血藤1300g兩面針100g千斤拔600g穿心蓮200g取上述組方中六味藥材，加水煎煮二次，每次1.5小時，濾過，合并濾液，濃縮至相對密度為1.10(55℃)的清膏，即為制備滴丸或分散片或軟膠囊的藥材提取物；或?qū)⑶甯喔稍铮鬯橹?00目的細(xì)粉，亦為制備滴丸或分散片或軟膠囊的藥材提取物。
實(shí)施例2金雞制劑提取物的制備
藥材組份重量配比金櫻根1000g功勞木1000g 雞血藤1700g兩面針500g 千斤拔1000g 穿心蓮300g取上述組方中六味藥材，加水煎煮二次，每次2.5小時，濾過，合并濾液，濃縮至相對密度為1.25(60℃)的清膏，即為制備滴丸或分散片或軟膠囊的藥材提取物；或?qū)⑶甯喔稍?，粉碎?40目或更細(xì)的細(xì)粉，亦為制備滴丸或分散片或軟膠囊的藥材提取物。
實(shí)施例3金雞制劑提取物的制備藥材組份重量配比金櫻根800g功勞木800g雞血藤1500g兩面針300g千斤拔800g穿心蓮250g；取上述六味藥材，加水煎煮二次，每次2.0小時，濾過，合并濾液，濃縮至相對密度為58℃條件下的清膏，即為制備滴丸或分散片或軟膠囊的藥材提取物；或?qū)⑶甯喔稍?，粉碎?20目的細(xì)粉，亦為制備滴丸或分散片或軟膠囊的藥材提取物；實(shí)施例4金雞滴丸的制備組份重量配比滴丸基質(zhì) 聚乙二醇4000∶聚乙二醇6000(1.5∶8.5)步驟一取實(shí)施例1或?qū)嵤├?或?qū)嵤├?制備的藥材提取物，得提取物清膏或干膏粉，備用；步驟二制備滴丸上述清膏濃縮至60℃條件下相對密度為1.30的稠膏，或取提取物干膏粉粉碎至100目與已加熱融溶的300g的滴丸基質(zhì)混合，使混合均勻，滴入冷卻劑中成型，除去冷卻劑，即得滴丸，或除去冷卻劑后包衣得包衣滴丸；滴丸中的滴丸基質(zhì)為分子量為3000～12000的聚乙二醇，或聚氧乙烯單硬脂酸，或硬脂酸鈉，或甘油明膠，或泊洛沙姆，或硬脂酸，或單硬脂酸甘油脂，或蟲臘的一種或兩種以上，或最佳為聚乙二醇6000∶聚乙二醇4000(8.5∶1.5)的混合物；其滴丸制備中的冷凝劑為二甲基硅油、液體石蠟、茶油、菜油之一或兩種以上，或最佳為組份重量配比甲基硅油∶液體石蠟(8∶5)。
如滴制時保持藥材提取物與基質(zhì)的混合物于75～90℃，冷卻柱有效柱長90厘米，冷卻液8℃，滴速每份鐘55滴，滴管口外徑2.5mm，內(nèi)徑2.0mm，則滴制出的滴丸無脫尾，外觀光潔園整。
滴制成的滴丸經(jīng)除去冷卻劑，可以再經(jīng)包薄膜衣工藝，可以得到外觀更加美觀的包衣滴丸。包衣液由聚合物成膜材料、增塑劑和溶劑等組成，還可以加入表面活性劑作為消泡劑、著色劑等，或選擇市售成品包衣液，如5份聚乙烯吡咯烷酮、2份聚乙二醇400、6份乙酰單甘油酯、70％乙醇87份，包衣所得滴丸光滑、細(xì)膩。如在上述包衣液中加入色淀，可制得所需顏色的包衣滴丸。
實(shí)施例5金雞滴丸的制備組份重量配比滴丸基質(zhì) 聚乙二醇4000∶聚乙二醇6000(1.5∶8.5)步驟一取實(shí)施例1或?qū)嵤├?或?qū)嵤├?制備的藥材提取物，得提取物清膏或干膏粉，備用；步驟二制備滴丸上述清膏濃縮至60℃條件下相對密度為1.35的稠膏，或取提取物干膏粉粉碎至120目與已加熱融溶的600g的滴丸基質(zhì)混合，使混合均勻，滴入冷卻劑中成型，除去冷卻劑，即得滴丸，或除去冷卻劑后包衣得包衣滴丸；其他滴制條件同實(shí)施例4。
