專利名稱：還原型谷胱甘肽軟膠囊及其制造工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種還原型谷胱甘肽軟膠囊口服制劑及其制備方法，屬于藥品及其制備的技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
還原型谷胱甘肽是所有細(xì)胞的重要成分，主要有兩種生理作用，一是抗氧化作用，二是整合解毒作用。它能清除自由基，還可還原其他使用過的抗氧化劑，使之能再循環(huán)使用；還原型谷胱甘肽分子中的活性基團(tuán)巰基能與某些物質(zhì)結(jié)合而具有整合解毒作用。臨床主要用于解毒、輻射病及輻射防護(hù)、保護(hù)肝臟等。目前上市的還原型谷胱甘肽為注射用還原型谷胱甘肽，臨床使用不如口服制劑方便，患者有一定痛苦，依從性較差，目前進(jìn)行開發(fā)研究的還有還原型谷胱甘肽片和含片兩種口服劑型，但因為還原型谷胱甘肽在空氣中較易氧化為氧化型的谷胱甘肽，并且具有較強(qiáng)的引濕性，所以制成片劑和含片較不穩(wěn)定。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的就是針對上述問題，提供一種還原型谷胱甘肽軟膠囊及其制備工藝。產(chǎn)品是一種口服給藥劑型，病人依從性好，又由于殼內(nèi)藥物與外界隔絕，并且加入了有針對性的抗氧化劑，提高了還原型谷胱甘肽的穩(wěn)定性，克服了已有劑型的缺點。
本發(fā)明由藥液和囊殼兩大部分構(gòu)成，其特征是藥液按重量每粒含有100-500mg還原型谷胱甘肽、2.0-3.2％穩(wěn)定劑、以及抗氧化劑和基質(zhì)，囊殼中含有10份重量的明膠，4-4.5份重量的甘油，10份重量的水以及適量防腐劑。
基質(zhì)為聚乙二醇400、聚乙二醇600、甘油中的一種或幾種，優(yōu)選為聚乙二醇和甘油的混合物，最優(yōu)選為含10％甘油的聚乙二醇混合物。聚乙二醇做基質(zhì)時，會因它的吸附性能出現(xiàn)吸收囊殼水分的狀況，影響囊殼軟硬，實驗證明添加甘油則可以改善。按下表基質(zhì)的不同比例，壓制軟膠囊，留樣觀察，以內(nèi)容物增重為指標(biāo)，確定合理處方。

結(jié)果表明，加入10％的甘油時效果最好，可以顯著改善內(nèi)容物吸收囊殼水分。
穩(wěn)定劑選擇聚乙二醇6000或聚乙二醇4000，用量為2.0-3.2％。選擇穩(wěn)定劑的不同用量，擬定5個處方，制備谷胱甘肽聚乙二醇混懸液，室溫靜置72小時，測定沉降系數(shù)。

結(jié)論穩(wěn)定劑用量在2.0％以上時，均一性較好，但超過3.2％流動性較差，影響分裝所以穩(wěn)定劑的用量選擇2.0～3.2％之間。
抗氧化劑為葉酸、維生素C，還原型谷胱甘肽是水溶性物質(zhì)，所以選擇水溶性抗氧化劑，維生素C與其他常用水溶性抗氧化劑相比有其獨特的優(yōu)勢，由于維生素C能可逆地加氫或脫氫，在體內(nèi)許多氧化還原反應(yīng)中有重要作用，維生素C可以使氧化型谷胱甘肽轉(zhuǎn)變?yōu)檫€原型谷胱甘肽，使機(jī)體代謝產(chǎn)生的過氧化氫還原，維生素C還可保護(hù)維生素A、E及某些B族維生素免受氧化。因此，運用谷胱甘肽時，與維生素C并用，能夠提高其功效。葉酸是人體一種必需的B族維生素，有參與DNA的合成和修復(fù)，抗輻射、抗氧化等功效，近年來被孕婦廣泛使用，1998年起美國FDA開始實施谷物制品中必須強(qiáng)化葉酸的規(guī)定，最近，有歐美一些專家經(jīng)研究建議在常見食品中添加葉酸，推行葉酸添加計劃，根據(jù)葉酸具有抗氧化的性質(zhì)，又是水溶性物質(zhì)，我們把葉酸作為還原型谷胱甘肽軟膠囊中的抗氧化劑，進(jìn)行實驗驗證，按抗氧化劑的常用量0.05％，配制不同的樣品，40℃下放置10天，以含量和有關(guān)物質(zhì)為指標(biāo)，比較抗氧化劑的效果。

