專利名稱：吡非尼酮用于治療牛皮癬的應用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及治療牛皮癬的新藥；具體地，本發(fā)明涉及吡非尼酮(Pirfenidone)，5-甲基-1-苯基-2-(1H)-吡啶酮新的藥用用途。更具體地，本發(fā)明涉及吡非尼酮在制備治療牛皮癬的藥物中的應用。
背景技術(shù)：
牛皮癬是一種表皮角化的皮膚病。當新皮細胞于低層表皮形成，并且所述新皮向上層表皮運動的速度比舊皮細胞在皮表脫落的速度更快時，就發(fā)生牛皮癬。由于上述的和其它的機制，形成了由成片的死皮層(即鱗片)覆蓋的發(fā)炎變厚的皮膚丘疹和斑點。因此，牛皮癬的癥狀包括因炎癥產(chǎn)生的異常紅色(即紅斑)以及硬結(jié)，并可能出現(xiàn)銀色及疊層的鱗片。牛皮癬通常發(fā)作于頭皮和四肢伸肌的表面，例如肘、漆、脛以及足底和手掌等部位。牛皮癬是一種令人痛苦的慢性皮膚病，發(fā)病率較高，到目前為止尚無特效藥物和治療方法。
除牛皮癬之外，其他表皮角化和/或鱗狀皮膚病的特征在于苔癬樣硬化/硬結(jié)、鱗片、紅斑和瘙癢，這些皮膚病包括但不限于單純慢性苔癬、苔癬樣硬化特應性皮炎、表皮角化手掌皮炎和非特異性表皮角化慢性皮炎之類的皮膚疾病。這些皮膚病可發(fā)生在軀干、四肢、頭皮和其它解剖學部位。治療這些皮膚病多使用與治療牛皮癬同樣的藥物。
和牛皮癬一樣，其它表皮角化和/或鱗狀皮膚病尚不能完全治愈，因此，仍需要更有效的治療牛皮癬和其它表皮角化和/或鱗狀皮膚病的藥物和方法。
USP 3,839,346(1974.10.1公布)公開了某些N-取代2-(1H)-吡啶酮的制備方法。USP 3,947,281(1976.8.10公布)、USP 4,042,699(1977.8.16)和USP 4,052,509(1977.10.4)進一步描述了其中一種化合物Pirfenidone，5-甲基-1-苯基-2-(1H)-吡啶酮，中文譯名吡非尼酮，該化合物可降低血漿中尿酸和葡萄糖濃度，用于治療人和哺乳動物的上呼吸道感染和皮膚感染。吡非尼酮可抑制膠原的合成，降低多種細胞激動素的生成，阻斷纖維原新的增生。USP 5,310,562和EP 0 383 591中描述了Pirfenidone在預防和治療纖維化疾病方面有廣泛的應用。該藥物是一種口服的活性小分子藥物，已被美國FDA批準上市，對肺、腎和肝的纖維化疾病的治療已進入II期臨床。
近年來，對吡非尼酮在其它方面的應用也有廣泛的研究。例如，WO00/16775描述了將吡非尼酮用于治療和預防皮膚病變，特別是纖維化性質(zhì)的病變，如纖維化損傷組織，接觸傳染的疣、接觸性皮炎、燒傷和瘢痕等。WO99/47140公開了應用2-(1H)-吡啶酮類化合物，特別是吡非尼酮制備局部消毒用組合物，可用于許多表面(包括皮膚表面等)對細菌、真菌和/或病毒進行處理。WO01/62253公開了可應用N-取代2-(1H)-吡啶酮類化合物，包括吡非尼酮治療癲癇。
但是，到目前為止，尚無將吡非尼酮用于治療牛皮癬的報道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種治療牛皮癬的新藥。
進一步地，本發(fā)明的目的是提供一種用于治療牛皮癬的，含有吡非尼酮，5-甲基-1-苯基-2-(1H)-吡啶酮的藥物。
也就是說，本發(fā)明涉及吡非尼酮在制備治療牛皮癬的藥物中的應用。
將吡非尼酮用于治療牛皮癬時，可采用口服和局部應用的用藥途徑，優(yōu)選局部應用。
吡非尼酮用于口服時，可將其制成常規(guī)的口服劑型，例如是片劑、膠囊或液體制劑(混懸劑、糖漿或溶液)?？诜苿┑娜談┝繛?00-3000mg，可以一次懾入或分多次懾入，但優(yōu)選以2-4次的劑量給藥，例如每日三次，每次100-800mg，優(yōu)選300-800mg。
將吡非尼酮局部試用時，所采用的制劑可以是本領(lǐng)域常規(guī)的外用制劑，包括溶液、霜劑、軟膏、凝膠、洗液、混懸液或乳液等。不論使用何種劑型，吡非尼酮的濃度應當在大約0.1％-5％(wt/wt)，每次的施用量相當于大約1-5mg，每天1-4次。