實(shí)施例6金雞滴丸的制備組份重量配比滴丸基質(zhì)聚乙二醇4000∶聚乙二醇6000(1.5∶8.5)步驟一取實(shí)施例1或?qū)嵤├?或?qū)嵤├?制備的藥材提取物，得提取物清膏或干膏粉，備用；步驟二制備滴丸上述清膏濃縮至60℃條件下相對密度為1.40的稠膏，或取提取物干膏粉粉碎至140目與已加熱融溶的900g的滴丸基質(zhì)混合，使混合均勻，滴入冷卻劑中成型，除去冷卻劑，即得滴丸，或除去冷卻劑后包衣得包衣滴丸；其他滴制條件同實(shí)施例4。
實(shí)施例7金雞軟膠囊的制備助懸劑蜂蠟 5g；分散介質(zhì)橄欖油 80g；防腐劑丙二醇0.1g；乳化劑大豆卵磷脂10g；步驟一取實(shí)施例1或?qū)嵤├?或?qū)嵤├?制備的藥材提取物，得提取物干膏細(xì)粉。
步驟二制備軟膠囊與助懸劑5g、分散介質(zhì)80g、防腐劑0.1g等調(diào)制成囊液，即取助懸劑5g溶于部分的50g分散介質(zhì)，預(yù)熱至60℃?zhèn)溆茫蝗?.1g的防腐劑加入上述份額余下的30g分散介質(zhì)中，攪拌均勻，并與上述分散介質(zhì)和乳化劑10 g混合至37℃，加入步驟一的藥材提取物干膏細(xì)粉，混合均勻，研磨均質(zhì)，即得軟膠囊囊液；滴制或壓制即得軟膠囊。
蜂蠟為助懸劑，其軟膠囊中乳化劑大豆卵磷脂是乳化劑。
丙二醇為防腐劑。
橄欖油為油相分散介質(zhì)。分散介質(zhì)為油性分散介質(zhì)或水溶性分散介質(zhì)；①油相分散介質(zhì)為橄欖油或其他天然植物油，如大豆油或花生油，或者是甘油三酯油類，油酸山梨醇酯或油酸甘油酯∶丙二醇(90∶10)，或椰子油C8/C10甘油單酯，或雙酯或椰子油C8/C10丙二醇酯，或椰子油甘油三酯或純化乙?；膯胃视王?，或油酸甘油酯或亞油酸甘油酯，或聚乙二醇月桂酸甘油酯或純化向日葵油單甘油酯等的一種或兩種以上，或最佳使用椰子油∶油酸甘油酯9∶1；②水溶性介質(zhì)為分子量300～800的聚乙二醇，如聚乙二醇400或聚乙二醇500或聚乙二醇600，或最佳使用聚乙二醇400。
軟膠囊的助懸劑為能增加分散介質(zhì)粘度的固體物質(zhì)，如蜂蠟、單硬脂酸鋁、乙基纖維素等；其所述的制成軟膠囊的防腐劑為甘油、丙二醇、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸丙酯、對羥基苯甲酸丁酯、對羥基苯甲酸芐酯、對羥基苯甲酸苯酯中的一種或幾種，或組份重量配比最佳使用蜂蠟∶乙基纖維素8∶2；實(shí)施例8金雞軟膠囊的制備組份重量配比助懸劑乙級纖維素 8g分散介質(zhì)聚乙二醇400150g防腐劑甘油 4g水 25ml乳化劑吐溫80 0.5g步驟一取實(shí)施例1或?qū)嵤├?或?qū)嵤├?制備的藥材提取物，得提取物干膏細(xì)粉。
步驟二制備軟膠囊；取8g助懸劑溶于部分的100g分散介質(zhì)，預(yù)熱至62℃?zhèn)溆?；?g防腐劑加入上述份額余下的50g分散介質(zhì)中，攪拌均勻，并與上述分散介質(zhì)和水25ml和0.5g乳化劑吐溫80混合至37℃，加入步驟一的藥材提取物干膏細(xì)粉，混合均勻，研磨均質(zhì)，即得軟膠囊囊液；滴制或壓制即得軟膠囊。
