專利名稱：人尿激肽原酶在制備膿毒癥藥物中的應用的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及藥物化學領域。具體而言，本發(fā)明涉及人尿激肽原酶的新醫(yī)藥用途，即人尿激肽原酶在制備治療和/或預防膿毒癥藥物中的應用。
背景技術：
人尿激肽原酶(Human Urinary Kallidinogenase)，是從健康男性人尿中提取精制的糖蛋白，分子量約54000道爾頓，具有激活人血漿激肽原轉化為激肽、擴張血管增加血流量、改善血液循環(huán)的作用，并且還有增加紅細胞的變形性和抑制血小板聚集、延長再鈣化時間改善血液粘稠的作用。本申請人的在先專利申請“02116783.4人尿激肽原酶在制備治療和預防腦梗塞藥物中的應用”公開了它的一種醫(yī)藥用途。
膿毒癥(Sepsis)是感染所引發(fā)的全身性炎癥反應綜合征，多由肺炎、創(chuàng)傷、燒傷、外科手術、癌癥等疾病引起。事實上，因患上述疾病而死亡的病例中，大部分是因膿毒癥致死。如創(chuàng)傷后死亡的患者，80％的死因是膿毒癥。當代醫(yī)學對膿毒癥還缺少有力的治療和/或預防手段。本發(fā)明人經(jīng)過認真研究和動物試驗發(fā)現(xiàn)，人尿激肽原酶對膿毒癥有明顯的治療和/或預防作用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供人尿激肽原酶用于治療和/或預防膿毒癥的用途，即用于制備治療和/或預防膿毒癥藥物的用途。本發(fā)明的另一目的是提供一種用于治療和/或預防膿毒癥的含有人尿激肽原酶的藥物組合物。
本發(fā)明的人尿激肽原酶對膿毒癥有明顯的治療和/或預防作用，一般以藥物組合物的形式使用。這種組合物含有治療有效量的作為活性成分的人尿激肽原酶和可藥用輔料，主要劑型包括凍干粉針劑和注射液劑，通常以靜脈注射途徑給藥。
經(jīng)靜脈注射給藥的人尿激肽原酶組合物，一般是固體的滅菌組合物形式。這些組合物還可以含有添加劑，特別是甘露醇、右旋糖苷、水解明膠、檸檬酸鈉、甘氨酸等。在使用時溶解于滅菌注射用水或其它注射用滅菌介質中。
經(jīng)靜脈注射給藥的人尿激肽原酶組合物也可以是水溶液形式。組合物還可以含有添加劑，特別是甘露醇、氯化鈉、葡萄糖等。
應用人尿激肽原酶組合物治療和/或預防膿毒癥的劑量根據(jù)病情的嚴重程度、治療時間而定，一般靜脈注射給藥每次0.1-0.2萬單位，每天給藥1-2次。
具體實施例方式
下面用具體實施例對本發(fā)明作進一步說明。
實施例1制備人尿激肽原酶干粉針取過濾滅菌的人尿激肽原酶150PNA單位，加7.5克甘露醇，2克右旋糖酐40、5克檸檬酸鈉溶解，調節(jié)PH至中性，加注射用水至500毫升，無菌過濾，分裝1000個安瓿中，無菌條件下冷凍干燥，即得。
實施例2制備人尿激肽原酶注射液取過濾滅菌的人尿激肽原酶水溶150PNA單位，調節(jié)PH至中性，加注射用水至500毫升，加氯化鈉調節(jié)等滲，無菌過濾，分裝1000個安瓿中，即得。
實施例3人尿激肽原酶對膿毒癥大鼠的治療實驗動物和分組體重180～220g的SD大鼠56只，雌雄各半。隨機分為4組①空白組8只，麻醉后活殺；②膿毒癥病理對照組(簡稱對照組)16只，盲腸結扎穿孔后，分別于術后4、16小時各處死8只；③結扎前應用人尿激肽原酶藥物組(簡稱預防組)16只，于盲腸結扎穿孔前10分鐘內(nèi)開始靜脈滴注人尿激肽原酶，劑量為0.015PNA/kg，④結扎后應用人尿激肽原酶藥物組(簡稱治療組)16只，于盲腸結扎穿孔120分鐘后開始靜脈滴注人尿激肽原酶，劑量為0.015PNA/kg。分別于術后4和16小時各處死8只。
膿毒癥大鼠模型制備方法將SD大鼠實驗前禁食(不禁水)24小時。腹正中線切口2cm，用絲線結扎盲腸根部，用18號針穿通盲腸3次，留置一條寬2mm、兩頭貫通盲腸的橡皮片防止針孔閉合，其后將盲腸放回腹腔，逐層縫合腹部切口。皮下注射生理鹽水抗休克。
檢測指標和方法各組動物處死前取靜脈血2ml，分離血清，-20℃保存待測。TNF-α檢測按試劑盒說明書的要求進行。
結果TNF-α變化術后4、16小時，膿毒癥大鼠對照組血中TNF-α水平明顯升高；人尿激肽原酶預防組和治療組，血中TNF-α濃度較膿毒癥大鼠組下降，16小時后兩組間有顯著性差異。見表1。
表1人尿激肽原酶對膿毒癥大鼠TNF-α的影響

*治療組與對照組比較，P＜0.05膿毒癥患者在全身炎癥反應發(fā)展過程中，TNF-α是一種重要的指標。本實驗結果顯示膿毒癥大鼠血漿中TNF-α濃度明顯升高，人尿激肽原酶可明顯抑制膿毒癥大鼠血漿TNF-α含量的升高，對全身性炎癥反應產(chǎn)生抑制作用。
試驗結果表明人尿激肽原酶能夠治療和/或預防膿毒癥。
權利要求
1.人尿激肽原酶在制備治療和/或預防膿毒癥藥物中的用途。
2.權利要求1所述的膿毒癥是創(chuàng)傷引起的膿毒癥。
3.一種用于治療和/或預防膿毒癥的藥物組合物，其含有治療有效量的作為活性成分的人尿激肽原酶和可藥用輔料。
4.權利要求3所述的藥物組合物是凍干粉針劑。
5.權利要求3所述的藥物組合物是水溶液注射劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及人尿激肽原酶用于制備治療和/或預防膿毒癥的藥物用途及按該方法制備的藥物組合物。本發(fā)明的人尿激肽原酶對膿毒癥有明顯的治療作用，通常以藥物組合物配制成凍干粉針劑或注射液劑的形式使用。
文檔編號A61K9/00GK1695735SQ20041008844
公開日2005年11月16日 申請日期2004年11月3日 優(yōu)先權日2004年11月3日
發(fā)明者傅和亮, 苗丕渠, 王曉巖, 謝永立 申請人:廣東天普生化醫(yī)藥股份有限公司