實施例下面通過具體實施方案進一步說明本發(fā)明。所述實施例僅用于說明或解釋本發(fā)明的實施方案，而不能限制本發(fā)明的保護范圍。實施例中所使用的原料，除吡非尼酮外，其它成分均可以在市場上買到。
實施例1 吡非尼酮片劑成分 用量(mg/片)吡非尼酮 500mg微晶纖維素430mg膠體二氧化硅 20mg硬脂酸10mg將上述成分混合，并壓制成片劑，每片重1000mg。
實施例2 吡非尼酮膠囊成分 用量(mg/膠囊)吡非尼酮 400mg淀粉 295mg硬脂酸鎂 5mg將上述成分混合，并填入明膠膠囊，每個膠囊重700mg。
與此類似，按照本領(lǐng)域的常規(guī)方法，借助于適用于口服制劑的載體和/或賦形劑，可制備含有吡非尼酮的各種口服制劑，如溶液、顆粒劑、粉劑、糖漿、混懸液等。
實施例3 吡非尼酮洗劑成分 含量吡非尼酮微粉 20g水 650g乙氧基二甘醇 230g二月桂酸甘油酯 60g
二辛酸丙二醇酯 40g制備方法將上述各組分在水中充分溶解后得到1000g吡非尼酮洗劑。
實施例4 吡非尼酮軟膏成分含量吡非尼酮微粉20g己二醇 120.0g純凈水 40.0g白蠟60.0g硬脂酸丙二醇酯 30.0g白凡士林加至1000g制備方法1、將凡士林放置于適當?shù)娜萜髦校訜嶂?0℃；2、將凡士林冷卻至70℃，加入白蠟和硬脂酸丙二醇酯，攪拌融化；3、將己二醇和純凈水在另一容器中攪拌混合，得到均相溶液，將其加熱至50-55℃；4、將吡非尼酮微粉加入步驟3的溶液，攪拌混合均勻；5、將步驟4的液體加入步驟2的熔融液中，攪拌混勻，并使其溫度下降至常溫，得到平滑均勻的軟膏。
根據(jù)需要，其中吡非尼酮微粉的含量可在1.0-20mg/g之間調(diào)節(jié)。
與此類似，按照本領(lǐng)域的常規(guī)方法，借助于適用于局部制劑的載體和/或賦形劑，可制備含有吡非尼酮的各種局部應用的制劑，如霜劑、凝膠、洗液、混懸液或乳液等。
實施例5 用吡非尼酮治療牛皮癬的效果用吡非尼酮對牛皮癬患者經(jīng)局部或口服治療8周后，其結(jié)果見下表。其中所述百分數(shù)為相對有效率。
表1吡非尼酮對牛皮癬患者的鱗片(scaling)、硬結(jié)(induration)、紅斑(erythema)和PASI的作用

*PASI-牛皮癬面積嚴重指數(shù)(Psoriasis Area Severity Index)，是反映整體治療效果的主要參數(shù)；**對照組施用不含活性成分的相同制劑；***“±”號后面的數(shù)字是標準偏差。
根據(jù)試驗結(jié)果可以看出，用吡非尼酮治療牛皮癬具有意想不到的效果。
可以理解的是，根據(jù)醫(yī)學領(lǐng)域的常識，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員可以對本發(fā)明的技術(shù)方案進行各種修改和改進，這些相關(guān)技術(shù)方案的變種應該在本申請權(quán)利要求書的保護范圍之內(nèi)。
權(quán)利要求
1.吡非尼酮在制備治療牛皮癬的藥物中的應用。
2.按照權(quán)利要求1的應用，其中所述的藥物是局部施用的藥物。
3.按照權(quán)利要求2的應用，其中所述局部施用的藥物是軟膏或洗劑。
4.按照權(quán)利要求1的應用，其中所述的藥物是適于口服途徑給藥的藥物。
5.按照權(quán)利要求4的應用，其中所述的藥物是片劑或膠囊。
全文摘要
本發(fā)明涉及吡非尼酮新的藥用應用。更具體的，本發(fā)明涉及吡非尼酮在制備治療牛皮癬的藥物中的應用。在用于治療牛皮癬時，吡非尼酮可以口服或局部應用的形式施用。
文檔編號A61P17/06GK1775212SQ20041009085
公開日2006年5月24日 申請日期2004年11月16日 優(yōu)先權(quán)日2004年11月16日
發(fā)明者徐旗開 申請人:徐旗開