專利名稱：一種用于提高人尿激肽原酶穩(wěn)定性的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥物組合物，特別是用以提高生化藥物人尿激肽原酶生物活性穩(wěn)定性的藥物組合物。
背景技術(shù)：
人尿激肽原酶(Human Urinary Kallidinogenase)是從人尿中提取精制的蛋白酶，具有擴(kuò)張血管、防止血栓形成等功效。本申請人的在先專利申請“02116783.4人尿激肽原酶在制備治療和預(yù)防腦梗塞藥物中的應(yīng)用”公開了它的一種醫(yī)藥用途。人尿激肽原酶一般制成凍干粉針劑，臨床應(yīng)用時(shí)先用少量等滲溶液將其溶解，然后稀釋于氯化鈉溶液、葡萄糖溶液等大液體中靜脈輸注。由于人尿激肽原酶是一種蛋白水解酶，在將其凍干粉溶解并溶入大液體的過程中，很容易發(fā)生藥品生物活性降低甚至失效。當(dāng)其經(jīng)稀釋，以低濃度存在于配制成的水溶液中時(shí)，也很容易發(fā)生藥品生物活性降低甚至失效。目前臨床上使用人尿激肽原酶的方法即使采取即配即用、即配快用的方式，依然難以避免藥品的失效和浪費(fèi)。人尿激肽原酶的這一特性，可能貽誤對病人的治療。因?yàn)椴豢赡茉诿看斡盟幥岸歼M(jìn)行活性監(jiān)測，當(dāng)出現(xiàn)無效病例時(shí)，難以判斷是藥性的不適應(yīng)，抑或是使用了失效的藥物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是，克服人尿激肽原酶凍干粉在配成水溶液時(shí)容易失活的問題，提高其穩(wěn)定性。特別是采用配加物的形式。
本發(fā)明解決以上技術(shù)問題的技術(shù)方案是，選取能夠?qū)θ四蚣る脑富钚云鸨Ｗo(hù)作用、不與人尿激肽原酶藥理作用產(chǎn)生拮抗、能做靜脈注射的物質(zhì)，配制成水溶液，在臨床應(yīng)用時(shí)用以溶解人尿激肽原酶凍干粉，再溶入大液體中靜脈輸注。
能夠?qū)θ四蚣る脑富钚云鸨Ｗo(hù)作用的物質(zhì)有甘露醇、右旋糖酐、水解明膠和檸檬酸鈉?？梢杂闷湟环N或任何多種物質(zhì)的組合配制人尿激肽原酶穩(wěn)定劑溶液。優(yōu)選的是用其2～3種物質(zhì)的組合。
上述的穩(wěn)定劑優(yōu)選組合和配比為，優(yōu)選配方一甘露醇1.5份、水解明膠1份、檸檬酸鈉1份。即“甘露醇∶水解明膠∶檸檬酸鈉＝1.5∶1∶1”。
優(yōu)選配方二甘露醇1.5份、右旋糖酐1份、檸檬酸鈉1份。即“甘露醇∶右旋糖酐∶檸檬酸鈉＝1.5∶1∶1”。
優(yōu)選配方三甘露醇1.5份、檸檬酸鈉1份。即“甘露醇∶檸檬酸鈉＝1.5∶1”。
以上穩(wěn)定劑分別以注射用水溶解，混合后調(diào)節(jié)PH值至6～7，再添加注射用水至濃度為2.0～3.5％，分裝成5毫升安瓿備用。臨床應(yīng)用時(shí)，以穩(wěn)定劑溶液溶解人尿激肽原酶凍干粉，再加入大液體中作靜脈輸入。人尿激肽原酶每次應(yīng)用劑量為0.05～0.5pNAU。穩(wěn)定劑的用量根據(jù)大輸液的多少決定，一般每100毫升輸液使用穩(wěn)定劑溶液一支5毫升。
實(shí)驗(yàn)表明，應(yīng)用本發(fā)明穩(wěn)定劑溶液溶解人尿激肽原酶凍干粉，再加入大液體中，該水溶液放置兩天后人尿激肽原酶的效價(jià)仍能保持在95％以上。而未使用穩(wěn)定劑溶液的人尿激肽原酶凍干粉溶入大液體后經(jīng)一天，其效價(jià)就降至92％以下；經(jīng)兩天，效價(jià)就降至81％以下，失去使用價(jià)值。
具體實(shí)施例方式
以下通過實(shí)施例對本發(fā)明作進(jìn)一步說明。
實(shí)施例1～5按下表所列數(shù)量分別稱取各穩(wěn)定劑原料。重量單位為毫克。

激發(fā)接受末次受試物致敏后14天，再將受試物0.2ml涂于豚鼠背部右側(cè)脫毛區(qū)，保留6小時(shí)后洗去殘留物，并于此后24、48、72小時(shí)觀察皮膚過敏反應(yīng)等情況。
皮膚過敏反應(yīng)評分標(biāo)準(zhǔn)