聚乙二醇400、水、甘油為分散介質(zhì)，吐溫80為乳化劑。甘油兼為防腐劑。
其輔料選擇同實(shí)施例7。
實(shí)施例9金雞軟膠囊的制備，組份重量配比助懸劑蜂蠟10g分散介質(zhì)橄欖油400g；防腐劑丙二醇 5g；乳化劑大豆卵磷脂 10g；步驟一取實(shí)施例1或?qū)嵤├?或?qū)嵤├?制備的藥材提取物，得提取物干膏細(xì)粉。
步驟二制備軟膠囊取10g助懸劑溶于部分的200g分散介質(zhì)，預(yù)熱至65℃?zhèn)溆?；?g防腐劑加入上述份額余下的200g分散介質(zhì)中，攪拌均勻，并與上述分散介質(zhì)和10g乳化劑大豆卵磷脂混合至37℃，加入步驟一藥材提取物干膏細(xì)粉，混合均勻，研磨均質(zhì)，即得軟膠囊囊液；滴制或壓制即得軟膠囊。
其輔料選擇同實(shí)施例7。
實(shí)施例10金雞分散片的制備組份重量配比填充劑 預(yù)膠化淀粉 30g乳糖30g崩解劑交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮 15g；潤滑劑 硬脂酸鎂0.5g；矯味劑 木糖醇 2g；聚乙烯吡咯烷酮的稀醇溶液步驟一取實(shí)施例1或?qū)嵤├?或?qū)嵤├?制備的藥材提取物，得提取物干膏粉，步驟2取上述干膏粉，與60g的填充劑、及7g的內(nèi)加崩解劑、0.5g的潤滑劑混合均勻，以潤濕劑潤濕、粘合劑制粒，干燥，整粒，加入外加的崩解劑8g，壓片，即得分散片，或壓片后包衣即得包衣分散片，制成1000片金雞分散片。
聚乙烯吡咯烷酮的稀醇溶液為聚乙烯吡咯烷酮5g20％乙醇100ml。
分散片中的填充劑可選擇一般市售片劑的填充輔料如淀粉、預(yù)焦化淀粉、微晶纖維素、乳糖等，分散效果以選擇預(yù)焦化淀粉配比乳糖為優(yōu)，或最佳預(yù)焦化淀粉∶乳糖按45∶30重量比例。
分散片中的崩解劑為交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉鈉，低取代羥丙基纖維素，交聯(lián)羧甲纖維素鈉一種或幾種，最佳為羧甲基淀粉鈉∶交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(2∶5)的混合物；其所述的其分散片中的粘合劑是40％乙醇～95％乙醇溶液或淀粉漿或聚乙烯吡咯烷酮的醇溶液；其分散片中的潤滑劑是硬脂酸鎂，或微粉硅膠，或滑石粉。
該分散片可再經(jīng)包衣制成包衣分散片，包衣液由于使用特殊的水性包衣材料，使得分散片在包薄膜衣后，仍能滿足三分鐘內(nèi)崩解的要求。
包衣液由聚合物成膜材料、增塑劑和溶劑等組成，還可以加入表面活性劑作為消泡劑、著色劑等，或選擇市售成品包衣液進(jìn)行配合使用。
一種較佳的適合仙靈骨葆薄膜包衣處方為
7％羥丙甲纖維素(HPMC)(50％) 醇溶液1600g滑石粉 60g二氧化鈦 25g聚山梨酯80 24g丙二醇 18g；其中薄膜包衣液處方中各組分的作用①羥丙甲纖維素為薄膜衣成膜材料②乙醇為溶媒③滑石粉為隱蔽劑④二氧化鈦為隱蔽劑⑤聚山梨酯80為增塑劑⑥丙二醇為增塑劑實(shí)施例11金雞分散片的制備組份重量配比填充劑預(yù)膠化淀粉180g乳糖 140g；崩解劑24g；潤滑劑硬脂酸鎂 4g；矯味劑為木糖醇3g；粘合劑 聚乙烯吡咯烷酮的稀醇溶液步驟一取實(shí)施例1或?qū)嵤├?或?qū)嵤├?制備的藥材提取物，得提取物干膏粉，步驟二取上述干膏粉，與320g的填充劑、及10g的內(nèi)加崩解劑、4g的潤滑劑和3g矯味劑混合均勻，以潤濕劑潤濕、粘合劑制粒，干燥，整粒，加入外加的崩解劑14g，壓片，即得分散片，或壓片后包衣即得包衣分散片。