實驗證明，米用葉酸和維生素C作為抗氧化劑，效果比一般水溶性抗氧化劑好，又由于葉酸還可促進(jìn)還原型谷胱甘肽在人體內(nèi)的吸收，所以優(yōu)選為葉酸。
囊殼中明膠、甘油、水的最佳重量比按以下方法確定，按下表的處方，配制不同的囊殼材料，壓制谷胱甘肽軟膠囊，以外觀和崩解時限為指標(biāo)確定出明膠和甘油的比例。

結(jié)論甘油的用量為0.35時軟膠囊較硬，崩解時限較長；而用量在0.50以上時，軟膠囊較軟，崩解時限較短，最佳用量為0.40～0.45時，軟硬適宜，崩解時限合格。
囊殼中所含的防腐劑為羥苯乙酯、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸丙酯、對羥基苯甲酸丁酯中的一種或幾種。
本發(fā)明的制備工藝為將明膠、甘油、水、防腐劑置化膠罐中混勻，再將此混合物加熱至70-80℃左右，混合均勻，抽真空，過濾，保溫靜置，待用；取處方量的基質(zhì)、混合均勻，再加入處方量的還原型谷胱甘肽和抗氧化劑，充分混合，測定含量，脫氣后于軟膠囊制造機(jī)中壓制后，將滴劑置定型機(jī)中定型，洗滌干燥后，即得。
本發(fā)明藥品不經(jīng)過壓縮過程，在保證主藥劑量適宜的前提下，通過選用輔料，將還原型谷胱甘肽制成混懸液，崩解及分散速度快，服用方便，和上市品種比較有患者依從性高的優(yōu)勢。又由于是軟膠囊，殼內(nèi)藥物與外界隔絕，可防潮，防氧化，并且加入了有針對性的高效抗氧化劑，大大提高了本品的穩(wěn)定性，克服了還原型谷胱甘肽在空氣中較易氧化為氧化型谷胱甘肽的缺陷，穩(wěn)定性高是本發(fā)明最大特點之一，為證明此特點做了以下試驗1.光照試驗將試驗樣品置于45001x±500lx照度下放置10天，分別于第0、5、10天取樣進(jìn)行各項檢查，有關(guān)物質(zhì)、性狀、溶出度等結(jié)果見表1。
表1光照試驗考察結(jié)果

*含量以0天為100％計光照試驗結(jié)果表明，本品經(jīng)光照10天后各檢查項目無顯著變化，試制的還原型谷胱甘肽軟膠囊對光穩(wěn)定性良好。
2.高溫試驗將試驗樣品置于玻璃平皿中，在40℃溫度下放置10天，于第0、5、10天分別取樣，進(jìn)行各項檢查，高溫試驗性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)、溶出度等檢查結(jié)果見表2。
表2高溫試驗考察結(jié)果

*含量以0天為100％計高溫試驗結(jié)果表明，經(jīng)40℃放置10天后，性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)、溶出度未見明顯改變。
3.高濕試驗將試驗樣品置于平皿中，置于相對濕度(RH)75％的環(huán)境中(飽和NaCl溶液置干燥器底部，樣品置具孔隔板上)，于室溫條件下放置10天，于第0、5、10天取樣，進(jìn)行各項檢查，高濕試驗性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)、及溶出度等項檢查結(jié)果見表3。
表3高濕試驗考察結(jié)果