反應(yīng)平均值＝紅斑形成總分+水腫形成總分/合計(jì)動物數(shù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果本發(fā)明組及輔料溶液組全部豚鼠于激發(fā)接觸后24、48、及72小時(shí)的觀察無1只出現(xiàn)紅斑及水腫，故過敏反應(yīng)平均值均為0。2，4-二硝基氯代苯在激發(fā)接觸24及48小時(shí)產(chǎn)生中、重度紅斑及中度水腫，72小時(shí)后紅斑及水腫有所減輕，24、48及72小時(shí)反應(yīng)平均值分別為(26+21)/10＝4.7；(25+21)/10＝4.6；(18+10)/10＝2.8。
為了反應(yīng)受試物的致敏強(qiáng)度，進(jìn)行致敏率的計(jì)算。
致敏率＝出現(xiàn)紅斑或水腫的動物數(shù)/受試動物數(shù)×100％
表4 人尿激肽原酶加實(shí)施例4穩(wěn)定劑后在氯化鈉大輸液中穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果

表5 人尿激肽原酶加實(shí)施例5穩(wěn)定劑后在氯化鈉大輸液中穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果

表6 人尿激肽原酶不加穩(wěn)定劑在氯化鈉大輸液中穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果

本實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，人尿激肽原酶以穩(wěn)定劑溶液溶解后在氯化鈉輸液中經(jīng)兩天后依然可以使用，而不加穩(wěn)定劑僅可保存12小時(shí)有效。
實(shí)施例7 溶液穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)取0.5pNAU人尿激肽原酶凍干粉針劑一支，加一支按實(shí)施例1～5方法制備的5毫升穩(wěn)定劑溶液溶解，注入100毫升5％葡萄糖等滲溶液中搖勻，20℃放置，分別在1、6、12、24、36、48小時(shí)觀察外觀變化、取樣測定pH值、殘留活性，結(jié)果見表7～11。
另取一支0.5pNAU人尿激肽原酶凍干粉針，以5毫升5％葡萄糖溶液溶解，再注入100ml 5％葡萄糖溶液中搖勻，20℃放置，分別在1、6、12、24、36、48小時(shí)觀察外觀變化、取樣測定pH值、殘留活性作為對照，結(jié)果見表12。
表7 人尿激肽原酶加實(shí)施例1穩(wěn)定劑后在葡萄糖大輸液中穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果

表8 人尿激肽原酶加實(shí)施例2穩(wěn)定劑后在葡萄糖大輸液中穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果

表9 人尿激肽原酶加實(shí)施例3穩(wěn)定劑后在葡萄糖大輸液中穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果

表10 人尿激肽原酶加實(shí)施例4穩(wěn)定劑后在葡萄糖大輸液中穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果

表11 人尿激肽原酶加實(shí)施例5穩(wěn)定劑后在葡萄糖大輸液中穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果

表12 人尿激肽原酶不加穩(wěn)定劑在葡萄糖大輸液中穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果

本實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，人尿激肽原酶以穩(wěn)定劑溶液溶解后在葡萄糖輸液中經(jīng)兩天后依然可以使用，而不加穩(wěn)定劑僅可保存12小時(shí)有效。
權(quán)利要求
1.一種用于提高水溶液中人尿激肽原酶穩(wěn)定性的藥物組合物，其特征在于，它是選自甘露醇、右旋糖酐、水解明膠、檸檬酸鈉四種物質(zhì)中的一種或任意種組合配制的濃度為2.0～3.5％的水溶液。
2.權(quán)利要求1所述的組合物配方為，甘露醇1.5份、水解明膠1份、檸檬酸鈉1份。
3.權(quán)利要求1所述的組合物配方為，甘露醇1.5份、右旋糖酐1份、檸檬酸鈉1份。
4.權(quán)利要求1所述的組合物配方為，甘露醇1.5份、檸檬酸鈉1份。
5.根據(jù)權(quán)利要求1～4任一權(quán)利要求所述的藥物組合物，其特征在于，將所取用的穩(wěn)定劑物質(zhì)用注射用水溶解，混合，調(diào)節(jié)PH值至6～7，再添加注射用水至濃度為2.0～3.5％，分裝熔封濕熱滅菌制備。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種用以提高人尿激肽原酶生物活性穩(wěn)定性的藥物組合物。組合物用料選自甘露醇、右旋糖酐、水解明膠、檸檬酸鈉中的一種或任意種組合，配制成水溶液。臨床應(yīng)用時(shí)用以溶解人尿激肽原酶凍干粉，再溶入大液體中，可明顯延緩水溶液中人尿激肽原酶活性的降低。
文檔編號A61K38/49GK1634576SQ200410096060
公開日2005年7月6日 申請日期2004年11月29日 優(yōu)先權(quán)日2004年11月29日
發(fā)明者傅和亮, 謝永立, 苗丕渠, 王曉巖 申請人:廣東天普生化醫(yī)藥股份有限公司