聚乙烯吡咯烷酮的稀醇溶液為聚乙烯吡咯烷酮3g20％乙醇100ml。
分散片中的填充劑可選擇一般市售片劑的填充輔料如淀粉、預(yù)焦化淀粉、微晶纖維素、乳糖等，分散效果以選擇預(yù)焦化淀粉配比乳糖為優(yōu)，或最佳預(yù)焦化淀粉∶乳糖按45∶30重量比例。
分散片中的崩解劑為交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉鈉，低取代羥丙基纖維素，交聯(lián)羧甲纖維素鈉一種或幾種，最佳為羧甲基淀粉鈉∶交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(2∶5)的混合物；其所述的其分散片中的粘合劑是40％乙醇～95％乙醇溶液或淀粉漿或聚乙烯吡咯烷酮的醇溶液；其分散片中的潤滑劑是硬脂酸鎂，或微粉硅膠，或滑石粉。
該分散片可再經(jīng)包衣制成包衣分散片，包衣液由于使用特殊的水性包衣材料，使得分散片在包薄膜衣后，仍能滿足三分鐘內(nèi)崩解的要求，包衣材料同實(shí)施例10。
實(shí)施例12金雞分散片的制備填充劑預(yù)膠化淀粉200g；乳糖 150g；崩解劑羧甲基淀粉鈉 100g；潤滑劑微粉硅膠 5g；潤濕劑 聚乙烯吡咯烷酮的稀醇溶液；步驟一取實(shí)施例1或?qū)嵤├?或?qū)嵤├?制備的藥材提取物，得提取物干膏粉。
步驟二取上述干膏粉，與350g的填充劑、及15g的內(nèi)加崩解劑、5g的潤滑劑混合均勻，以潤濕劑潤濕制粒，干燥，整粒，加入外加的崩解劑85g，壓片，即得分散片，或壓片后包衣即得包衣分散片；聚乙烯吡咯烷酮的稀醇溶液為聚乙烯吡咯烷酮5g20％乙醇100ml。
分散片中的填充劑可選擇一般市售片劑的填充輔料如淀粉、預(yù)焦化淀粉、微晶纖維素、乳糖等，分散效果以選擇預(yù)焦化淀粉配比乳糖為優(yōu)，或最佳預(yù)焦化淀粉∶乳糖按45∶30重量比例。
分散片中的崩解劑為交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉鈉，低取代羥丙基纖維素，交聯(lián)羧甲纖維素鈉一種或幾種，最佳為羧甲基淀粉鈉∶交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(2∶5)的混合物；其所述的其分散片中的粘合劑是40％乙醇～95％乙醇溶液或淀粉漿或聚乙烯吡咯烷酮的醇溶液；其分散片中的潤滑劑是硬脂酸鎂，或微粉硅膠，或滑石粉。
該分散片可再經(jīng)包衣制成包衣分散片，包衣液由于使用特殊的水性包衣材料，使得分散片在包薄膜衣后，仍能滿足三分鐘內(nèi)崩解的要求，包衣材料同實(shí)施例10。