*以0天含量為100％計高濕試驗結(jié)果表明，本品在相對濕度(RH)75％左右的環(huán)境中放置10天后，性狀、含量、溶出度及有關(guān)物質(zhì)均未見明顯改變。
本發(fā)明可制成普通軟膠囊和異型軟膠囊兩種形式，異型軟膠囊也可稱其為膠囊型滴劑，可制成橄欖形、橢圓形、葫蘆形等，外形美觀，即可口服又可刺破后直接滴入口中，或滴入舌下服用，使用極為方便。
本發(fā)明易包裝、運輸、貯藏、含量準(zhǔn)確、均勻性好，且滿足該類劑型在外觀、崩解時限等合理化穩(wěn)定性方面的標(biāo)準(zhǔn)，穩(wěn)定性高，并能較好地掩蓋還原型谷胱甘肽的特殊氣味，味道與氣味刺激性均不強(qiáng)，易被接受，病人依從性好。
具體實施方案本發(fā)明詳細(xì)組份由下列實施例(以1000粒為準(zhǔn))給出，但本發(fā)明的保護(hù)范圍，不局限于此。)實施例1將1kg明膠、450g甘油、1kg水、2.5g羥苯乙酯置化膠罐中混勻，再將此混合物加熱至70-80℃左右，混合均勻，抽真空，過濾，保溫靜置，待用；取20g甘油，180g聚乙二醇400、混合均勻，加入7.5g聚乙二醇6000，再加入100g還原型谷胱甘肽和0.15g葉酸，充分混合，測定含量，脫氣后于軟膠囊制造機(jī)中壓制后，置定型機(jī)中定型，洗滌干燥后，即得。
實施例2將1kg明膠、400g甘油、1kg水、2.5g對羥基苯甲酸丙酯置化膠罐中混勻，再將此混合物加熱至70-80℃左右，混合均勻，抽真空，過濾，保溫靜置，待用；取20g甘油，380g聚乙二醇400、混合均勻，加入18g聚乙二醇6000，再加入200g還原型谷胱甘肽和0.12g維生素C，充分混合，測定含量，脫氣后于軟膠囊制造機(jī)中壓制后，置定型機(jī)中定型，洗滌干燥后，即得。
實施例3將1kg明膠、425g甘油、1kg水、2.5g對羥基苯甲酸乙酯置化膠罐中混勻，再將此混合物加熱至70-80℃左右，混合均勻，抽真空，過濾，保溫靜置，待用；取30g甘油，270g聚乙二醇600、混合均勻，加入8g聚乙二醇4000，再加入100g還原型谷胱甘肽和0.2g葉酸，充分混合，測定含量，脫氣后于軟膠囊制造機(jī)中壓制后，置定型機(jī)中定型，洗滌干燥后，即得。
實施例4將1kg明膠、450g甘油、1kg水、2.5g對羥基苯甲酸甲酯置化膠罐中混勻，再將此混合物加熱至70-80℃左右，混合均勻，抽真空，過濾，保溫靜置，待用；取75g甘油，425g聚乙二醇600、混合均勻，加入32g聚乙二醇4000，再加入500g還原型谷胱甘肽和0.6g葉酸，充分混合，測定含量，脫氣后于軟膠囊制造機(jī)中壓制后，置定型機(jī)中定型，洗滌干燥后，即得。
實施例5將1kg明膠、425g甘油、1kg水、2.5g羥苯乙酯置化膠罐中混勻，再將此混合物加熱至70-80℃左右，混合均勻，抽真空，過濾，保溫靜置，待用；取200g聚乙二醇400、混合均勻，加入12g聚乙二醇6000，再加入200g還原型谷胱甘肽和0.12g葉酸，充分混合，測定含量，脫氣后于軟膠囊制造機(jī)中壓制后，置定型機(jī)中定型，洗滌干燥后，即得。