實(shí)施例13、一種提高金雞制劑生物利用度及藥效的制劑的制備方法含金雞分散片中雞血藤的鑒別方法供試品溶液的制備取分散片10g，與甲醇70ml研勻，置圓底燒瓶中，置水浴回流2次，每次45min，取出，冷卻至室溫，濾過，合并濾液，殘?jiān)眉状记逑?次，每次10ml，洗液與濾液合并，水浴揮干甲醇，殘?jiān)?0ml水溶解，轉(zhuǎn)移至分液漏斗中，加乙醚萃取3次(20、10、10ml)，合并萃取液，水浴蒸干，甲醇溶解并定容至5ml，備用。
藥材溶液制備稱取雞血藤對照藥材5g，水煎煮2次，濾過，合并濾液，濃縮至干，按供試品溶液制備方法制成5ml甲醇溶液，備用。
雞血藤藥材陰性溶液制備；分別按處方比例稱取除雞血藤以外的藥材適量，按供試品的制備方法，定容至5ml，備用。
雞血藤的TLC鑒別 吸取上述2種溶液各25μl，分別點(diǎn)于同一硅膠G薄層板上，以甲苯∶乙酸乙酯(9∶5)為展開劑，上行法展開，展距14cm，取出，晾干，365nm處觀察熒光斑點(diǎn)，在供試品色譜中，在與對照藥材色譜對應(yīng)的位置上，顯相同顏色的藍(lán)綠色熒光斑點(diǎn)；噴以10％硫酸乙醇溶液，熱風(fēng)吹至斑點(diǎn)顯色清晰，365nm處觀察熒光斑點(diǎn)，在供試品色譜中，在與對照藥材色譜對應(yīng)的位置上，顯相同顏色的淡黃色及黃綠色熒光斑點(diǎn)。
實(shí)施例14、一種提高金雞制劑生物利用度及藥效的新制劑，采用藥材為金櫻根800份功勞木800份雞血藤1500份兩面針300份千斤拔800份穿心蓮250份和上述實(shí)施例的方法制備的制劑可用于制備治療慢性前列腺炎、或前列腺腫大，或泌尿系統(tǒng)結(jié)石的藥物。
權(quán)利要求
1.一種提高金雞制劑生物利用度及藥效的制劑，其特征在于，所用藥材組份重量配比為金櫻根600～1000份功勞木600～1000份雞血藤1300～1700份兩面針100～500份 千斤拔600～1000份穿心蓮200～300份；上述組份的藥材提取物配合采用適當(dāng)種類的藥學(xué)上所稱的輔料或基質(zhì)制成的滴丸、軟膠囊、分散片；如與滴丸基質(zhì)制成滴丸；或與分散介質(zhì)、助懸劑、防腐劑制成軟膠囊；或與填充劑、崩解劑、潤滑劑制成分散片。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種提高金雞制劑生物利用度及藥效的制劑，其特征在于，所用藥材組份重量配比最佳為金櫻根800份功勞木800份雞血藤1500份兩面針300份千斤拔800份穿心蓮250份；上述組份的藥材提取物配合采用適當(dāng)種類的藥學(xué)上所稱的輔料或基質(zhì)制成的滴丸、軟膠囊、分散片；如與滴丸基質(zhì)300～900份制成滴丸；或與分散介質(zhì)80～400份、助懸劑5～10份、防腐劑0.1～5份制成軟膠囊；或與填充劑60～350份、崩解劑15～100份、潤滑劑0.5～5份制成分散片。
3.一種提高金雞制劑生物利用度及藥效的制劑制備方法，其特征在于其制法包括以下步驟步驟一藥材提取物的制備取組方中六味藥材，加水煎煮二次，每次1.5～2.5小時，濾過，合并濾液，濃縮至相對密度為1.10～1.25(55～60℃)的清膏，即為制備滴丸或分散片或軟膠囊的藥材提取物；或?qū)⑶甯喔稍?，粉碎?00目以上的細(xì)粉，亦為制備滴丸或分散片或軟膠囊的藥材提取物；步驟二滴丸或分散片或軟膠囊的制備滴丸的制備取上述清膏濃縮至60℃條件下相對密度為1.30～1.40的稠膏，與已加熱融溶的300～900份的滴丸基質(zhì)混合，使混合均勻，滴入冷卻劑中成型，除去冷卻劑，即得滴丸，或除去冷卻劑后包衣得包衣滴丸；或軟膠囊的制備取上述干膏細(xì)粉，與助懸劑5～10份、分散介質(zhì)80～400份、防腐劑0.1～5份等混合，調(diào)制成囊液，滴制或壓制即得軟膠囊；或分散片的制備取上述干膏細(xì)粉，與60～350份的填充劑、及7～15份的崩解劑、0.5～5份的潤滑劑混合均勻，以潤濕劑潤濕制粒，干燥，整粒，再加入崩解劑8～85份，壓片，即得分散片，或壓片后包衣即得包衣分散片。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的一種提高金雞制劑生物利用度及藥效的制劑，其特征在于，滴丸基質(zhì)為分子量為3500至11000的聚乙二醇的一種或兩種的組合，最佳為聚乙二醇6000∶聚乙二醇4000(8.5∶1.5)的混合物；其滴丸制備中的冷凝劑為二甲基硅油、液體石蠟、茶油、菜油之一種或兩種以上。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的一種提高金雞制劑生物利用度及藥效的制劑，其特征在于，制成軟膠囊的分散介質(zhì)為為油性分散介質(zhì)或水溶性分散介質(zhì)；①油相分散介質(zhì)為橄欖油或其他天然植物油，如大豆油或花生油，或是甘油三酯油類，或油酸山梨醇酯或油酸甘油酯∶丙二醇(90∶10)，或椰子油C8/C10甘油單酯或雙酯，或椰子油C8/C10丙二醇酯，或椰子油甘油三酯，或純化乙?；膯胃视王?，或油酸甘油酯，或亞油酸甘油酯，或聚乙二醇月桂酸甘油酯，或純化向日葵油單甘油酯等的一種或兩種以上，或最佳使用椰子油∶油酸甘油酯9∶1；②水溶性介質(zhì)為分子量300～800的聚乙二醇，如聚乙二醇400，或聚乙二醇500，或聚乙二醇600，或最佳使用聚乙二醇400。
6.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的一種提高金雞制劑生物利用度及藥效的制劑，其特征在于，其所述的制成軟膠囊的防腐劑為甘油或丙二醇或?qū)αu基苯甲酸甲酯或?qū)αu基苯甲酸乙酯或?qū)αu基苯甲酸丙酯或?qū)αu基苯甲酸丁酯或?qū)αu基苯甲酸芐酯或?qū)αu基苯甲酸苯酯中的一種或幾種；制成軟膠囊的助懸劑為能增加分散介質(zhì)粘度的固體物質(zhì)，如蜂蠟，或單硬脂酸鋁，或乙基纖維素等；或組份重量配比最佳使用蜂蠟∶乙基纖維素8∶2。
7.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的一種提高金雞制劑生物利用度及藥效的制劑，其特征在于，其分散片中的填充劑為淀粉或預(yù)焦化淀粉或微晶纖維素或乳糖等，分散效果以選擇預(yù)焦化淀粉配比乳糖為優(yōu)，或最佳配比為預(yù)焦化淀粉乳糖按45∶30重量比例。