實施例6將1kg明膠、400g甘油、1kg水、2.5g對羥基苯甲酸乙酯置化膠罐中混勻，再將此混合物加熱至70-80℃左右，混合均勻，抽真空，過濾，保溫靜置，待用；取20g甘油，80g聚乙二醇600、混合均勻，加入4g聚乙二醇4000，再加入100g還原型谷胱甘肽和0.1g維生素C，充分混合，測定含量，脫氣后于軟膠囊制造機(jī)中壓制后，置定型機(jī)中定型，洗滌干燥后，即得。
盡管已經(jīng)通過具體的實施方案描述了本發(fā)明，但某些修改和等效對于精通此領(lǐng)域的技術(shù)人員是顯見的，且這些變化被認(rèn)為包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種還原型谷胱甘肽軟膠囊，由藥液和囊殼兩大部分構(gòu)成，其特征是藥液按重量每粒含有100-500mg還原型谷胱甘肽、2.0-3.2％穩(wěn)定劑、以及抗氧化劑和基質(zhì)，囊殼中含有10份重量的明膠，4-4.5份重量的甘油，10份重量的水以及適量防腐劑。
2.如權(quán)利要求1所說的還原型谷胱甘肽軟膠囊，其特征是基質(zhì)為聚乙二醇400、聚乙二醇600、甘油中的一種或幾種。
3.如權(quán)利要求2所說的還原型谷胱甘肽軟膠囊，其特征是基質(zhì)優(yōu)選為聚乙二醇和甘油的混合物。
4.如權(quán)利要求3所說的還原型谷胱甘肽軟膠囊，其特征是基質(zhì)最優(yōu)選為含10％甘油的聚乙二醇混合物。
5.如權(quán)利要求1所說的還原型谷胱甘肽軟膠囊，其特征是穩(wěn)定劑為聚乙二醇6000或聚乙二醇4000。
6.如權(quán)利要求1所說的還原型谷胱甘肽軟膠囊，其特征是抗氧化劑為葉酸或維生素C。
7.如權(quán)利要求6所說的還原型谷胱甘肽軟膠囊，其特征是抗氧化劑優(yōu)選為葉酸。
8.如權(quán)利要求1所說的還原型谷胱甘肽軟膠囊，其特征是防腐劑為羥苯乙酯、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸丙酯、對羥基苯甲酸丁酯中的一種或幾種。
9.如權(quán)利要求1所說的還原型谷胱甘肽軟膠囊，其特征是它的制備工藝包括以下步驟將處方量的明膠、甘油、水、防腐劑置化膠罐中混勻，再將此混合物加熱至70-80℃左右，混合均勻，抽真空，過濾，保溫靜置，待用；取處方量的基質(zhì)、混合均勻，再加入處方量的還原型谷胱甘肽和抗氧化劑，充分混合，測定含量，脫氣后于軟膠囊制造機(jī)中壓制后，將滴劑置定型機(jī)中定型，洗滌干燥后，即得。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種還原型谷胱甘肽軟膠囊及其制造工藝。產(chǎn)品由藥液和囊殼兩大部分構(gòu)成，其特征是藥液按重量每粒含有100－500mg還原型谷胱甘肽、2.0－3.2％穩(wěn)定劑、以及抗氧化劑和基質(zhì)，囊殼中含有10份重量的明膠，4－4.5份重量的甘油，10份重量的水以及適量防腐劑。與目前市場上的還原型谷胱甘肽劑型相比具有患者依從性好，穩(wěn)定性好的優(yōu)勢。
文檔編號A61K38/06GK1634554SQ200410090680
公開日2005年7月6日 申請日期2004年11月12日 優(yōu)先權(quán)日2004年11月12日
發(fā)明者孫麗紅, 莊大偉, 王卓睿, 張志宏 申請人:北京瑞伊人科技發(fā)展有限公司, 安英