8.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的一種提高金雞制劑生物利用度及藥效的制劑，其特征在于，其分散片中的崩解劑為交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基淀粉鈉，低取代羥丙基纖維素，交聯(lián)羧甲纖維素鈉一種或幾種，最佳為羧甲基淀粉鈉∶交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(2∶5)的混合物；其所述的其分散片中的粘合劑是40％乙醇～95％乙醇溶液或淀粉漿或聚乙烯吡咯烷酮的醇溶液；其分散片中的潤滑劑是硬脂酸鎂，或微粉硅膠，或滑石粉。
9.根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種提高金雞制劑生物利用度及藥效的制劑制備方法，其特征在于，包括鑒別方法含有以下步驟供試品溶液的制備分別取滴丸、分散片、軟膠囊內(nèi)容物10g，與甲醇70ml研勻，置圓底燒瓶中，置水浴回流2次，每次45min，取出，冷卻至室溫，濾過，合并濾液，殘?jiān)眉状记逑?次，每次10ml，洗液與濾液合并，水浴揮干甲醇，殘?jiān)?0ml水溶解，轉(zhuǎn)移至分液漏斗中，加乙醚萃取3次(20、10、10ml)，合并萃取液，水浴蒸干，甲醇溶解并定容至5ml，備用；對照藥材溶液制備稱取雞血藤對照藥材5g，水煎煮2次，濾過，合并濾液，濃縮至干，按供試品溶液制備方法制成5ml甲醇溶液，備用；雞血藤的TLC鑒別；吸取滴丸、或分散片、或軟膠囊所制成的供試品溶液25μl，與上述對照藥材溶液25μl點(diǎn)于同一硅膠G薄層板上，以甲苯∶乙酸乙酯(9∶5)為展開劑，上行法展開，展距14cm，取出，晾干，365nm處觀察熒光斑點(diǎn)，在供試品色譜中，在與對照藥材色譜對應(yīng)的位置上，顯相同顏色的藍(lán)綠色熒光斑點(diǎn)；噴以10％硫酸乙醇溶液，熱風(fēng)吹至斑點(diǎn)顯色清晰，365nm處觀察熒光斑點(diǎn)，在供試品色譜中，在與對照藥材色譜對應(yīng)的位置上，顯相同顏色的淡黃色及黃綠色熒光斑點(diǎn)。
10.一種提高金雞制劑生物利用度及藥效的制劑用途，所用藥材為金櫻根800份功勞木800份雞血藤1500份兩面針300份千斤拔800份穿心蓮250份其特征為用于制備治療慢性前列腺炎、或前列腺腫大，或泌尿系統(tǒng)結(jié)石的藥物。
全文摘要
一種提高金雞制劑生物利用度及藥效的制劑和制備方法及用途，本發(fā)明采取以下設(shè)計(jì)方案本發(fā)明制劑的組份重量配比為金櫻根600～1000、功勞木600～1000、雞血藤1300～1700、兩面針100～500、千斤拔600～1000、穿心蓮200～300。上述組份的藥材提取物配合采用適當(dāng)種類的藥學(xué)上所稱的輔料或基質(zhì)制成的滴丸、軟膠囊、分散片；如與滴丸基質(zhì)300～900制成滴丸；或與分散介質(zhì)80～400、助懸劑5～10、防腐劑0.1～5制成軟膠囊；或與填充劑60～350、崩解劑15～60、潤滑劑0.5～5制成分散片。男性前列腺炎、前列腺腫大、泌尿系結(jié)石是困擾男性健康的多發(fā)病，本發(fā)明公開了金雞制劑在治療這些疾病中的用途。
文檔編號A61P13/00GK1634441SQ20041008842
公開日2005年7月6日 申請日期2004年11月2日 優(yōu)先權(quán)日2004年11月2日
發(fā)明者葉耀良, 廖志鐘 申請人:葉耀良